415例原发性肝癌中医证候分布规律及影响因素分析

The distribution pattern of traditional Chinese medicine syndromes and influencing factors for primary liver cancer： An analysis of 415 cases

摘要

目的 探讨原发性肝癌中医证候的影响因素，为肝癌中医辨证及标准化治疗提供理论参考。方法 选取2019年1月—2023年12月山西省中医药研究院收治的经病理或临床诊断为原发性肝癌的415例患者，对其进行中医辨证分型。计数资料组间比较采用χ²检验。运用无序多分类Logistic回归模型探究肝癌中医证候的影响因素。结果 415例原发性肝癌患者首发症状以肝区疼痛（31.81%）、腹胀（25.30%）、腹痛（15.18%）、乏力（13.98%）为常见。主要临床症状表现为纳差（70.84%）、乏力（69.16%）、肝区疼痛（67.47%）、眠差（59.04%）、腹胀（53.01%）、便秘（52.53%）等。中医证候在不同性别、病程、临床分期、Child-Pugh分级、是否有肝内转移及肝外转移、是否接受过经导管动脉化疗栓塞（TACE）及射频消融治疗分组中的分布差异均有统计学意义（P值均<0.05）。Logistic回归分析结果显示：性别为男性是湿热蕴结证（OR=2.036,P=0.048）与脾肾阳虚证（OR=5.240,P<0.001）的危险因素；病程<1年为湿热蕴结证（OR=2.837,P=0.004）、气滞血瘀证（OR=2.317,P=0.021）的危险因素，但为脾肾阳虚证（OR=0.385,P=0.005）的保护因素；Child-Pugh A/B级为肝肾阴虚证（OR=0.079,P<0.001）的保护因素；肝内转移为肝肾阴虚证（OR=5.117,P=0.003）、脾肾阳虚证（OR=3.303,P=0.010）的危险因素；接受经肝动脉化疗栓塞术治疗是肝肾阴虚证（OR=0.171,P<0.001）、脾肾阳虚证（OR=0.138,P<0.001）的保护因素；接受射频消融治疗是湿热蕴结证（OR=4.408,P<0.001）与肝肾阴虚证（OR=32.036,P<0.001）的危险因素。结论 性别、病程、Child-Pugh分级、肝内转移、经肝动脉化疗栓塞术、射频消融是影响肝癌中医证候的主要因素。

关键词

肝肿瘤 / 证候 / 影响因素分析

Key words

Liver Neoplasms / Symptom Complex / Root Cause Analysis

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是临床上最常见的消化系统恶性肿瘤之一，其具有发病隐匿、进展迅速、恶性程度高、复发率高、预后极差等特点，被公认为“癌中之王”^［1］。PLC主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌及混合型肝癌，其中肝细胞癌占75%～85%^［2］。据世界卫生组织统计，PLC的发病率与死亡率逐年上升，已成为重要的公共卫生问题^［3］。我国PLC患者病情复杂，大多由病毒性肝炎及肝硬化迁延发展而来。由于早期症状缺乏特异性，诊断时多数已属于中晚期，丧失了治疗的最佳时机。目前我国PLC患者５年总体生存率不足15%^［4］。

目前，PLC的诊治已进入到多学科诊疗团队（MDT）模式阶段^［5］。中医药作为中国传统医学的重要组成部分，在MDT中发挥着独特优势。其辨证施治注重个体化、整体化的治疗方式，通过调理人体的阴阳平衡、气血调畅，增强机体自身抵抗力，从根本上改善患者的身体状况。通过中医辨证论治，配合针灸、中药外敷、熏洗等特色疗法，在改善症状、降低不良反应、延长生存期、提高生存质量及控制肿瘤等方面，取得了显著的临床效果^［6］。

本研究拟探讨性别、年龄、病程、临床分期、Child-Pugh分级、是否有乙型肝炎、是否有肝内转移及肝外转移、是否接受过经导管动脉化疗栓塞术（TACE）及射频消融对肝癌中医证型的影响，以期为肝癌中医辨证分型的客观化提供临床依据，促进中医药治疗的进一步发展。

1 资料与方法

1.1 病例来源

回顾性分析2019年1月—2023年12月在山西省中医院肿瘤科及肝病科住院的415例PLC患者的临床资料。纳入标准：需同时满足以下条件，（1）经过病理学、临床影像学确诊为PLC的患者，并具备完整影像学检查资料，可以提供临床分期信息；（2）预计生存期>3个月，无心脑血管系统、血液系统、内分泌系统及其他系统的全身严重疾病，KPS评分≥60分。（3）中医四诊整理详实完整准确，可为辨证提供依据。排除标准：符合以下任1项即可排除，（1）有严重内科疾病或合并传染性疾病者；（2）除PLC外合并其他原发肿瘤者；（3）转移性肝癌；（4）合并精神类疾病或不能正确表述主观症状者；（5）临床资料不完整，依从性较差者。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准与分期标准

