脂肪因子Chemerin与肝纤维化发生发展的关系

Association of the adipokine Chemerin with the development and progression of liver fibrosis

摘要

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的共同病理过程，影响慢性肝病患者的预后。Chemerin是一种新型脂肪因子，参与机体糖脂代谢和炎症，并且其表达水平在多项研究中显示与肝纤维化程度具有相关性，提示Chemerin可能通过调节代谢和炎症参与肝纤维化进程。Chemerin在辅助诊断和干预肝纤维化进程方面表现出一定的潜力。本文对Chemerin在肝纤维化过程中可能发挥的作用及机制进行综述，以期为肝纤维化的诊疗提供新思路。

关键词

肝纤维化 / 脂肪因子类 / Chemerin

Key words

Hepatic Fibrosis / Adipokines / Chemerin

肝纤维化是由于细胞外基质（extracellular matrix， ECM）过度积累，胶原过度沉积，最终由瘢痕组织取代肝正常生理结构和功能的病理性修复反应，在结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内及汇管区纤维化，功能上表现为肝功能衰退、门静脉高压。约59.10%的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）患者在5年内进展为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH），约41%的NASH患者进展为纤维化^［1］。

最新的国际专家组共识已将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease， MAFLD），因其诊断主要与代谢功能障碍有关^［2］。慢性炎症和胰岛素抵抗已被确定为是MAFLD最主要的发病机制^［3］。肝纤维化作为MAFLD的病理环节之一，亦与代谢紊乱密切相关。已有多项研究探究了Chemerin水平与肝纤维化程度的关系，现综述如下。

1 Chemerin概述

1.1 Chemerin的分布

Chemerin，也称为视黄酸醇反应蛋白2或他扎罗汀诱导基因2蛋白，因其具有趋化白细胞的功能，故被命名为趋化素^［4］。Chemerin在肝脏、胎盘和白色脂肪组织中表达水平最高，在肺、棕色脂肪组织、心脏、卵巢、肾脏、骨骼肌和胰腺中亦有表达^［5］。Chemerin以前体蛋白Pro-Chemerin形式分泌，经丝氨酸蛋白酶切割后具有活性，中性粒细胞、凝血因子Ⅻa、纤溶酶、尿激酶、纤维蛋白溶酶原激活物、弹性蛋白酶、组织蛋白酶等均可激活Chemerin，形成具有生物活性的16 kD Chemerin，从而发挥生物学功能^［6］。

1.2 Chemerin的受体与生理功能

Chemerin有3个G蛋白偶联受体：趋化因子样受体1（chemokine-like receptor 1， CMKLR1/ChemR23）、C-C趋化因子样受体2（C-C chemokine receptor-like， CCRL2）和G蛋白偶联受体1（G-protein coupled receptor 1， GPR1）。其中CMKLR1是Chemerin相互作用的主要受体，主要在免疫细胞和脂肪组织中表达。

Chemerin参与脂肪细胞分化与脂解的自/旁分泌信号通路，调节脂代谢，参与胰岛素信号通路影响糖代谢，同时Chemerin具有促炎、抗炎的双重作用。通过与CMKLR1结合，Chemerin可诱发表达CMKLR1的细胞迁移，引起一系列细胞内信号转导，趋化各种免疫细胞至炎症部位，包括不成熟的血浆树突状细胞、骨髓树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等^［7］。Chemerin还参与胞内钙离子释放和胞外信号调节激酶1/2磷酸化等机制^［8］。低水平的Chemerin通过抑制核因子-κB（NF-κB）和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性以阻止TNF-α诱导的血管细胞黏附分子1和白细胞黏附因子在血管内皮细胞的黏附，从而发挥抗炎作用；而高水平的Chemerin可以通过激活内皮一氧化氮合酶的活性来发挥促炎作用^［8］。有质谱分析表明，在炎症的早期已有活性Chemerin产生^［9］。

2 Chemerin参与肝纤维化的机制

肝星状细胞（hepatic stellate cell， HSC）存在于肝窦周隙内（又称贮脂细胞），可以产生网状纤维，胞质内含许多大脂滴；有摄取贮存维生素A、合成ECM和纤维的功能。全反式维甲酸是维生素A的活性形式，能改善TGF-β诱导的HSC活化，亦可通过上调Chemerin的表达来促进MAFLD的进展，提示Chemerin可能参与肝纤维化的启动阶段^［10］。

HSC是ECM的主要来源，且在肝纤维化的发生、发展和消退过程中发挥关键作用。82%～96%的肌成纤维细胞由HSC转变而来^［11］。活化的HSC增殖分化为肌成纤维细胞，表达α平滑肌肌动蛋白，且合成大量的ECM^［12］。

