不同无创诊断模型对代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压食管胃静脉曲张的诊断价值

Value of different noninvasive diagnostic models in the diagnosis of esophageal and gastric varices with significant portal hypertension in compensated hepatitis B cirrhosis

摘要

目的 代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者发生食管胃静脉曲张（GOV）风险较大，通过评价不同无创诊断模型对GOV的诊断价值，为早期诊断GOV提供依据。方法 选取2017年11月—2023年11月广东省中医院就诊的代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者108例，根据胃镜下是否伴发GOV将患者分为GOV组和非GOV组（NGOV组）。收集患者的年龄、性别、影像学、实验室指标等结果。计数资料组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布的数据两组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用受试者操作特征曲线（ROC曲线）评估FIB-4、LOK指数、LPRI、APRI、AAR等5种评分模型的诊断价值；利用二元Logistic回归构建联合模型，将联合模型与5种评分模型单独应用时的ROC曲线下面积（AUC）比较；采用Delong检验对各无创诊断模型的AUC值进行两两比较。结果 GOV组55例，NGOV组53例。GOV组的年龄高于NGOV组[（52.64±1.44）岁vs (47.96±1.68)岁]，ALT[42.00(24.00～117.00) U/L vs 82.00(46.00～271.00) U/L]、AST[44.00(32.00～96.00) U/L vs 62.00(42.50～154.50) U/L]、PLT[100.00(69.00～120.00)×10～9/L vs 119.00(108.50～140.50)×10～9/L]低于NGOV组，差异均有统计学意义（统计值分别为3.230、-3.065、-2.351、-3.667,P值均<0.05）。ROC曲线分析显示，FIB-4、LOK指数、LPRI、AAR单独诊断GOV的AUC分别为0.667、0.681、0.730、0.639(P值均<0.05),GOV阳性诊断率分别为69.97%、65.28%、67.33%、58.86%,AUC值比较差异均无统计学意义（P值均>0.05）,APRI单独应用无诊断价值（P>0.05）。利用二元Logistic回归构建联合模型LAF,AUC为0.805,GOV阳性诊断率为75.80%，明显高于FIB-4、LOK指数、LPRI、AAR单独应用时的AUC值（Z值分别为-2.773、-2.479、-2.206、-2.672,P值均<0.05）。结论 FIB-4、LOK指数、LPRI、AAR对代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者发生GOV诊断价值相似，APRI单独应用无诊断价值，联合模型LAF的诊断效能最佳，对临床推广和应用具有一定参考价值。

关键词

肝硬化 / 乙型肝炎 / 高血压,门静脉 / 食管和胃静脉曲张

Key words

Liver Cirrhosis / Hepatitis B / Hypertension， Portal / Esophageal and Gastric Varices

肝硬化患者大约一半合并有食管胃静脉曲张（gastroe-sophageal varices，GOV）^［1］，GOV破裂出血年发生率为5%~15%，6周病死率为20%，因此，代偿期肝硬化患者应尽早确定是否存在GOV^［2］。Baveno Ⅶ共识^［3］建议将肝硬度值（liver stiffness measurernents，LSM）≥25.0 kPa作为确定乙型肝炎肝硬化患者伴有显著门静脉高压的无创诊断标准，并建议此类患者行胃镜检查筛查GOV。有研究表明肝纤维化4因子指数（FIB-4）、LOK指数、AST/PLT比值（APRI指数）、AST/ALT比值（AAR）等常见肝纤维化无创诊断模型，对乙型肝炎、丙型肝炎或酒精性相关肝硬化患者的GOV无创诊断有一定临床价值，但诊断准确度一般，胃镜作为侵入性检查仍是目前确定GOV的主要方法^［4-5］。存在显著门静脉高压肝硬化患者发生GOV风险较高^［6］，而以上模型针对代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者GOV诊断价值是未知的，所以探索这类模型对GOV的诊断价值是有必要的。关于LSM和PLT建立的评分指数（LPRI），目前有研究表明其对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期有一定价值^［7］，而对代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者GOV的诊断价值尚待研究。故本研究以胃镜检查为GOV诊断金标准，评估不同无创诊断模型对Baveno Ⅶ共识中有胃镜检查指征人群GOV的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年11月—2023年11月广东省中医院肝病科门诊或住院部治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者，根据胃镜下是否伴发GOV将患者分为GOV组和非GOV组（NGOV组）。慢性HBV感染诊断标准：血清HBsAg和/或血清HBV DNA阳性6个月以上^［8］；肝硬化诊断标准：组织学、B超、LSM、CT或磁共振成像（MRI）等检查提示肝硬化^［9］；显著门静脉高压诊断标准：LSM≥25.0 kPa^［3］。纳入标准：（1）符合慢性HBV感染诊断标准；（2）符合肝硬化诊断标准；（3）符合显著门静脉高压诊断标准；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并其他病因导致的肝损伤（如酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病）；（2）合并其他嗜肝病毒感染；（3）既往有腹水、食管静脉曲张破裂出血或肝性脑病等肝硬化失代偿期事件；（4）伴有肝癌或其他系统肿瘤；（5）既往有如肝移植、经颈静脉肝内门体分流术、脾切除、食管胃静脉套扎等手术史。

