泛素特异性蛋白酶在肝细胞癌中的作用

Role of ubiquitin-specific proteases in hepatocellular carcinoma

摘要

肝细胞癌（HCC）是一种常见的原发性恶性肿瘤。近年来，泛素特异性蛋白酶（USP）在HCC中的作用引起了广泛关注。USP是一类关键的去泛素化酶，通过调节蛋白质的泛素化状态，影响多种生物学过程。研究发现，USP通过去泛素化多种肿瘤相关蛋白，参与调控细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等过程。此外，USP的异常表达与HCC患者的预后密切相关，可能作为潜在的生物标志物和治疗靶点。本文综述了USP在HCC中的研究进展，探讨了USP在HCC发生、发展及转移中的关键作用。深入了解USP在HCC中的作用机制，不仅有助于揭示HCC的发病机理，也为开发新的诊断工具和治疗策略提供了科学依据。未来的研究应进一步探索USP在HCC中的调控作用，以期为HCC的临床治疗提供更多有效手段。

Abstract

Hepatocellular carcinoma （HCC） is a common primary malignant tumor. In recent years， the role of ubiquitin-specific proteases （USPs） in HCC has attracted widespread attention. USPs are a class of key deubiquitinating enzymes that affect a variety of biological processes by regulating the ubiquitination status of proteins. Studies have shown that USPs participate in the regulation of cell proliferation， apoptosis， migration， and invasion by deubiquitinating various tumor-related proteins. In addition， the abnormal expression of USPs is closely associated with the prognosis of HCC patients and may thus be used as potential biomarkers and therapeutic targets. This article reviews the research advances in USPs in HCC and explores their key roles in the development， progression， and metastasis of HCC. A deep understanding of the mechanism of action of USPs in HCC not only helps to reveal the pathogenesis of HCC， but also provides a scientific basis for developing new diagnostic tools and treatment strategies. Future research should further explore the regulatory effect of USPs in HCC， in order to provide more effective means for the clinical treatment of HCC.

Graphical abstract

关键词

癌， 肝细胞 / 泛素特异性蛋白酶类 / 酶抑制剂

Key words

Carcinoma， Hepatocellular / Ubiquitin-Specific Proteases / Enzyme Inhibitors

原发性肝癌（以下简称肝癌）是全球第六大常见恶性肿瘤，到2030年，预计肝癌将导致100多万人死亡^［1］。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要病理学类型，占肝癌总病例的75%～85%，主要病因包括病毒感染、大量饮酒及非酒精性脂肪性肝病^［2］。虽然甲胎蛋白是HCC患者监测、诊断和预后预测最常用的血清学标志物，但其在疾病早期阶段的诊断敏感性和预后预测效能仍有待提升，超过50%的HCC患者在确诊时已进展至晚期。因此，深入了解HCC发病的分子机制并寻找能够预测HCC转移和复发的标志物至关重要。

泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system， UPS）由泛素、泛素激活酶、泛素结合酶、泛素连接酶、26S蛋白酶体和去泛素化酶（deubiquitinating enzyme，DUB）组成，在细胞周期调控、DNA损伤响应、细胞分化及免疫应答等方面发挥重要作用^［3］。人类基因组编码大约100种DUB，根据其结构和功能主要分为7个家族，包括卵巢肿瘤蛋白酶、泛素特异性蛋白酶（ubiquitin-specific protease，USP）、泛素C端水解酶、含Machado-Joseph结构域的蛋白酶、JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶、锌指泛素特异性蛋白酶和单核细胞趋化蛋白诱导蛋白家族，其中，USP约占所有DUB的60%，在HCC的发生、发展、转移和治疗中起着重要作用（表1，图1）。因此，本文重点探讨USP参与HCC的具体作用机制，并讨论USP抑制剂在癌症靶向和免疫治疗中的应用，以期为HCC的诊断及治疗提供新的视角和策略。

1 USP

1.1 USP1

USP1在HCC中表达升高，且与患者的低生存率相关。USP1可通过去泛素化稳定核糖体蛋白S16，从而促进HCC细胞的生长和转移^［34］。Hippo信号通路是常见的抑癌通路，通过抑制肿瘤的增殖、生存和侵袭过程发挥作用。在HCC中，Hippo通路效应子YAP/TAZ的表达水平增加。USP1作为Hippo信号转导活性的关键调节因子，通过Hippo/TAZ轴调节HCC的进展^［4］。此外，USP1能够增强HCC细胞中c-kit（仑伐替尼的治疗靶点）的稳定性，而c-kit的敲低可以逆转USP1的致癌作用，提高HCC对仑伐替尼的敏感性^［34］。因此，USP1作为一个潜在的HCC诊断和预后标志物，为开发新的靶向治疗药物提供了新的方向。