肝细胞受到损伤时，肝窦内皮细胞、Kupffer细胞、邻近肝细胞和血小板释放一系列细胞因子，例如TGF-β、血小板源性生长因子等作用于HSC，并使之出现肌成纤维母细胞样表型转化，促进HSC增殖与激活，启动纤维化级联反应。早期内皮细胞损伤刺激细胞纤连蛋白产生，这些纤连蛋白提供了有利于HSC激活的微环境，即HSC的初始激活。激活的HSC在分裂增殖的同时，自身也分泌上述细胞因子加重肝损伤，使得HSC在体内被持续激活，最终导致HSC快速增殖分化为分泌大量胶原纤维的肌成纤维细胞^［13］。Chemerin可能通过参与胰岛素抵抗和炎症反应调节细胞因子和炎症因子的释放，影响肝细胞代谢稳态和趋化炎症细胞，改变HSC微环境，进而影响肝纤维化的发生发展。

2.1 胰岛素抵抗

有研究者^［14］认为，胰岛素抵抗是MAFLD的中心环节。胰岛素抵抗及反应性氧化代谢产物蓄积参与介导肝细胞炎症、坏死过程。过量的Chemerin可能通过抑制胰岛素信号传导途径来减弱胰岛素敏感性。MAFLD合并胰岛素抵抗的患者以及MAFLD患者相较于健康者Chemerin水平均升高（P<0.05）；相关性分析显示，Chemerin与胰岛素抵抗指数呈显著正相关^［15］。

胰岛素会刺激糖酵解和糖原生成、脂肪酸和脂质从头合成，并抑制糖异生、糖原分解和脂肪分解。现被广泛认可的“多重打击学说”的观点是，胰岛素抵抗是触发MAFLD的“首次打击”，使肝细胞游离脂肪酸（free fatty acid， FFA）水平升高，导致单纯性脂肪变性^［16］。2型糖尿病（diabetes mellitus type 2， T2DM）并发MAFLD患者中存在血清Chemerin异常表达情况，且表达水平与胰岛素抵抗关系密切，可能通过影响糖脂代谢诱导胰岛素抵抗，间接参与T2DM并发MAFLD的发生发展过程；研究^［17］发现，T2DM 并发MAFLD 患者血清脂肪细胞因子 Vaspin、Visfatin、Chemerin水平高于单纯T2DM患者。肝纤维化作为MAFLD的病理环节之一，其发生发展可能与Chemerin有关。

2.1.1 胰岛素受体底物（insulin receptor substrate， IRS）

IRS是胰岛素与受体结合后，介导后续信号转导的关键蛋白，其中IRS-1和IRS-2生物效应作用较大。强红梅等^［18］分别给予对照组MAFLD患者血脂康胶囊、二甲双胍片治疗，观察组在两药基础上加用保肝降脂汤，研究结果显示，观察组患者治疗后外周血中IRS-1、IRS-2、葡萄糖转运蛋白（glucose transporters， GLUT）4的表达量高于对照组，血清Chemerin水平低于对照组。另一项研究^［19］中的Spearman相关分析显示，Chemerin与IRS-1及p-Akt（即蛋白激酶B）表达呈负相关。以上结果提示Chemerin可能参与IRS的调控。

人骨骼肌细胞中，Chemerin通过调控IRS-1、Akt和糖原合成酶激酶-3磷酸化及葡萄糖摄取水平诱导胰岛素抵抗，同时Chemerin激活p38 MAPK、NF-κB和胞外信号调节激酶1/2，引起胰岛素及其受体信号转导通路障碍，导致葡萄糖的摄取减少，促进胰岛素抵抗的发生^［20］。炎性条件下，IRS-1丝氨酸磷酸化表达明显升高，抑制了IRS-1酪氨酸磷酸化，导致IRS-1/PI3K/Akt信号通路受阻^［21］。但在培养3T3-L1脂肪细胞过程中，加入Chemerin能改善胰岛素刺激的葡萄糖摄取和IRS-1酪氨酸磷酸化，使胰岛素敏感性恢复41%^［22］。

2.1.2 葡萄糖摄取

机体对胰岛素敏感性降低时，会出现代偿性高胰岛素血症以应对高血糖状态。持续的高胰岛素血症伴随脂肪动员后循环FFA增加，刺激机体释放TNF-α、IL-1、IL-6，这些炎症因子会导致胰岛素信号传导受阻^［21］。此外，持续的高血糖状态可致机体氧自由基清除系统被破坏，过量的氧自由基无法及时清除，引起脏器细胞发生氧化应激，造成细胞损伤^［23］。胰岛素抵抗也会加重T2DM患者的糖代谢紊乱，提高脂肪动员，最终致使肝脏蓄积大量的FFA，造成MAFLD的发生。因此，器官长期低度炎症会降低其自身胰岛素敏感性，形成胰岛素抵抗^［24］，加剧糖脂代谢紊乱，进而影响细胞能量代谢造成细胞损伤，促进慢性炎症发展。

