中国乙型肝炎疫苗免疫策略及接种进展

Strategies and advances in hepatitis B vaccination in China

摘要

乙型肝炎是全球重要的公共卫生问题。我国通过实施以乙型肝炎疫苗为核心的综合防控策略，在乙型肝炎防控方面取得了显著成效，但仍存在诸多问题和挑战。本文回顾了我国乙型肝炎免疫策略的发展历程，分析了不同人群的疫苗接种目标与进展，以及存在的问题及挑战，为进一步优化免疫策略和提升防控水平提供参考。

关键词

乙型肝炎疫苗 / 免疫 / 接种 / 疫苗,联合

Key words

Hepatitis B Vaccines / Immunity / Vaccination / Vaccines， Combined

乙型肝炎是全球范围内的重大公共卫生问题之一。第75届世界卫生大会通过的《2022—2030年全球卫生部门艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》明确提出了到2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标^［1］。在我国，经过数十年以新生儿乙型肝炎疫苗（hepatitis B vaccine， HepB）接种为核心的综合防控策略的实施，乙型肝炎防控工作取得了显著成效。为推动我国消除病毒性肝炎目标的实现，本文梳理了乙型肝炎的免疫预防策略，分析了我国重点人群的HepB接种现状，并探讨了联合疫苗的应用现状及引入前景，旨在为优化免疫策略、加速实现2030年消除乙型肝炎目标提供参考。

1 乙型肝炎流行现状

据估计，2022年全球约有2.54亿人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV），每年新增感染病例约123万例，因乙型肝炎相关疾病导致的死亡人数超过110万例^［2-3］。全球乙型肝炎表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）流行率约为5.2%，其中西太平洋区域最高为7.1%，非洲区域次之为6.5%，而欧洲地区最低为1.1%^［3］。

中国分别于1992、2006、2014和2020年开展了4次全国病毒性肝炎血清流行病学调查，结果显示，一般人群的HBsAg流行率从1992年的9.75%降至2020年的5.86%；<5岁儿童的HBsAg流行率从1992年的9.67%大幅下降到2020年的0.30%^［4］。尽管防控成效显著，但由于慢性乙型肝炎尚无法彻底治愈，仍有大量HBV感染者存在，其中HBsAg携带者估计约为7 500万人^［5-6］。此外，育龄妇女中HBsAg的流行率仍保持在5%左右^［7］，母婴传播风险尚未完全消除。成人高危人群的HBV感染问题依然突出，如静脉吸毒、男男性行为人群等，这为进一步降低HBV感染率带来了严峻挑战。

2 中国乙型肝炎免疫策略发展

2.1 HepB未纳入计划免疫阶段

中国于1972年开始用高速离心技术提纯HBV携带者血液中的HBsAg，并通过甲醛灭活的方式研发HepB。经过3年的研发努力，于1975年7月1日成功制备出我国首代血源性HepB。1985年，在充分验证其安全性和保护效果后，自主研发的血源性HepB通过审评，并于次年开始批量生产^［8］。随着全国新生儿HepB免疫接种工作逐步推广，1987年卫生部发布了《全国乙型肝炎血源疫苗免疫接种试行办法》，明确HepB的重点保护人群是新生儿（特别是HBsAg阳性孕妇所生新生儿），其次是儿童和其他高风险人群^［5］。从1992年起，中国在全国范围内推行0、1、6月龄3剂次的HepB接种程序，并明确规定首剂HepB由医院产科负责，HBsAg阳性母亲所生的新生儿必须在出生后24 h内完成首剂HepB接种，建立了乙型肝炎防控工作与妇幼部门的紧密合作机制。

随着基因工程技术在疫苗研发中的应用，美国默克公司在1986年成功利用酵母DNA重组技术合成HBsAg蛋白，并开始大批量生产，成为首个获批的基因工程HepB^［9］。同年，我国引进酵母DNA重组技术，并于1995年正式实现重组HepB的批量生产。同时我国自主研制的重组中华仓鼠卵巢（Chinese hamster ovary， CHO）细胞HepB也于1996年上市使用^［8］。此后，重组HepB逐渐取代血源性HepB，到2000年我国完全停止了血源性HepB的生产。