1.2 USP2

USP2a在HCC中的表达显著上调，并通过调节细胞增殖、耐药性和凋亡等关键细胞活动发挥致癌作用。USP2a可通过去泛素化和稳定内质网及高尔基体囊泡转运的关键调节因子，促进HCC的进展^［5］。此外，长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在肿瘤的诊断、治疗及预后评估中具有重要的临床意义。例如，通过RNA测序技术，发现与缺氧相关的lncRNA USP2-AS1在HCC中上调，并通过提高HIF-1α蛋白水平，促进HCC的增殖、迁移和侵袭^［35］。

1.3 USP4

USP4在HCC中的表达上调，并与肿瘤的恶性表型特征（大小、数量、分化程度、血清甲胎蛋白水平和血管浸润）显著相关。USP4通过去泛素化抑制CypA降解，进而激活p38/MAPK信号通路，促进癌细胞的生长、迁移和侵袭^［6］。此外，USP4通过与TGF-βR1的直接作用和去泛素化，激活TGF-β信号通路，诱导EMT，促进肿瘤的侵袭和转移^［7］。

1.4 USP5

USP5与淋巴特异性解旋酶相互作用，增加SLC7A11的表达，抑制肿瘤细胞的铁死亡并促进HCC发生^［8］。此外，USP5通过与锌指转录因子SLUG相互作用并稳定其蛋白水平，影响EMT过程。高度恶性的HCC中，USP5的表达水平升高，且与SLUG的表达水平呈正相关^［9］。另一项研究发现，幽门螺杆菌中的Hpn蛋白能够显著抑制HCC细胞的活性并诱导细胞凋亡。然而，USP5的过表达可以显著抵消Hpn对HCC细胞活力的抑制作用^［36］，表明USP5可能在HCC的细胞存活中发挥重要作用。

1.5 USP7

USP7可促进HCC细胞的增殖、迁移、侵袭和自我更新，并增强EMT和癌症干细胞样特征。USP7通过与TRIP12形成复合物并稳定其表达，从而促进HCC的进展。在临床上，USP7和TRIP12的过表达与HCC的不良表型及较差的预后相关^［10］。此外，研究发现TRIM27（tripartite motif-containing 27）蛋白的表达上调与HCC的多个恶性特征相关，包括STAT3的激活、EMT和癌症干细胞样特性的增强。USP7可以稳定TRIM27，进而激活STAT3，从而促进HCC的侵袭性进展和不良预后^［11］。

1.6 USP10

HCC的高死亡率主要源于其转移性。USP10不仅能够通过维持Smad4蛋白水平并激活TGF-β信号传导来促进HCC转移，还可以通过去泛素化稳定YAP/TAZ蛋白的活性，从而在体内和体外促进HCC的增殖与迁移^［13-14］。此外，USP10在HCC中也可通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的激活来抑制肿瘤进展^［37］。因此，USP10在HCC中的确切作用需要进一步研究。

1.7 USP11

USP11在HCC组织中表达显著上调，且与肿瘤数量、血管浸润和不良预后密切相关^［15］。USP11通过去泛素化eEF1A1并抑制其降解，进而激活PI3K/AKT信号通路，促进HCC的EMT和转移^［15］。USP11还能降低Krüppel样因子4的稳定性，抑制其在HCC中的肿瘤抑制作用^［16］。USP11在HCC细胞增殖和转移中起着关键作用，其不仅通过稳定HIF-1α并与之相互作用以增强糖酵解，还通过与下游靶点NF90相互作用并去泛素化来稳定HCC细胞中的蛋白表达水平，进一步促进肿瘤细胞的增殖和转移^［16-17］。

1.8 USP14

USP14在HCC中的表达上调，通过去泛素化调节HCC细胞的糖酵解和自噬功能。抑制USP14可显著抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭，并促进细胞凋亡^［20］。在缺氧环境下，USP14通过去泛素化增强HIF-1α的转录活性和稳定性，从而促进HCC细胞的迁移和侵袭^［21］。上述发现表明，USP14在促进HCC进展中发挥致癌作用。因此，对USP14及其驱动基因的深入研究有望为开发更有效的HCC治疗方法提供新的思路。