参照《临床肿瘤诊断与治疗学》^［7］及《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》^［8］中病理诊断与临床诊断标准确诊为PLC。PLC的分期标准参考中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）^［2］。

1.2.2 中医诊断标准及分型

参考张伯礼等主编第4版《中医内科学》^［9］；黄立中主编《中西医结合肿瘤病学》^［10］等内容确定5种基本证候及中医证候诊断。（1）肝郁脾虚证。主症：情绪抑郁、右胁胀痛或右胁下肿块、腹胀痛、嗳气、食少纳呆、便溏，次症：形体消瘦、胸闷反酸、胸闷。舌象：舌淡胖大或舌红、苔薄白或白苔。脉象：脉濡、弦、弦细或滑。（2）湿热蕴结证。主症：右胁下积块、肝区疼痛、腹胀痛、黄疸、身目俱黄如橘色，次症：心烦易怒、身热、口干口苦、食欲不振、纳少、厌油腻、恶心呕吐、乏力、进行性消瘦、大便干结、小便黄。舌象：舌质红、苔黄腻或黄燥。脉象：脉滑数或洪数或弦数。（3）气滞血瘀证。主症：胁下积块刺痛或胀痛、推之不移、拒按、甚或胁痛引背、入夜尤甚，次症：倦怠乏力、纳呆食少、胀满不适、暖气呕逆、纳呆食少、大便不调、或溏或结。舌象：舌质紫黯或有瘀斑瘀点、苔薄白或薄黄。脉象：脉弦、弦细或沉涩。（4）肝肾阴虚证。主症：肝区隐痛、腹胀不适、腹隐痛、五心烦热、手足心热、夜间盗汗，次症：纳差、消瘦、神疲乏力、低热、耳鸣目眩、口渴多饮、恶心呕吐，甚则呕血、便血、皮下出血，失眠健忘、大便干结、小便短赤。舌象：舌红绛苔少或薄白。脉象：脉细数或弦细。（5）脾肾阳虚证。主症：肝区不适、腹痛绵绵、腰膝酸软、畏寒怕冷、下肢浮肿，次症：腹胀如鼓、肢体乏力、尿频遗溺、面色淡白、头晕耳鸣、纳差、寐差、消瘦、小便量少、大便稀。舌象：舌淡胖苔白滑或白腻。脉象：脉沉细无力或濡缓或沉迟。具备主症2项、伴有至少1项次症兼见本证舌脉者，即可辨为该证。同时需在2名副高或以上级别医生指导下进行，当意见不统一时向上级医师询问，并协商完成辨证分型。

1.3 信息录入与规范化

由2名副高或以上级别医生通过查阅相关文献、协商制作并规范化PLC患者临床病例信息采集表^［11］。根据临床病例信息采集表内容，由经过统一培训的2名肿瘤科临床医师独立录入PLC患者姓名、性别、年龄及四诊等信息，并由第3名医师进行信息核验，以保证内容完整无误。

1.4 统计学方法

使用SPSS 27.0统计软件进行数据分析。计数资料组间比较采用χ ²检验。以PLC中医证候类型为因变量，以描述性统计中具有统计学意义的临床指标为自变量，建立无序多分类Logistic回归模型，探究PLC中医证候的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 首发症状发生率

415例PLC患者首发症状共23种，发生率较高的依次为肝区疼痛、腹胀、腹痛、乏力、黄疸、消瘦、胸胁胀满（表1）。

2.2 主要临床症状发生率

参照《中医临床常见症状术语规范（修订）》^［12］规范各症状表达，415例PLC患者共有62种不同临床症状，累计出现频次3 118次。将发生率超过5%的主要临床症状进行归纳，其中纳差、乏力、肝区疼痛、眠差、腹胀和便秘的发生率均超过50%，可认为是PLC的主要症状（表2）。

2.3 中医证候特征分布

415例PLC患者中医证候例数由高到低依次为：肝郁脾虚证106例（25.54%）、湿热蕴结证82例（19.76%）、气滞血瘀证78例（18.80%）、脾肾阳虚证78例（18.80%）、肝肾阴虚证71例（17.11%）。

