人胱抑素C、组织蛋白酶B和β淀粉样肽之间相互作用的分子对接及动力学模拟研究

摘要

β淀粉样肽(Amyloid-beta peptide, Aβ)、组织蛋白酶B(Cathepsin B,CatB)和人胱抑素C(Human cystatin C,HCC)是与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)发病相关的3种蛋白质.Aβ可在大脑中形成聚集体，其中的寡聚体和纤维具有神经毒性.CatB是一种存在于溶酶体内的半胱氨酸蛋白酶，参与细胞内蛋白质降解等过程.HCC是一种蛋白酶抑制剂，起到调控CatB等半胱氨酸蛋白酶活性的作用.Aβ、HCC和CatB在体内的相互作用是一个复杂的动态过程，受到各种因素的影响，包括生理条件和疾病的进展状况.本文基于与AD相关的3种蛋白质之间相互作用，通过分子对接及动力学研究，模拟了在AD中晚期病人脑内神经组织液中有可能发生Aβ、HCC和CatB 3种蛋白质相互作用的场景.首先，采用分子对接方法将HCC与Aβ结合最稳定的复合物作为一个蛋白质整体，与CatB进行分子对接；然后，分别采用了HDOCK与ZDOCK程序，将HCC-Aβ复合物与CatB进行分子对接，结果显示，HCC-Aβ与CatB在HDOCK与ZDOCK程序预测中最稳定的自由能分别是-123.5 kJ/mol和-154.5 kJ/mol;最后，应用分子动力学模拟对ZDOCK程序预测的Complex 1复合物进行100 ns的模拟，结果显示，模拟37.8 ns以后体系达到相对稳定的状态，表明CatB、HCC和Aβ 3种蛋白质所形成的复合体可以以相对稳定的状态存在于神经组织液中.本研究的结果为HCC可能在AD早期发挥作用而CatB会在AD后期发挥作用的科学假说提供了一定的理论依据.

关键词

人胱抑素C / 组织蛋白酶B / β淀粉样肽 / 分子对接 / 分子动力学模拟