1.2 研究方法

1.2.1 收集资料

包括人口学资料、姓名、性别、年龄、临床诊断、现病史、既往史、个人史；血清学指标：ALT、AST、TBil、Alb、ALP、GGT、PLT、国际标准化比值（INR）；FibroScan检测的LSM；腹部B超/CT/MRI、肝组织病理学、胃镜检查结果。

1.2.2 计算公式

（1）FIB-4=年龄×AST/（PLT×ALT^1/2）；（2）LPRI=LSM×100/PLT；（3）LOK指数=（1.26×AST/ALT）+（5.27×INR）－（0.008 9×PLT）－5.56；（4）APRI=［（AST/AST正常值上限）×100］/PLT；（5）AAR=AST/ALT；（6）阳性预测值=（Se×P）/［Se×P+（1－Sp）×（1－P）］；阴性预测值=（Sp×P）/［（1－Se）×P+Sp×（1－P）］（P为样本人群患病率，Se和Sp分别代表诊断试验的敏感度和特异度）。

1.3 统计学方法

利用SPSS 26.0进行数据分析。正态分布的计量资料以 \overline{x}±s表示，两组间比较采用成组t检验。非正态分布的计量资料用M（P ₂₅～P ₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ ²检验。采用受试者操作特征曲线（ROC曲线）评估模型的诊断价值；使用Spearman进行评分模型与GOV的相关性分析；利用二元Logistic回归构建联合模型，将联合模型与各种评分模型单独使用情况下的ROC曲线下面积（AUC）进行比较，采用Delong检验对各诊断模型AUC进行两两比较。利用公式计算AUC的阳性预测值和阴性预测值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入108例患者，GOV组55例，NGOV组53例。其中男87例（80.56%），女21例（19.44%），平均（50.34±11.67）岁。GOV组患者年龄高于NGOV组，而ALT、AST、PLT水平低于NGOV组，差异均有统计学意义（P值均<0.05）；两组患者其余指标差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。

2.2 FIB-4、LOK指数、LPRI、APRI、AAR单独或联合应用对GOV的诊断价值比较

ROC曲线分析显示，FIB-4、LOK指数、LPRI、AAR单独应用对GOV有诊断价值（P值均<0.05），AUC分别为0.667、0.681、0.730、0.639，AUC值两两比较差异均无统计学意义（Z值分别为1.165、0.857、1.173、-0.237、0.386、0.834，P值均>0.05）；APRI单独应用对GOV无诊断价值（P>0.05）；利用二元Logistic回归分析构建LPRI、APRI、FIB-4联合模型LAF，LAF=-2.357+0.058×LPRI－0.329×APRI+0.334×FIB-4，联合模型LAF与FIB-4、LOK指数、LPRI、APRI、AAR的AUC值比较发现，联合模型LAF的AUC值最大，为0.805，且比较差异均有统计学意义（Z值分别为-2.773、-2.479、-2.206、-4.885、-2.672，P值均<0.05）（表2，图1）。