1.9 USP22

在临床治疗中，USP22在HCC患者中的高表达与肝移植后对mTOR抑制剂的良好反应相关。因此，USP22可能作为指导HCC患者mTOR靶向治疗的潜在生物标志物^［38］。研究发现，USP22作为关键的调控因子，在HCC的发展中可通过增强新生脂肪酸合成，促进肿瘤形成^［39］。E2F6是一种非口袋蛋白依赖性的转录抑制因子，其活性受到USP22去泛素化作用的调控。USP22与E2F6相互作用并稳定E2F6，导致磷酸酶DUSP1的转录受到抑制，进而增强HCC细胞中的AKT激活和肿瘤生长^［24］。此外，USP22通过去泛素化和稳定HIF-1α，促进HCC细胞的干性和糖酵解^［25］。

多项研究表明，USP22在HCC耐药机制中发挥重要作用。敲低USP22能够显著抑制仑伐替尼耐药HCC细胞的活力，并促进其凋亡^［40］。USP22能通过维持E盒锌指结合蛋白1的稳定性并增强其介导的血管内皮生长因子A转录，促进HCC进展，为抗血管生成药物耐药性提供新的治疗靶点^［41］。ABCC1是ATP结合盒（ATP binding cassette，ABC）转运蛋白超家族的成员之一，广泛分布于肝脏、肾脏、肠道和大脑等多种组织中。通常情况下，ABCC1的过表达与肿瘤细胞对多种化疗药物的耐药性密切相关。HCC细胞系中，USP22的上调增加了ABCC1的表达，从而导致对索拉非尼的耐药性。靶向USP22的脂质多聚体能够显著抑制HCC肿瘤生长，并提高索拉非尼的敏感性^［42］。在HCC组织中，USP22不仅可以直接与沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）相互作用，促进HCC细胞对5-氟尿嘧啶的耐药性，而且还通过激活SIRT1/AKT/MRP1信号通路，进一步促进HCC细胞内的多重耐药性^［43］。

1.10 USP35

USP35在HCC中的高表达与患者的不良预后显著相关。抑制USP35的表达，可以通过增加PKM2的泛素化水平来抑制HCC肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力^［29］。ABHD17C，一种去棕榈酰化酶，能够去除癌基因的S-棕榈酰化，从而促进癌症进程。USP35能够通过稳定ABHD17C和激活PI3K/AKT信号通路促进HCC的发展^［30］。

1.11 USP44

USP44已被证实是HCC进展中的新型调节因子。临床病理分析显示，USP44在HCC组织中的表达受到抑制，并与HCC患者的预后不良及晚期肿瘤分期紧密相关。体外分析揭示了USP44对HCC细胞生长及G0/G1细胞周期停滞具有不可或缺的作用。USP44通过调控一系列增殖相关基因形成复杂的基因网络，该网络影响HCC细胞的增殖、转移和凋亡过程。定量蛋白质组学检测证明，USP44通过抑制Hedgehog信号传导和程序性死亡配体1表达来抑制HCC的进展^［44］。

