基于网络药理学探讨“金银花-连翘”药对的抗炎作用机制

Decoding the Mechanism of Lonicerae Japonicae Flos and Forsythiae Fructus in Treating Inflammation Based on Network Pharmacology

摘要

研究基于网络药理学手段针对 “金银花 - 连翘”（简称银翘） 药对的抗炎活性成分、潜在靶点以及作用通路等相关作用机制展开探究。运用中药系统的药理学数据库与分析平台（TCM Systems Pharmacology Database and Analysis Platform， TCMSP）数据库筛选活性成分，TCMSP、Swiss target Prediction预测活性成分潜在靶点，在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man， OMIM）、治疗靶点数据库（Therapeutic Target Database， TTD）、GeneCard数据库筛选验证相关靶点，运用Cytoscape软件构建“银翘药对-成分-靶点-炎症”作用网络、蛋白互作（Protein-protein Interaction， PPI）网络，利用HiPlot进行基因本体（Gene Ontology， GO）功能注释分析和京都与京都基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes， KEGG）通路富集分析。根据口服生物利用度（Oral Bioavailability， OB） ≥30%和类药性（Drug-likeness， DL）≥0.18的标准筛选得到32个活性成分，获得银翘药对-炎症靶点99个，作用于细胞因子产生的正向调节、白细胞迁移、对肽的反应等GO生物过程及肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）介导的信号传导通路、白细胞介素17（Interleukin-17， IL-17）介导的信号传导通路、流体剪切应力影响下的动脉粥样硬化调节通路以及血脂代谢与动脉粥样硬化的相关通路。本研究得到银翘药对抗炎作用潜在机制可能是槲皮素、木犀草素、山奈酚等多个活性成分作用于多靶点、多通路发挥抗炎作用，为后续实验和开发提供数据支持和科学依据。

Abstract

This study systematically investigates the anti-inflammatory mechanisms of Lonicerae Japonicae Flos and Forsythiae Fructus by screening out active ingredients, potential targets and signaling pathways in light of network pharmacology methods. Active ingredients were obtained from TCM Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP). TCMSP and Swiss target Prediction were used to screen out potential targets. OMIM, TTD and GeneCard databases were used for screening inflammation targets. Cytoscape software was used for constructing the "Lonicera Japonica and Forsythiasuspensa-active ingredients-potential targets-inflammation" and protein-protein interaction (PPI) network. Using HiPlot, Gene Ontology (GO) functional annotation analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway enrichment analysis were performed. Finally thirty two ingredients were screened out according to oral bioavailability (OB) ≥30% and drug likeness (DL) ≥0.18. Ninety nine potential targets were obtained from intersection of ingredient-targets and inflammation-targets, involved in biological process (BP) and KEGG pathways like positive regulation of cytokine production, leukocyte migration and response to peptide, tumor necrosis factor (TNF) signaling pathway, Interleukin-17 (IL-17) signaling pathway, Fluid shear stress and atherosclerosis, and Lipid and atherosclerosis, etc. The anti-inflammation effects of active ingredients in Lonicerae Japonicae Flos and Forsythiae Fructus may be quercetin, luteolin, kaempferol, etc. They functioned through multi potential targets and signaling pathways. The established method could provide insight and help for further investigation and develop of Lonicerae Japonicae Flos and Forsythiae Fructus.

Graphical abstract

关键词

GO功能分析 / KEGG通路富集 / 蛋白互作网络 / 炎症 / 多靶点

Key words

GO functional analysis / KEGG enrichment analysis / PPI / inflammation / multi target

0 引言

炎症是机体对刺激的一种防御性反应，持续的炎症反应会破坏组织，引发多种疾病^［1］。传统抗炎药物疗效显著，但长期使用易引发胃肠道损伤和免疫抑制等副作用，促使研究人员转向天然产物寻找多靶点干预策略。中药复方凭借"多成分-多靶点-多通路"协同作用优势，在炎性疾病治疗中展现出独特价值，其中金银花与连翘组成的银翘药对尤为经典。