2.4 中医证候的临床相关因素分布

在415例PLC患者中，中医证候在不同性别、病程、临床分期、Child-Pugh分级、是否有肝内转移及肝外转移、是否接受过TACE及射频消融治疗分组中的分布差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表3）。

2.5 中医证候的影响因素

本研究Logistic回归模型拟合信息提示模型有效（χ ²=251.119，P<0.001）。性别、病程、Child-Pugh分级、肝内转移、TACE、射频消融在Logistic回归分析中均有统计学意义（P值均<0.05）（表4）。

研究以肝郁脾虚证为对照，探讨其与其他证候的影响因素。性别为男性是湿热蕴结证（OR=2.036，P=0.048）与脾肾阳虚证（OR=5.240，P<0.001）的危险因素；病程<1年为湿热蕴结证（OR=2.837，P=0.004）、气滞血瘀证（OR=2.317，P=0.021）的危险因素，但为脾肾阳虚证（OR=0.385，P=0.005）的保护因素；Child-Pugh A/B级为肝肾阴虚证（OR=0.079，P<0.001）的保护因素；肝内转移为肝肾阴虚证（OR=5.117，P=0.003）、脾肾阳虚证（OR=3.303，P=0.010）的危险因素；接受TACE治疗是肝肾阴虚证（OR=0.171，P<0.001）、脾肾阳虚证（OR=0.138，P<0.001）的保护因素；接受射频消融治疗是湿热蕴结证（OR=4.408，P<0.001）与肝肾阴虚证（OR=32.036，P<0.001）的危险因素（表5）。

3 讨论

PLC属于我国传统医学中的“肝积”“胁痛”“积聚”“黄疸”等病证范畴^［13］。病因主要为脏腑气血亏虚、外邪入侵、饮食劳倦、七情内伤等。根据疾病所处阶段的不同，病性呈现虚实变化。本病病位在肝，与脾、胃、胆、肾密切相关。中医理论认为，肝主疏泄、脾主运化，脾运化水谷精微，通过肝主疏泄功能，将营养物质输布全身。肝脾为居中焦，为人体气机升降之枢纽。若脾气亏虚、肝气郁滞，则水湿不化、郁而化热、久则酿生痰湿、瘀血内停。气滞、痰湿、瘀血互结于肝脏，形成肝积，即所谓“虚损生积”。蒋益兰认为肝癌的发生与肝脾两脏关系密切，且认为肝郁脾虚证为PLC中最常见类型^［14］。尹常健也认为肝癌的发生本于脾虚，强调“护脾胃以治本、补肝体助肝用”的学术思想^［15］。本研究结果与以上学术思想相合，且本课题组认为“肝脾不和、肝郁脾虚”为PLC的根本病机；“痰湿瘀毒互结”为重要病理因素；正气亏虚、脏腑失调是发病的内在条件，其病机特点可概括为本虚标实。

本研究发现，肝癌中医证候在不同性别、病程、临床分期、Child-Pugh分级、是否有肝内及肝外转移、是否接受过TACE及射频消融的组间分布均存在差异（P值均<0.05）。Logistic回归结果显示：性别为男性是湿热蕴结证与脾肾阳虚证的危险因素；病程<1年为湿热蕴结证、气滞血瘀证的危险因素，但为脾肾阳虚证的保护因素；Child-Pugh A/B级为肝肾阴虚证的保护因素；肝内转移为肝肾阴虚证、脾肾阳虚证的危险因素；接受TACE治疗是肝肾阴虚证、脾肾阳虚证的保护因素；接受射频消融治疗是湿热蕴结证与肝肾阴虚证的危险因素。故而在临床诊疗时，应全面了解患者的病情与既往治疗情况，才能准确辨证，针对性采取“个体化治疗”方案。

本研究PLC患者男性占比较女性多，男女患病比约为2.46∶1，这与既往“男性肝病易感性更高”的研究结论^［16］相一致，原因可能是病毒性肝炎以男性居多且男性吸烟、饮酒、肥胖者比例更高^［17］，这些均是PLC发生的危险因素。2019年，CNIC团队对肝癌性别偏倚的机制进行研究，结果表明，由于女性体内脂联素较高，可激活p38和AMPK，从而阻止肝癌的生长与增殖^［18］。同时，Keng等^［19］研究也证明，男性雄激素可以通过介导DNA损伤和氧化应激促进肝癌的发展，这进一步阐释了在PLC中男性比女性高发的内在机制。从首发症状与临床症状表现看，肝区疼痛、腹胀、腹痛、纳差、乏力等均为PLC患者的主要症状，在接诊时若发现同时具备高危因素或者同时出现几种主要症状者，应建议患者完善相关检查以警惕肝癌的发生。