1.12 其他USP

Wnt/β-catenin信号通路失调是HCC的主要遗传改变之一。研究发现，USP8在HCC组织中的过表达与β-catenin水平相关。USP8抑制剂DUB-IN-3能通过降解β-catenin抑制HCC细胞的侵袭表型，并促进铁细胞凋亡^［12］。USP12在HCC组织中表达增加。通过下调USP12在HCC细胞系中的表达能够抑制增殖，并激活MAPK信号通路，诱导细胞凋亡^［18］。USP13通过稳定TLR4并激活TLR4/MyD88/NF-κB通路来促进HCC的发展，故抑制USP13可显著抑制HCC细胞的生长^［19］。USP19作为YAP的特异性DUB，能通过稳定YAP及其相关基因的表达促进HCC细胞的增殖和迁移^［22］。在HCC中，USP21基因经常出现高度扩增和过表达，其通过激活ERK信号通路，进而促进HCC的发展^［23］。USP25在HCC中过表达，其通过与TRIM21相互作用激活Wnt/β-catenin信号通路，促进HCC细胞增殖、迁移、侵袭和EMT，进而影响患者预后^［26］。组蛋白甲基转移酶SETD3在多种生物学过程（如基因表达调控、细胞分化、细胞周期调控等）中起关键作用，其失调与癌症等疾病相关^［27］。研究发现，USP27通过与SETD3相互作用，负调控其泛素化并增强其稳定性，进而促进HCC进展^［27］。Zhou等^［45］研究显示，抑制USP28表达显著降低了HCC细胞系的增殖和侵袭能力，表明USP28可能是HCC免疫浸润和不良预后的潜在生物标志物。USP29通过直接去泛素化并稳定HIF-1α，增强其转录活性，进而上调糖酵解途径的关键酶HK2的表达，促进HCC细胞中索拉非尼的耐药性，从而为治疗靶向索拉非尼耐药的HCC患者开辟了新的途径^［28］。USP33，作为SP1的DUB，能够促进HCC的侵袭和转移，为HCC的治疗提供了新的潜在靶点。而USP39在HCC中通过去泛素化稳定SP1，促进细胞增殖^［31］。USP40作为YAP稳定性的新型调节因子，通过去除YAP上的多泛素化来维持稳定，从而促进HCC细胞增殖和迁移；而与之相对，USP46通过促进YAP的降解，进而抑制HCC细胞的增殖和转移^［32-33］。

2 USP抑制剂

P22077，是一种USP7抑制剂，通过增加细胞内活性氧产生来诱导细胞凋亡。在HCC中，P22077降低了细胞对多柔比星的敏感性，且其与有丝分裂激酶PLK1抑制剂volasertib的联合治疗对紫杉醇耐药性显示出显著的协同效应^［46］。此外，P22077不仅靶向USP7，还可通过抑制USP47对慢性粒细胞白血病细胞产生细胞毒性，并在体外和体内根除白血病干细胞/祖细胞，无论其是否对酪氨酸激酶抑制剂耐药^［46］。在HCC中，新型USP10抑制剂D1通过影响泛素通路和YAP降解，触发p53和p21的下调，导致HCC细胞停滞和凋亡^［47］。USP8i，一种特定的USP8抑制剂，与索拉非尼或多柔比星联合可显著抑制更多的增殖，并诱导HCC细胞的凋亡率显著提高^［12］。综上所述，USP抑制剂已被证明具有显著的抗癌潜力。

3 总结与展望

HCC位居全球癌症致死原因前列，其早期诊断困难，且肿瘤的转移和侵袭性增长是造成其高死亡率的主要因素。手术切除虽然是治疗早期HCC的有效手段，但多数患者在确诊时已处于晚期。因此，HCC的治疗策略亟需突破传统手术局限，探索新的治疗途径，以提高患者的生存率和生活质量。

目前，靶向药物的开发为肝癌的治疗提供了新的前景。与HCC发病机制相关的信号通路和潜在靶点，已成为开发治疗晚期HCC靶向药物的重要方法。特定的USP根据其底物的不同，可能对HCC的治疗产生抑制或促进作用，这为癌症治疗提供了新的靶点。因此，了解USP如何调节癌症的致癌作用对于制订有效的治疗策略至关重要。目前，针对泛素化和去泛素化相关酶的分子靶点及小分子抑制剂不断被发现，并逐步应用于临床治疗。例如，硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，已获得美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗多种癌症类型^［48］。然而，针对HCC的特异性USP抑制剂研究较匮乏，且USP抑制剂的开发仍处于早期阶段，需要进一步探究其作用机制和作用底物，以增强其选择性和特异性，从而促进USP抑制剂的开发和临床应用。

近20年来，晚期HCC的一线系统性治疗经历了从单一靶向药物向多维度联合方案的显著拓展。然而，目前推荐用药，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、索拉非尼和仑伐替尼等，其获得性耐药性或毒副作用在治疗过程中难以避免。多种USP与HCC耐药密切相关，靶向USP可能成为解决耐药性的重要方法。因此，未来需要开发更精确、可靠的USP活性检测方法，深入研究不同癌症类型中耐药性相关的特定USP，以制订个性化的治疗策略，这将有助于克服耐药性问题，提高HCC治疗的成功率。

总之，通过深入研究USP在HCC中的具体作用机制，可以更好地理解HCC的发病机理，为HCC的诊断、治疗及预防提供新的思路和方法。未来的研究应聚焦于开发更有效的USP抑制剂，以及探索USP在耐药性中的作用，以期为HCC患者带来更有效的治疗方案。

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