3 讨论

《指南》^［2］指出，代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者易发生腹水、GOV及破裂出血、肝性脑病等失代偿事件，GOV破裂出血死亡率高，因此早期识别GOV对于阻断疾病发生发展极为重要。胃镜为GOV诊断金标准，因其为有创检查，有一定出血风险，无创诊断模型的研究一直是临床研究热点。关于代偿期乙型肝炎肝硬化患者GOV无创诊断模型，目前尚无指南或是共识推荐，而不同研究^{［4，10-13］}对FIB-4、LOK指数、APRI、AAR关于代偿期乙型肝炎肝硬化人群的GOV诊断价值的认识也存在分歧。因此，重新评估FIB-4、LOK指数、APRI、AAR对于Baveno Ⅶ共识中有胃镜检查指征人群GOV诊断价值是有必要的。本研究以胃镜检查为GOV诊断的金标准，探讨不同无创诊断模型对Baveno Ⅶ共识有胃镜检查指征人群GOV的诊断价值。

本研究发现GOV组和NGOV组患者在年龄、ALT、AST、PLT方面差异显著，其余指标差异无统计学意义。进一步建立ROC曲线以评价诊断效能，发现各指标单独应用时，LPRI评分最佳，LOK指数、FIB-4、AAR、APRI次之。相关文献^［14］报道，LSM联合APRI、FIB-4，在一定程度上能够提高肝硬化患者食管静脉曲张的诊断效能。利用二元Logistic回归构建LPRI、APRI、FIB-4联合模型LAF，并将联合模型LAF和其他模型单独应用时的AUC比较，结果显示联合模型LAF诊断效能更优，差异均具有统计学意义。

FIB-4、APRI、AAR、LOK指数和LPRI^{［7，15-20］}最初用于评估病毒性肝炎患者肝纤维化及其程度，后来有研究^［21-22］表明，FIB-4、APRI、AAR、LOK指数可用于乙型肝炎肝硬化患者GOV诊断。本研究发现，FIB-4、LOK指数、AAR的AUC值均在0.6～0.7，对代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者的GOV诊断效能相似，有一定临床价值，但准确度一般。Deng等^［23］在一项荟萃分析中发现，FIB-4、LOK指数、AAR对代偿期乙型肝炎肝硬化患者GOV诊断效能相似，与本研究结论一致。Deng等^［23］研究中纳入的人群和本研究中的研究对象存在交叉，这可能是影响研究结果的原因，但仍需要更多的研究论证。另外，本研究还发现APRI单独应用对GOV无诊断价值，这与Deng等^［4］研究结论截然不同，本研究只纳入乙型肝炎肝硬化患者，Deng等研究人群中还纳入了丙型肝炎、酒精性相关肝硬化患者，这可能是造成这一结果偏差的原因^［24］。本研究首次探索了LPRI对代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者GOV诊断效能，发现LPRI单独应用诊断GOV的AUC超过0.7，对临床诊断GOV有一定价值，但有待更多的代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者的研究进一步验证。联合FIB-4、APRI、LPRI构建模型LAF，AUC达到最大，具有较好的敏感度和特异度，这表明几个无创诊断模型中联合模型LAF的诊断效能最佳，而且ALT、AST、PLT、LSM、年龄、INR等指标容易获得，值得临床推广。

综上所述，FIB-4、LOK指数、LPRI、AAR对代偿期乙型肝炎肝硬化显著门静脉高压患者GOV诊断价值相似，APRI单独应用无诊断价值，联合模型LAF诊断效能最佳，对临床实际诊断GOV提供了参考价值。本研究优势在于基于Baveno Ⅶ共识显著门静脉高压无创诊断标准和胃镜“金标准”下获得的样本量，但仅为回顾性、单中心研究，样本量尚少，未来仍需大样本、多中心数据进一步研究验证。

参考文献

[1] MORRISON JD, MENDOZA-ELIAS N, LIPNIK AJ, et al. Gastric varices bleed at lower portosystemic pressure gradients than esophageal varices[J]. J Vasc Interv Radiol, 2018, 29(5): 636-641. DOI: 10.1016/j.jvir.2017.10.014 .