金银花和连翘为常见的中药材，可以清热解毒，适用于温热病症进入营血阶段所引起的高热烦渴、神昏发斑等情况，同时也可用于缓解热淋涩痛。临床实践表明，含银翘药对成分的维C银翘片、银翘散、银翘解毒丸、银翘伤风胶囊等复方制剂在咽炎、肺炎、耳道炎等多种炎性疾病中治疗效果优于单药，提示其可能通过多组分协同调控复杂炎症网络^［2］。目前的研究多针对于金银花、连翘进行活性成分的研究，银翘药对的抗炎机制尚不清楚。郭方芳发现银翘散治疗急性上呼吸道感染及川崎病涉及108个活性成分142个靶点的协同调控，揭示中药复方作用机制的复杂性，但传统单靶点研究模式存在局限，亟需引入系统性研究方法^［3］。

网络药理学作为整合系统生物学与计算科学的前沿学科，为破解中药复方作用机制提供了新思路，其通过构建“药材-成分-靶点-疾病”多维网络模型，能够系统解析多组分协同作用机制^［4］。段凯旋等运用该技术揭示芎附散通过14种活性成分调控血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、一氧化氮合酶 3（Nitric Oxide Synthase 3， NOS3）等核心靶点发挥抗炎作用，验证了网络药理学在复方研究中的方法论优势^［5］。本研究创新性地构建银翘药对的多维分析框架：首先筛选活性成分，通过生物信息学整合炎症靶标数据库和PPI（Protein-protein Interaction）网络分析，最终解析其多靶点协同抗炎机制，为银翘药对现代化研究提供方法学参考。

1 材料与方法

1.1　银翘药对活性成分的筛选

中药在临床使用中常以口服方式给药，药物透过胃肠道黏膜被吸收到血液循环中的效率和特性，通常通过两个参数来衡量：口服生物利用度（Oral Bioavailability， OB）和类药性（Drug-likeness， DL）。此次研究运用了中药系统的药理学数据库与分析平台（TCM Systems Pharmacology Database and Analysis Platform， TCMSP，网址：https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）进行数据收集与解析工作^［6］，分别以“金银花”“连翘”为检索词，以OB≥30%，DL≥0.18为条件筛选活性成分^［7］。筛选出的化学成分通过PubChem数据库（访问网址：https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）进行核实，随后下载这些成分的3D结构文件，并将其保存为“.sdf”格式以备后续使用^［8］。

1.2　活性成分靶点筛选

银翘药对活性成分的靶点从TCMSP数据库中获取，并在Uniprot数据库中规范靶点名称。为了充分获取靶点，我们在Swiss Target Prediction^［9］中对活性成分进行靶点预测。其中， Swiss Target Prediction设置物种为“人类”。整合来自TCMSP与Swiss Target Prediction数据库的靶点数据，并移除重复项。

1.3　验证靶点的筛选

在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man， OMIM）^［10］、治疗靶点数据库（Therapeutic Target Database， TTD）^［11］、GeneCard（5.21版）^［12］等数据库中，以“inflammation”为关键词，按相关性排序，获取与炎症相关的靶点，用Uniprot数据库进行规范。将数据库得到的靶点数据进行合并并删除重复值，通过与1.2中的成分靶点进行交集，获得活性成分-炎症共同靶点。

1.4　PPI网络构建及模块分析

将银翘药对-炎症共有的靶点输入String数据库，建立相互作用网络图，将蛋白关系评分设为0.4，物种选择为人类，获取PPI网络并进行可视化。通过Cytoscape软件内的分子复合体检测（Molecular Complex Detection， MCODE）插件，对PPI网络中的模块进行分析，参数设置如下：度≥2，节点得分≥2，K≥2，最大深度=100^［13］。

1.5　关键靶点的筛选

利用Cytoscape中的Cytohubba插件筛选关键基因，选择近邻成分分析（Maximum Neighborhood Component， MNC）排名前10位的靶点作为关键靶点^［14］。

1.6　银翘药对抗炎靶点的功能和通路富集分析

使用Hiplot平台（网址：https：//hiplot.cn/）对潜在靶点进行基因本体（Gene Ontology， GO）功能注释分析和京都基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes， KEGG）通路富集分析^［15］。调整P值（Adjusted P value）< 0.05的结果被认为具有统计学差异。