2.2 HepB纳入计划免疫后阶段

2002年起，我国将HepB（5 μg）纳入全国儿童计划免疫范围，个人仅需支付少量的接种服务费^［10］。2005年《疫苗流通和预防接种管理条例》颁布后全国儿童全部免费接种HepB。除新生儿HepB免疫接种外，2009—2011年对1994年1月1日—2001年12月31日出生的未接种或未完成HepB全程接种的儿童实施补充接种。

2010年，中国率先提出整合的预防艾滋病、梅毒和乙型肝炎母婴传播的“三病”同防策略，将目标从单纯预防艾滋病母婴传播扩大到预防艾滋病、梅毒和乙型肝炎3种疾病，覆盖1 156个县（市、区）^［11］。同时要求HBsAg阳性产妇的新生儿，在出生后24 h内接种乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG），并按照国家免疫规划完成3剂次HepB接种^［12］。到2015年，我国实现了全国范围的母婴传播阻断服务全覆盖。

随着HepB产品的更新迭代，2012年我国新生儿HepB替换为10 μg。我国现行的乙型肝炎免疫接种策略以《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序说明（2021年版）》为依据^［13］，要求新生儿按“0-1-6个月”程序共接种3剂HepB，其中第1剂HepB：HBsAg阴性母亲所生新生儿在出生后24 h内尽早接种；HBsAg阳性或不详产妇所生新生儿在出生后12 h内尽早接种。HBsAg阳性或不详产妇所生新生儿体质量<2 000 g者，也应在出生后尽早接种第1剂HepB，并在婴儿满1月龄、2月龄、7月龄时按程序3剂次HepB接种；母亲为HBsAg阳性的儿童接种最后一剂HepB 1~2个月后进行HBsAg和抗-HBs检测，若发现HBsAg阴性、抗-HBs阴性或<10 mIU/ml，可再按程序免费接种3剂次HepB（图1）。

3 HepB接种进展

3.1 新生儿及儿童HepB接种现状

3.1.1 接种目标

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）强烈建议各国将HepB纳入国家免疫规划项目，所有儿童都应该接种HepB，并在出生后24 h内及时接种首剂HepB。研究数据表明，HepB具有较好的免疫记忆和保护持久性，疫苗接种的保护可持续至少30年，无论是否存在可检测的抗-HBs；目前尚无证据表明需要在常规免疫规划中增加加强免疫针次的接种，仍需要更多的长期研究来评估HepB的终生保护作用和不同人群加强免疫的需求^［14］。WHO在2016年制定的《2016—2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》中，提出了“全球5岁以下儿童HBsAg流行率从2015年的1.3%降至2030年的0.1%”的具体目标：儿童HepB全程接种率和首针及时接种率均>90%的工作目标^［15］；2022年WHO进一步明确了阶段性目标：以2020年为基线，到2025年将5岁以下儿童HBsAg流行率降至0.5%，并在2030年进一步降至0.1%^［1］。

2006年，中国卫生部下发《2006—2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划》，要求到2010年，新生儿HepB全程接种率以乡为单位，达到90%以上，新生儿首针及时接种率以县为单位，东、中、西部省区分别达到90%、80%、75%；2002年后出生的未接种HepB的儿童95%以上得到补种^［16］。在2017年新的防治规划中明确提出要继续加强疫苗接种，到2020年全国整体实现以下工作指标：儿童HepB全程接种率继续保持在95%以上，新生儿首针及时接种率继续保持在90%以上^［17］。2022年，针对WHO提出的消除乙型肝炎母婴传播的目标，国家卫生健康委员会印发的《消除艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播行动计划（2022—2025年）》^［18］提出，到2025年，HBV感染孕产妇所生儿童首剂HepB及时接种率达到95%及以上。