[2] Chinese Society of Hepatology, Chinese Society of Gastroenterology, and Chinese Society of Digestive Endoscopology of Chinese Medical Association. Guidelines on the management of esophagogastric variceal bleeding in cirrhotic portal hypertension[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39(3): 527-538.

[3] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会消化内镜学分会. 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(3): 527-538.

[4] de FRANCHIS R, BOSCH J, GARCIA-TSAO G, et al. Baveno VII-Renewing consensus in portal hypertension[J]. J Hepatol, 2022, 76(4): 959-974. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.12.022 .

[5] DENG H, QI X, PENG Y, et al. Diagnostic accuracy of APRI, AAR, FIB-4, FI, and King Scores for diagnosis of esophageal varices in liver cirrhosis: A retrospective study[J]. Med Sci Monit, 2015, 21: 3961-3977. DOI: 10.12659/msm.895005 .

[6] YAN YJ, LI Y, FAN CL, et al. A novel machine learning-based radiomic model for diagnosing high bleeding risk esophageal varices in cirrhotic patients[J]. Hepatol Int, 2022, 16(2): 423-432. DOI: 10.1007/s12072-021-10292-6 .

[7] GINES P, KRAG A, ABRAIDES JG, et al. Liver cirrhosis[J]. Lancet, 2021, 398(10308): 1359-1376. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X

[8] PARK JJ, PARK JY, KIM DY, et al. Prediction of significant fibrosis in chronic hepatitis C patients with normal ALT[J]. Hepatogastroenterology, 2011, 58(109): 1321-1327. DOI: 10.5754/hge11041 .

[9] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association;Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B(version 2022)[J]. Chin J Infect Dis, 2023, 41(1): 3-28. DOI: 10.3760/cma.j.cn311365-20230220-00050 .

[10] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中华传染病杂志, 2023, 41(1): 3-28. DOI: 10.3760/cma.j.cn311365-20230220-00050 .

[11] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Chinese guidelines on the management of liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(11): 2408-2425. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006 .

[12] 中华医学会肝病学分会. 肝硬化诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(11): 2408-2425. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006 .

[13] SUN DY. Predictive value of FIB-4, Lok and King scores for esophageal varices in liver cirrhosis[D]. Hefei: Anhui Medical University, 2021.

[14] 孙迪一. FIB-4、Lok和King评分对肝硬化食管静脉曲张的预测价值[D]. 合肥: 安徽医科大学, 2021.

[15] LI N, ZHENG SQ, ZHAO SS. Application of FibroS can, APRI, FIB-4 and GPR in prediction of esophageal varices in patients with liver cirrhosis[J]. J Pract Hepatol, 2020, 23(4): 560-563. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2020.04.027 .

[16] 李娜, 郑少秋, 赵守松. FibroScan联合多种预测模型预测肝硬化患者食管静脉曲张程度应用价值探讨[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23(4): 560-563. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2020.04.027 .

[17] ZHU X, XI XL, HAN JT. Predictive value of serum fibrosis index-4 APRI AAR for esophageal and gastric varices in patients with hepatitis B cirrhosis[J]. Med Forum, 2024, 28(1): 22-25. DOI: 10.19435/j.1672-1721.2024.01.007 .

[18] 朱欣, 习晓丽, 韩江涛. 血清学指标纤维化指数-4 APRI AAR对乙型肝炎肝硬化患者食管胃底静脉曲张的预测价值[J]. 基层医学论坛, 2024, 28(1): 22-25. DOI: 10.19435/j.1672-1721.2024.01.007 .