在3T3-L1脂肪细胞实验中，Chemerin过表达组的葡萄糖消耗量低于Chemerin空载组；Akt与p-Akt蛋白相对表达强度低于Chemerin空载组，提示Chemerin可能通过调节Akt/p-Akt蛋白表达影响3T3-L1脂肪细胞的增殖及糖脂代谢^［6］。在人叶黄素颗粒细胞中，Chemerin可通过增加IRS-1的Ser307磷酸化和降低IRS-1/2 Tyr612的磷酸化、Akt Ser473的磷酸化、GLUT4易位、总GLUT4表达，以及培养的人叶黄素颗粒细胞中的葡萄糖摄取影响胰岛素信号传导^［25］。

2.1.3 脂质代谢紊乱

胰岛素信号传导的下调会导致脂解抑制水平降低、葡萄糖吸收功能受损、脂肪酸酯化减少及胞内脂肪酸的利用率下降，从而限制了脂肪组织的脂肪存储特性，并促进了异位组织中的脂质沉积。因此，脂肪细胞对葡萄糖的吸收和利用降低时，脂解作用将明显增加，FFA水平升高^［26］。有研究者外源性给予Chemerin，不仅会增加肝脏中的脂质沉积，还会增加肾脏和动脉中的脂质沉积^［27］。肝脏中累积的脂质通过脂解反应产生FFA，单核巨噬细胞内增多的FFA通过PPAR-γ信号通路进一步刺激CD36的表达，上调的CD36可介导胰岛素信号传导障碍，这是引起胰岛素抵抗的重要机制之一^［8］。Chemerin可直接激活白色脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase， HSL）来刺激脂肪分解，通过调节脂代谢参与胰岛素抵抗，进而影响肝纤维化进程。

有研究^［28］表明，FFA为胰岛素抵抗的独立危险因素。FFA会降低大鼠肝细胞IRS-1的蛋白表达，抑制胰岛素刺激的胰岛素受体和IRS-1的酪氨酸磷酸化以减低其活性，降低了肝脏对胰岛素的敏感性。增加的FFA将进入肝脏酯化，而肝脏主要以极低密度脂蛋白（VLDL）将脂肪运输至肝外组织。Chemerin显著降低了VLDL分泌中限速酶的mRNA水平，减慢了细胞间脂质清除^［29］。此外，Chemerin可对脂肪细胞分泌瘦素进行调控，参与糖尿病合并MAFLD致病过程^［30］。瘦素可通过JAK/STAT3通路上调TGF-β的表达，激活HSC和Kupffer细胞，从而导致肝纤维化^［21］。

2.2 炎症

Chemerin促进所有表达CMKLR1的白细胞群的趋化性，巨噬细胞、未成熟树突状细胞以及自然杀伤细胞被证明会向Chemerin迁移^［31］。巨噬细胞受到刺激后合成并分泌多种促纤维化因子促进肝纤维化进程，其中TGF-β1直接激活HSC，促进合成ECM；IL-1β、TNF-α通过NF-κB通路促进活化的HSC存活。同时，IL-1β和TNF-α在体外诱导3T3-L1脂肪细胞中Chemerin mRNA的表达和分泌，提示血清Chemerin可能通过炎症在MAFLD中发挥作用^［32］。

2.2.1 巨噬细胞与炎症因子

肝纤维化时肝巨噬细胞数量显著增多，其来源主要包括两部分：小部分来源于固有巨噬细胞（Kupffer细胞）的增殖，大部分是从循环中招募到损伤肝组织的单核细胞来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages， MDM），二者均能促进肝纤维化^［33］。颗粒体蛋白（granulin， GRN）是一种糖基化蛋白，能够调节细胞生长、分化和组织重塑，参与炎症，调节固有免疫等。经实验^［11］证明，肝纤维化过程中，GRN明显升高，与肝脏炎症和纤维化密切相关；拮抗GRN作用后，HSC活化减轻，肝纤维化缓解，证实了MDM分泌GRN对HSC的活化作用会加重肝纤维化。