2 结果与讨论

2.1　银翘药对药效成分的筛选

TCMSP数据库中共筛选到236个金银花成分、150个连翘成分，以OB≥30%，DL≥0.18为条件筛选后有金银花、连翘化合物各23个，重复成分4个。根据Target Information结果，去除无靶点成分10个和重复成分4个，最终得到成分32个（表1）。

2.2　活性成分抗炎靶点的预测

TCMSP数据库、Swiss Target Prediction数据库预测32个成分靶点，经Uniprot转化为Symbol，去除重复值后，共得到靶点563个。在 OMIM、TTD、GeneCard 数据库里检索炎症，将其合并并去除重复的数值之后，总计获取到 365 个与炎症相关的靶点。将成分靶点与炎症靶点进行比对，获得交集靶点99个，即银翘药对潜在的抗炎靶点。

2.3　银翘药对-活性成分-炎症-靶点关系网络构建

利用Cytoscape 3.10.2构建银翘药对-活性成分-炎症-靶点，网络共含126个节，418条边，结果如图1所示。图中，六边形代表药物，八边形代表银翘药对活性成分，三角形代表银翘药对共同成分，圆形代表炎症相关靶点，线代表活性成分与靶点的关系。根据度（degree）值排名可以看出，银翘药对活性成分中较为重要的前五位成分为槲皮素（quercetin，度值为 62），木犀草素（luteolin，度值为41），山柰酚（kaempferol，度值为40），汉黄芩素（wogonin，度值为39），金圣草黄素（chryseriol，度值为31）。从网络图中可以看出，银翘药对中的活性成分能够作用于多个不同的靶点，同时，一个特定的靶点也可能受到多种有效成分的共同调控，体现了中药特有的多成分、多靶点及多途径的特点。

2.4　PPI网络分析及模块分析

利用在线数据库String进行PPI网络分析，用Cytoscape进行可视化，结果如图2（a）所示。银翘药对抗炎靶点共包含98个节点，3 630条边。根据度值大小设定节点大小，度值最大的前10位分别为TNF、IL6、IL1B、IL10、STAT3、IFNG、AKT1、MMP9、ALB、CXCL8，度值分别为170、162、158、146、146、144、142、140、138、134。度值大的靶点在网络中的调控起关键作用，为炎症进程中发挥重要作用的靶点。用MCODE插件分析PPI网络中的模块，得到2个重要模块，如图2（b）所示。

2.5　关键靶点的筛选

利用Cytoscape中的Cytohubba插件筛选关键基因，选择MNC前10位的靶点为关键靶点，并构建PPI网络，结果如图3。该网络含10个节点，45条边，10个靶点度的平均值为111.8。

2.6　GO功能分析和KEGG通路富集分析

GO体系包括三个子类别：生物过程（Biological Process， BP）、细胞组成（Cellular Component， CC）以及分子功能（Molecular Function， MF）。结果如图4所示，抗炎靶点涉及的GO生物过程主要包括细胞因子产生的正向调节（Positive regulation of cytokine production）、白细胞迁移（Leukocyte migration）、对肽的反应（Response to peptide）等；涉及的GO分子功能主要包括蛋白丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性（Protein serine/threonine/tyrosine kinase activity）、细胞因子受体结合（Cytokine receptor binding）、受体配体活性（Receptor ligand activity）等；参与了质膜微囊（Vesicle lumen）、膜微区（Membrane microdomain）和膜筏（Membrane raft）等结构组成。KEGG富集分析揭示的主要信号通路包括TNF介导的信号传导通路（TNF signaling pathway）、IL-17介导的信号传导通路（IL-17 signaling pathway）、流体剪切应力影响下的动脉粥样硬化调节通路（Fluid shear stress and atherosclerosis）以及血脂代谢与动脉粥样硬化的相关通路（Lipid and atherosclerosis）等。

3 讨论

炎症是一种重要的防御系统，与各类疾病的关系十分密切，但目前许多重要机制尚未被阐明。中医药相对于西药，有多靶点、多通路的特点。银翘药对已被广泛用于多种炎症的治疗，但其作用机制尚不明确，影响了进一步开发和利用。因此，本研究运用网络药理学方法探索银翘药对的潜在抗炎机制，旨在为后续研究提供策略和技术路径。