本研究中晚期（Ⅲ/Ⅳ期）肝癌患者有267例，高于早期（Ⅰ/Ⅱ期），这与PLC一经发现往往已到中晚期的临床情况基本符合^［20］。为此，本研究进一步探究分期对中医证候的影响，结果显示，在PLC早期和晚期的中医证候中，肝郁脾虚证出现的概率均较高，可认为肝郁脾虚证广泛存在于PLC中。且在PLC早期患者中，以气滞血瘀证、湿热蕴结证出现率较高，这与肝癌早期病机“肝脾受损，气滞血瘀”的认识基本相符，即疾病早期往往呈现实证病机。PLC中晚期患者以脾肾阳虚证、肝肾阴虚证出现率较高，这与疾病晚期人体阴阳气血皆不足的认识相一致。由此可见，随着疾病的进展，PLC中医证候发展轨迹应该为：早期以气滞、血瘀、湿热为主，中期虚实夹杂为主，晚期以阴阳两虚为主。中医证候从简单向复杂证候转化，病情由一脏变向多脏腑病变的特点转变。周岱翰教授认为肝癌早期多见肝热血瘀，中期呈肝郁脾虚，晚期常为肝肾阴虚^［21］。倡导早期以清肝解毒、祛瘀消瘤为主，采用半枝莲、羚羊角、土鳖虫、莪术、蜈蚣、全蝎等药；中期以清肝健脾为主，常用党参、白术、茯苓等药；晚期以滋养肝肾、育阴培本为主，常用女贞子、山萸肉、墨旱莲、地黄等药。国医大师徐经世认为PLC应当分期论治，病初应以“调和中州，培土达木”为主；病至后期则累及肝肾，治疗则应以“滋水涵木，濡养下元”为主^［22］。齐元富教授认为PLC的基本病机为肝郁脾虚、瘀毒互结，倡导疏肝健脾、化瘀散结为治疗大法^［23］。徐荷芬教授认为PLC早中期病位在肝脾，应注重调肝理脾兼以祛湿解毒；晚期病位在脾肾，应采用温补脾肾或滋水调肝之法^［24］。此外，本研究发现随着Child-Pugh分级的加重，脾肾阳虚证占比增加，提示肝癌中晚期脾肾两虚，水湿无从运化而停聚成邪，这可能与肝硬化腹水形成机制有关。

TACE是目前PLC非手术治疗的主要手段之一，临床应用广泛^［25-26］。在本研究中，接受TACE治疗的患者以肝郁脾虚证与湿热蕴结证两类为主。由于肝癌患者本身具有肝郁脾虚的病理基础，TACE作为外来之邪会进一步加重肝气郁结的程度^［27］，肝气犯胃从而诱发消化道反应，如恶心、呕吐等^［28］。同时，化疗药物也可损伤中气致脾胃虚弱。脾胃虚弱运化无权，久之酿生痰热之毒。故韩明等^［29］认为TACE后病机主要为肝郁脾虚、瘀血阻络、湿热蕴结。治疗上可采取疏肝解郁、调理肝脾、清热解毒之法，同时配合针灸按摩、穴位敷贴、耳穴贴压等中医外治法，临床疗效显著^［30-31］。射频消融即通过穿刺导管将电极引入肿瘤组织内，使电极周围的组织升至高温（通常在60 ℃以上），从而造成肿瘤细胞的凝固坏死，以达到治疗肿瘤的目的。在本研究中，接受射频消融的患者以肝肾阴虚证及湿热蕴结证居多，占比64.81%，远高于其他证候。中医认为，射频消融术是为外来火热邪毒，可化火伤阴、煎熬津液，致体内阴虚火热。临床表现为局部红肿热痛、体温升高、口渴尿赤等症状。对症应采用清热解毒、益气养阴生津之法。若阴虚明显可加太子参、石斛、生地、玄参等药治疗，若热毒明显可加金银花、白花蛇舌草、蒲公英等药治疗。

综上所述，本研究可为肝癌中医辨证及标准化治疗提供理论参考。但同时也具有一定局限性，因研究样本仅来自单中心，缺少大样本、多中心研究，可能无法全面代表所有PLC患者的情况。其次，Logistic回归分析方法虽能揭示影响因素，但并不能完全解释复杂的病理机制。今后还需扩大样本量及前瞻性研究进一步验证，为更全面地了解PLC患者临床特点和证候规律提供依据。

伦理学声明： 本研究方案于2024年6月5日经由山西省中医药研究院医学伦理委员会批准同意，批号：SZYLY2024KY-0601。

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