基于计算机辅助药物设计的多靶点核糖体小分子抑制剂的筛选

摘要

基于单一靶点的药物研发思路存在药物不良反应发生率和细菌耐药发生率“双高”的缺陷，这限制其在临床上的广泛、长期使用.多靶点药物能够通过作用于不同靶点而影响疾病的多个通路，具有毒副作用小和诱导细菌耐药性低的潜在优势.本文基于“老药新用”的药物设计思路和计算机辅助药物设计技术，构建了靶点已知的上市抗菌药物分子库，并针对细菌核糖体活性位点进行分子对接虚拟筛选，测定优势分子的体外细菌核糖体抑制活性，获得了一系列双靶点核糖体小分子抑制剂，其中，头孢菌素类小分子Cefotiam显示出降低细菌诱导耐药概率的抗菌作用.本文结果为后续开发具有新型作用机制和可降低细菌诱导耐药概率的抗菌候选药物分子，提供了有效信息和可行思路.

关键词

核糖体 / 青霉素结合蛋白(PBPs) / 多靶点 / 计算机辅助药物设计 / 虚拟筛选 / 头孢菌素

基金资助

河南省高等学校大学生创新训练计划项目(202410482021); 河南省高等学校重点科研项目(25A360029)