本研究利用TCMSP数据库筛选银翘药对的成分，经过筛选，我们确定了32种活性化合物。利用TCMSP、Swiss Target Prediction数据库，我们进一步筛选这些活性分子在体内的作用靶标。通过GenCards、OMIM、TTD等数据库，获得炎症相关靶点。将活性分子靶点与炎症靶点比对，得到银翘药对抗炎的潜在靶点99个，通过Cytoscape构建“银翘药对-活性成分-靶点-炎症”网络，使用STRING数据库构建PPI网络，筛选重要模块和关键靶点，最后进行GO分析和KEGG富集分析，获得其相关通路。

本研究发现银翘药对中较为重要的五个成分为槲皮素、木犀草素、山柰酚、汉黄芩素、金圣草黄素。研究表明，槲皮素可以通过SIRT1/STAT3/GSDME抑制炎症，通过PTEN/PI3K/JNK信号通路减轻小鼠RAW264.7巨噬细胞炎症，木犀草素可以通过TLR4/NF-κB途径抑制炎症的进展，山柰酚通过抑制NLRP3炎症小体、p38/MAPK通路减轻炎症，汉黄芩素通过IL-6/STAT3、PI3K/Akt通路、MCP-1/CCR2信号通路发挥抗炎作用，金圣草黄素也有抗炎、抗肿瘤作用^［16-23］。通过PPI分析，可以看出银翘药对抗炎活性与TNF、IL6、IL1B、IL10、STAT3、IFNG、AKT1、MMP9、ALB、CXCL8等关键蛋白相关。作为炎症因子，TNF可以反映多种炎症的严重程度^［24-25］。IL6/STAT3信号通路在结肠炎等炎症中为关键信号通路，可以调控炎症因子的分泌和凋亡^［26-27］。IL1B、IL10作为炎症因子，参与牙周炎，影响胎儿的炎症反应^{［25，28］}。AKT1参与PI3K/AKT信号通路，在炎症及凋亡治疗中发挥重要作用^［29-30］。ALB、MMP9、CXCL8作为炎症指标，提示肝脏、肾脏、气道等多部位存在炎症^［31-36］。这些结果初步佐证本研究结果的正确性。

GO分析发现银翘药对发挥作用主要包括细胞因子产生的正向调节、白细胞迁移、对肽的反应等通路的调节等。通过对99个潜在靶点进行KEGG富集分析，我们发现了几个关键的信号传导路径，包括与TNF介导的信号传导通路、IL-17介导的信号传导通路、流体剪切应力影响下的动脉粥样硬化调节通路以及血脂代谢与动脉粥样硬化的相关通路等。研究表明，白细胞迁移在炎症信号传递中发挥重要作用，IL-17介导的信号通路、TNF介导的信号通路是引发炎症损伤的重要通路^［37-38］，但目前关于银翘药对在此方面作用的报道较少，值得进一步研究和挖掘。

通过对比，金银花单药的活性成分主要通过MAPK14、EGFR、ERBB2、SELE等靶点发挥抗炎作用，连翘单药的活性成分主要通过于SRC、MAPK14、MAPK1、IGF1、EGFR等靶点发挥抗炎作用，而银翘药对经过配伍变化作用的靶点和通路有所不同，也体现了中医药配伍“相须、相使”的特点。另外，银翘药对作用于MMP9、ATK1等靶点，通过TNF、IL-17等信号通路发挥药效尚无详细实验报道，为下步银翘药对的研究提供了思路。

综上所述，本文通过网络药理学对中药的成分、靶点、疾病进行网络研究，挖掘出银翘药对的有效成分、潜在靶点和作用通路，为银翘药对的研究开发过程中靶化合物、作用靶点及信号通路研究，提供了数据支撑。但是，网络药理学研究获得的潜在靶点仍待进一步的体内、体外及临床实验验证。

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基金资助

山西省自然科学基金(202303021212312)

山西省中医药管理局研究课题(2023ZYYB2040)

山西卫生健康职业学院研究课题(2023XXWJZJZD001-00)