3.1.2 接种进展

截至2023年底，已有190个WHO成员国在全国范围推广婴儿HepB接种，3剂次全程接种率达83%。有117个国家为新生儿出生后24 h内接种1剂HepB，全球HepB首针及时接种率为45%，其中西太平洋区域较高达79%，非洲区域仅为17%^［19］。

自2002年中国将HepB纳入儿童计划免疫，并为新生儿提供免费接种以来，HepB接种率显著提高，并长期保持在较高水平（图2）。有研究表明，对于HBeAg阳性产妇所生的新生儿，联合使用HepB和HBIG后，保护率显著提高至90%～97%^［20］，且母婴传播率已降至0.23%^［21］。有研究显示，新生儿3剂次HepB接种率已达到99.4%，尤其是HBsAg阳性母亲所生新生儿出生12 h内的接种首针HepB和HBIG，其首针及时接种率为95.6%^［22-23］，这直接推动了5岁以下儿童的HBsAg流行率在2020年降至0.3%，更加接近WHO提出的2030年消除目标^［3］。

尽管全国范围内的新生儿整体HepB接种率较高，但部分地区的接种覆盖率仍存在不足，巩固新生儿高水平HepB接种率仍是需要持续关注的工作。2020年对全国278个村的调查显示，1～14岁儿童出生后24 h内首针HepB的接种率为89%^［24］。2019—2021年3省早产儿首剂HepB的接种率仅为71.41%^［25］。上述数据表明，仍要加强对薄弱地区和高风险人群的关注，进一步提高新生儿首剂HepB的及时接种率。在地区差异方面，东、中、西部地区HepB接种覆盖存在不平衡，尤其是西部农村儿童的接种水平仍有提升空间^［26］。近年来，我国不断加强儿童常规免疫工作，西部偏远地区的免疫规划接种率进一步提高，如拉萨市2020年HepB首针及时接种率和全程接种率分别为99.2%、96.0%^［27］，已基本消除儿童HepB接种的地区差距。2024年，我国进一步优化预防接种证办理模式，将预防接种证全面纳入新生儿出生“一件事”办理，2024年底前全面实现“产科建档、产科发证、出生即享、出生即办”，这一举措将有利于进一步提升薄弱地区新生儿首针HepB接种工作。

3.2 成人HepB接种进展

3.2.1 接种目标

WHO及其他国际指南建议，在儿童常规免疫得到保障和资源可获得的情况下，可对高危人群及未免疫人群进行HepB接种，主要包括慢性乙型肝炎患者的家庭和性接触者、人类免疫缺陷病毒感染者、注射吸毒者、男男性行为者等^［28］。美国免疫实践咨询委员会最新建议将19～59岁成年人纳入HepB普遍接种范围，取消了之前成人接种疫苗需要开展风险因素评估的建议^［29］；英国和意大利也对HBV感染高风险的成年人采用了疫苗接种计划^［30］。

我国的病毒性肝炎防治规划明确提出，鼓励有条件地区逐步开展HBV感染高风险人群（医务人员、经常接触或暴露血液人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、职业易发生外伤者、HBsAg阳性者家庭成员等）的HepB接种工作^［17］。天津、上海、广东、海南等部分省份已响应国家政策并陆续出台相关地方性措施。目前，我国用于成人接种的HepB主要包括啤酒酵母HepB、汉逊酵母HepB和重组CHO细胞HepB 3种，剂量分为10、20和60 μg/支，其中重组CHO细胞HepB用于HBV易感者，60 μg/支HepB可用于≥16岁初次免疫无应答人群^［31］。

3.2.2 接种进展

2020年全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，由于既往感染，我国成年人HBsAg流行率仍处于较高水平^［4］。同时，成人中仍存在一定比例的HBV易感者，1～29岁人群中约35%对HBV易感^［32］。目前，由于成人HBV新发感染数据尚不清楚，我国尚未制定针对成人的HepB免疫策略，大部分地区成人HepB仍是自愿、自费接种，因此接种率远低于新生儿和儿童群体。有调查数据显示，2019年河北省18～60岁成人HepB接种率仅为14.7%^［33］；2016年浙江省20～65岁成人HepB接种率为48.9%^［34］。