炎症早期，活化的Chemerin通过旁分泌途径向炎症部位募集巨噬细胞，Kupffer细胞可释放过氧化氢、NO，募集中性粒细胞和淋巴细胞等炎症反应细胞，使之在肝内聚集，诱发或加剧肝内的炎性反应^［26］。这些炎症细胞释放的炎症因子会进一步加重胰岛素抵抗^［29］。在一定范围内的梯度浓度Chemerin刺激下，体外Kupffer细胞的CMKLR1 mRNA和蛋白表达水平随着Chemerin浓度升高而提高^［34］，提示Chemerin可以通过提高Kupffer细胞的受体表达水平增强Kupffer细胞对Chemerin的反应性。Chemerin还可以上调Kupffer细胞中PI3K/Akt的磷酸化，诱导CMKLR1、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体（NOD-like receptor protein 3 inflammasome， NLRP3）和胱天蛋白酶-1（Caspase-1）的表达，从而触发IL-1β和IL-18的分泌^［16］。

Kupffer细胞可产生多种炎症因子，IL-1β、TNF-γ等招募肝外炎症细胞入肝，进一步加重肝细胞损伤^［35］，TNF-α可诱导肝细胞脂肪变性，过量的FFA或脂多糖均可激活Kupffer细胞^［36］。增加的甘油三酯、FFA和胆固醇会诱发持续性炎性反应。当炎症的损伤和修复失衡时，即发展为纤维化。

总之，Chemerin促进表达CMKLR1的多种免疫细胞向炎症部位聚集，分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子，同时促进肝脏产生大量的C反应蛋白，加重炎症反应。而这些炎症因子又进一步促进Chemerin水平升高，加剧了肝损伤。亦有研究^［37］表明，肝细胞产生的Chemerin使外周血单核细胞失活，并在NASH中防止炎症。

2.2.2 氧化应激

在肝细胞中，不饱和FFA主要在线粒体和细胞色素P450系统中通过氧化和硝化产生大量活性氧^［1］。高强度的新陈代谢和大量的活性氧生成使得肝脏接触活性氧的风险增加。氧化应激会导致脂质过氧化，继而使脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死以及纤维化^［20］。Kupffer细胞是MAFLD氧自由基的重要来源细胞。Chemerin可以通过NF-κB通路激活炎症反应，提高IL-6和TNF-α的水平^［15］。增加的TNF-α可以在氧化应激的条件下刺激肝细胞发生炎症甚至是凋亡。因此，Chemerin可能发挥着衔接糖脂代谢紊乱与炎症的作用，介导氧化应激下炎症反应加剧（图1）。

胰岛素在脂肪细胞中的一个重要作用是通过抑制HSL来限制脂解，且作用迅速^［38］。发生胰岛素抵抗时，HSL活性增强使脂肪组织释放大量的FFA。FFA高度氧化促进氧自由基的生成，进一步导致脂质过氧化和线粒体功能紊乱，引起氧化应激，从而导致肝细胞的炎症反应和肝纤维化。胰岛素抵抗可以激活NF-κB，诱导TNF-α等炎症因子的释放，进一步加重肝细胞炎症和损伤。动物实验证明，肠源性脂多糖和FFA通过激活巨噬细胞表面的Toll样受体4，启动巨噬细胞的促炎程序，诱导巨噬细胞分泌CCL2、TNF-α等细胞因子^［39］。Toll样受体4作为一种模式识别受体，是多种组织损伤的感受器，可诱导并加重氧化应激损伤^［40］。

3 总结

Chemerin可以看作肝脏在多重打击下介导炎症以参与肝纤维化发展的因素，在MAFLD中参与胰岛素抵抗和炎症反应的相互作用^［15］。Chemerin可能通过胰岛素信号转导通路调节糖脂代谢以及趋化炎症细胞向炎症部位聚集参与以上两种机制，加重细胞损伤，促进肝脏病理性修复。

目前，针对Chemerin亚型的研究结论不一致，表现为Chemerin对炎症有促进亦或是抑制的作用，提示Chemerin的不同亚型可能通过激活不同的通路发挥促炎或抗炎作用。huChem-156是人HSC中的活性Chemerin亚型，该亚型在肝纤维化生理和病理生理中的作用值得进一步研究^［41］。有学者^［42］提出，Chemerin一方面可能启动和加强炎症反应的急性期，另一方面可能有助于缓解慢性炎症。由此推测，Chemerin可能在炎症不同阶段发挥不同的作用。目前Chemerin的具体作用机制仍不明确，并且相当一部分研究在人体和动物实验中表现出不同的结论。此外，许多细胞实验采用的是人肝癌细胞系HepG2细胞，其脂质代谢状态与原代肝细胞不完全相同，可能对实验结果有一定影响^［43］。

综上，Chemerin对肝纤维化的作用有待更多研究进一步讨论。由于肝纤维化是可逆的，对其发生机制的深入探索将推动更多治疗靶点的发现，防止肝纤维化进一步发展，改善不良结局。

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