基于网络药理学与Dijkstra模型的柴胡抗肝癌机制研究

摘要

以柴胡为君药的复方逍遥散、四逆散与小柴胡汤等常用于临床肝癌治疗。前期研究发现，柴胡具有抗肝癌活性，且其低极性部位能显著抑制肝癌细胞的增殖，并促进细胞凋亡。然而，柴胡低极性部位治疗肝癌的物质基础与作用机制尚未得到系统和深入地研究。本研究采用液相色谱-质谱联用技术（Liquid Chromatography-mass Spectrometry,LC-MS）解析柴胡低极性部位化学成分，并结合网络药理学与最短路径算法（Dijkstra）传播模型解析柴胡低极性部位抗肝癌关键成分-靶点药效网络，最后通过分子对接验证柴胡低极性部位关键成分与靶点相互作用。结果显示，柴胡低极性部位共鉴定35个化学成分；通过网络药理学筛选“hithubs”靶点40个，主要涉及癌症通路、癌症中蛋白聚糖、卡波西肉瘤（Kaposi Sarcoma）相关疱疹病毒感染、磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B通路（Phosphatidylinositol-3 Kinase-akt Protein Kinase b Pathway,PI3K-Akt）信号通路、化学致癌作用-受体激活等通路。进一步根据“hithubs”各靶点在核心通路中的数量筛选出3个最为关键的靶点包括表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）、基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase,MMP）和信号转导与转录激活因子3(Matrix Metalloproteinase,STAT3)。Dijkstra传播模型结果显示柴胡低极性中柴胡多炔8(RB-8)、柴胡多炔4(RB-4)和柴胡皂苷元G为关键抗肝癌成分。分子对接显示柴胡皂苷元G与EGFR,RB-8、RB-4和柴胡皂苷元G与STAT3具有很强的亲和力。本文结果表明RB-8、RB-4和柴胡皂苷元G可能是柴胡低极性部位的主要活性成分群，通过阻断EGFR的表达，抑制Janus激酶2(Janus Kinase 2,JAK2)/STAT3通路，最终减缓肝癌的生长与转移。该研究为解释中医治疗肝癌的潜在机制提供了参考，为柴胡治疗肝癌临床用药及相关药物制剂开发提供科学依据。

关键词

柴胡 / 网络药理学 / Dijkstra传播模型 / 肝癌 / 分子对接