此外，高风险人群的接种率也有待提高。比如，医务人员接种意愿较低，HepB全程接种率仅约为60%^［35-36］；吸毒人群、血液透析患者等高危人群中，疫苗接种的及时性和规范性存在一定差距。西安市的一项调查中，吸毒人群HepB的接种率仅有18.49%^［37］；北京市男男性行为人群HepB的接种率只有38.9%^［38］。总体来看，成人，特别是高风险人群的HepB接种率处于较低水平，存在显著的免疫缺口。未来，需进一步完善政策支持，优化接种服务体系，提高公众认知水平，尤其是在高风险人群中加强宣传和服务的可及性，推动HepB接种率的全面提升。

4 存在问题及挑战

4.1 含HepB多联疫苗研发应用相对落后

新生儿出生后需接种的疫苗种类较多，多联疫苗的使用可减少接种次数并提高接种效率^［39］。目前市场上使用最多的含HepB多联疫苗为DTaP-HepB-IPV-Hib六联疫苗，已在110多个国家或地区获批上市，被57个国家纳入国家免疫规划^［40］，其安全性和有效性已通过临床试验数据和现实观察得到证明^{［39，41-43］}。WHO的立场文件^［14］推荐婴儿接种3剂HepB，包括1剂出生剂次单苗，和2剂单价疫苗或含HepB的联合疫苗（与第1和第3剂百白破疫苗同时接种）；或接种4剂HepB，包括1剂出生剂次单苗，和3剂单价疫苗或含HepB的联合疫苗（与3剂百白破疫苗同时接种）。将DTaP-HepB-IPV-Hib纳入免疫规划的国家普遍采用3剂联合疫苗接种方案，但是否接种出生剂次HepB单苗及接种时间各不相同^{［40，44-45］}。

我国虽然已有五联疫苗（DTaP-IPV-Hib）、四联疫苗（DTaP-Hib）等联合疫苗上市，但尚无含HepB的多联疫苗，目前乙型肝炎免疫预防全部使用HepB单苗。我国多联疫苗的开发和生产方面仍处于初步阶段，面临着技术障碍、监管和竞争压力等诸多问题。国内机构在研多联疫苗无含HepB多联疫苗产品，与国际水平差距显著。

4.2 成人HepB接种的挑战

目前我国尚未制定明确的成人HepB免疫策略，对于是否应在成人中普遍接种还是仅针对高危人群接种，仍有待讨论。鉴于我国人口基数庞大，且成人既往感染水平较高，成人新发感染数据尚不清楚，在成人中普遍接种HepB面临巨大的实施难度，且难以实现良好的成本效益^［46］，因而优先在高危人群中推广HepB接种是较为现实的选择，也是目前多数国家采取的免疫策略。然而，我国在高危人群HepB接种方面仍存在诸多问题。首先，现有乙型肝炎疾病检测数据无法有效评估成人HBV新发感染水平，普通成人HBV感染风险及传播危险因素等研究数据缺乏；其次，我国定义的乙型肝炎高危人群范围与WHO立场文件的规定基本一致，但相关的本土流行病学数据、HepB免疫持久性的研究数据相对较少。因而，有必要继续深入开展相关的研究，获取更多高质量的本土数据，为科学制定适合我国国情的高危人群HepB接种技术指南与建议提供循证依据。

5 未来展望

当前，我国在乙型肝炎防控工作中已取得显著成效，但随着流行形势的变化，免疫策略仍需持续优化以适应全面覆盖与精准防控的需求。这些问题表明，现有的免疫策略在覆盖范围、重点人群保护及接种效率提升等方面仍有改进空间。为进一步降低HBV新发感染，在坚持新生儿HepB常规免疫的基础上，逐步扩大接种覆盖范围，将重点人群的免疫接种纳入防控策略，例如医务人员、经常接触血液或血液制品的人员、免疫功能低下者和器官移植者等高危人群。同时，应加快含HepB多联疫苗的研发或引入，进一步优化接种流程和提升接种效率。

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