[19] WANG SM, WANG N, YU Z, et al. Diagnostic values of APRI, AAR, and FIB-4 predictive models in autoimmune cirrhosis combined with esophagogastric fundal varices[J]. J Jilin Univ(Med Ed), 2024, 50(2): 523-528. DOI: 10.13481/j.1671-587X.20240227 .

[20] 王素梅, 王楠, 于珍, APRI、AAR和FIB-4等预测模型对自身免疫性肝硬化伴食管胃底静脉曲张的诊断价值[J]. 吉林大学学报(医学版),2024, 50(2): 523-528. DOI: 10.13481/j.1671-587X.20240227 .

[21] CHEN ZM, HUANG DY, LIU HY, et al. Clinical value of transient elastography combined with aspartate aminotransferase to platelet ratio index and fibrosis index based on four factors for predicting the severity of esophageal varices in hepatic cirrhosis[J]. Acad J Guangzhou Med Univ, 2016, 44(2): 22-25. DOI: 10.3969/j.issn.1008-1836.2016.02.006 .

[22] 陈志敏, 黄德扬, 刘惠媛, 瞬时弹性成像联合天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数和FIB-4指数预测肝硬化食管静脉曲张程度的临床价值[J]. 广州医科大学学报, 2016, 44(2): 22-25. DOI: 10.3969/j.issn.1008-1836.2016.02.006 .

[23] WAI CT, GREENSON JK, FONTANA RJ, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C[J]. Hepatology, 2003, 38(2): 518-526. DOI: 10.1053/jhep.2003.50346 .

[24] GIANNINI E, RISSO D, BOTTA F, et al. Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease[J]. Arch Intern Med, 2003, 163(2): 218-224. DOI: 10.1001/archinte.163.2.218 .

[25] VALLET-PICHARD A, MALLET V, NALPAS B, et al. FIB-4: An inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest[J]. Hepatology, 2007, 46(1): 32-36. DOI: 10.1002/hep.21669 .

[26] OHTA T, SAKAGUCHI K, FUJIWARA A, et al. Simple surrogate index of the fibrosis stage in chronic hepatitis C patients using platelet count and serum albumin level[J]. Acta Med Okayama, 2006, 60(2): 77-84. DOI: 10.18926/AMO/30729 .

[27] QI XS, LI HY, CHEN J, et al. Serum liver fibrosis markers for predicting the presence of gastroesophageal varices in liver cirrhosis: A retrospective cross-sectional study[J]. Gastroenterol Res Pract, 2015, 2015: 274534. DOI: 10.1155/2015/274534 .

[28] ZHOU JL, WANG BQ, SUN YM, et al. Application value of liver stiffness measurement-to-platelet ratio index score in diagnosis of hepatitis B liver fibrosis and liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38(7): 1529-1533. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.014 .

[29] 周家玲, 王冰琼, 孙亚朦, LPRI评分在乙型肝炎肝纤维化及肝硬化中的诊断价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(7): 1529-1533. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.014 .

[30] SEBASTIANI G, TEMPESTA D, FATTOVICH G, et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum non-invasive markers: Results of a multicenter, large-scale study[J]. J Hepatol, 2010, 53(4): 630-638. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.04.019 .

[31] TAFAREL JR, TOLENTINO LHL, CORREA LM, et al. Prediction of esophageal varices in hepatic cirrhosis by noninvasive markers[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2011, 23(9): 754-758. DOI: 10.1097/MEG.0b013e3283488a88 .

[32] DENG H, QI XS, GUO XZ. Diagnostic accuracy of APRI, AAR, FIB-4, FI, king, lok, forns, and FibroIndex scores in predicting the presence of esophageal varices in liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(42): e1795. DOI: 10.1097/MD.0000000000001795 .

[33] BERZIGOTTI A, GILABERT R, ABRALDES JG, et al. Noninvasive prediction of clinically significant portal hypertension and esophageal varices in patients with compensated liver cirrhosis[J]. Am J Gastroenterol, 2008, 103(5): 1159-1167. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2008.01826.x .