新技术在慢加急性肝衰竭全病程管理中的转化与落地

Translation and implementation of new technologies in the whole-course management of acute-on-chronic liver failure

摘要

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能不全，具有较高病死率。为了改善ACLF患者的预后，需要尽可能地早期识别ACLF前期的患者，同时不断优化、创新疾病进展期诊疗方案。经过中国ACLF联盟10余年的研究，开发出针对ACLF器官衰竭的预警模型，并开创了早期高风险患者的基层转诊体系，现逐步进行的真实世界研究已验证了预警模型与临床的吻合度，在ACLF的早筛、早诊、早治方面做出了充分的贡献。对于进展期ACLF的治疗路径也在逐步扩展，从创新性药物的开发，到生物人工肝和干细胞的应用，都已在临床研究上取得了显著的进展，均有望在不远的将来正式落地。更高效的诊断体系与新颖的治疗方式配合，定会将国内ACLF的诊治能力推向全新的高峰。

Abstract

Acute-on-chronic liver failure （ACLF） is a form of acute hepatic insufficiency that occurs in the context of a chronic liver disease， with a relatively high mortality rate. To improve the prognosis of ACLF patients， it is essential to early identify the patients with pre-ACLF and constantly optimize and innovate treatment regimens for the disease in the progressive stage. With more than 10 years of research， the Chinese CLIF consortium has developed an early warning model for ACLF and established a system for transferring high-risk patients to tertiary hospitals. At present， the real-world study has also confirmed the consistency between the early warning model and actual conditions in clinical practice， making contributions to the early screening， diagnosis， and treatment of ACLF. The treatment options for the progressive stage of ACLF are also expanding， from the development of innovative pharmaceuticals to the use of artificial liver support and stem cell therapy， and such treatment modalities have made significant achievements in clinical studies and are expected to be implemented in the near future. The development of a more efficient diagnostic system and novel treatment modalities has led to a significant improvement in the diagnosis and treatment of ACLF.

Graphical abstract

关键词

慢加急性肝功能衰竭 / 早期诊断 / 治疗学 / 预后

Key words

Acute-On-Chronic Liver Failure / Early Diagnosis / Therapeutics / Prognosis

1 慢加急性肝衰竭（ACLF）全病程的两阶段特征

ACLF作为肝衰竭中的主要类型，具有短期病死率高和病情发展迅猛的特点^［1］。ACLF的自然病程分为器官衰竭前（早期ACLF）和器官衰竭（进展期ACLF）两个阶段。慢性肝病急性加重向器官衰竭发展的早期阶段，其临床特征与肝硬化急性失代偿或非肝硬化重症肝损伤经住院治疗可恢复的患者并无明显差异，临床上难以在该阶段对ACLF进行有效鉴别。而对于已发展至器官衰竭的进展期ACLF患者，尽管全球存在不同诊断标准，但因各标准中器官衰竭均有明确界值，在临床上容易诊断识别^［2］。大量队列研究显示，ACLF出现单个器官衰竭（ACLF-‍Ⅰ级）短期（90天）病死率约25%，发展至2个器官衰竭（ACLF-‍Ⅱ级）病死率为50%左右，至3个或以上器官衰竭（ACLF-Ⅲ级）病死率则高达75%^［3］。

2 进展期ACLF的管理思路及流程

依据进展期中不同阶段病死率进行分层治疗^［4］；具体可根据ACLF器官衰竭数目进行内科-器官支持/人工肝/ICU-肝移植一体化救治。

2.1 内科治疗

常规内科治疗主要包括营养支持和抗炎护肝药物的对症治疗。

由于ACLF的急进性，大多数患者在发病时并无营养不良的表现，但在恢复期的营养损害会影响疾病预后^［5］，根据欧洲营养实践调查，保证充足的能量供应、确保蛋白质合成速率、预防代谢并发症十分重要^［6-7］。国内指南也推荐根据疾病情况制定个体化营养支持方案，逐步达到每日1.3倍静息能量消耗的能量摄入目标^［8］。

常规护肝药物推荐使用异甘草酸镁、水飞蓟宾、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等^［9］。不同护肝药物分别通过抗炎、抗氧化、解毒、改善肝细胞膜稳定性、减轻肝内胆汁淤积等作用起到改善肝功能的目的，且多种护肝药物联合应用可以起到更好的治疗效果^［10］。

2.2 人工肝

人工肝是治疗ACLF的有效方法之一，分为生物型、非生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在国内临床上广泛应用，并被证实有一定效果^［10-11］。目前国内临床常用的李氏非生物型人工肝系统，集成血浆置换、吸附、滤过等功能，可以清除炎性介质、内毒素等有害物质，补充白蛋白，维持水电解质和酸碱平衡。早期应用有助于阻断细胞因子风暴，改善患者预后^［12］。不过，非生物型人工肝只能替代肝脏的解毒功能，合成功能则需要依靠生物型人工肝，其需要人或猪的肝细胞作为支持，但因该系统较为复杂，目前国内外均尚无成熟的生物型人工肝被批准用于临床^{［10，13］}。

2.3 分层治疗

ACLF-‍Ⅰ级：（1）采用内科药物基础治疗，积极保护残存肝实质细胞，并结合营养支持，预防感染及对症治疗等；（2）针对不同种类器官衰竭给予相应的器官支持治疗；（3）可以联合人工肝治疗。ACLF-Ⅱ级：（1）ACLF-‍Ⅰ级的药物基础治疗、器官支持治疗以及联合人工肝；（2）转入ICU并进入肝移植等候名单。ACLF-Ⅲ级：除了ACLF-Ⅱ级治疗内容外，在由2个器官衰竭进展至3个器官衰竭后的7天内需进行肝移植，上述时间内进行肝移植可以获得最佳的移植存活性价比值^［14］。

3 早期ACLF管理的瓶颈和新技术应对开发

3.1 早期ACLF管理思路

尽管对进展期ACLF采用了内科-器官支持/人工肝/ICU-肝移植的一体化规范治疗，但近三十年来ACLF高病死率并未显著下降^［15］。在肝移植仍为目前唯一有效降低病死率手段的情况下，为了应对临床上面临的高病死率重大挑战，采用早期预警与识别、及时干预是降低病死率的关键^［16］。目前国内学者提出了“三早体系”应对思路，即早期预警、早期诊断、早期治疗来对早期ACLF进行管理。

3.2 早期ACLF管理的瓶颈与相应解决策略

早期ACLF（早期指ACLF发病进展至发生器官衰竭的前4周内）与经治疗后可快速缓解的慢性肝病急性加重患者（如慢性肝病的急性肝损伤、出现急性失代偿的肝硬化非ACLF患者）具有相似的临床表现，无法有效鉴别^［17］。等到患者出现肝脏或肝外器官衰竭时才能给予ACLF诊断和后续干预，错失了从首诊至器官衰竭发生前疾病早诊早治的时机。

为使ACLF患者从首诊至器官衰竭发生前阶段被识别予以预警，实现（首诊）早识别、快转诊（至三甲医院专病病房）和（精准）早干预的目标，中国ACLF联盟（由中国15家三甲医院组成的ACLF研究小组）提出分别利用人工智能及体外诊断试剂新技术实现ACLF早诊早治的两阶段主动管理策略。即在第1个48 h内完成在首诊［（基层）医院快速识别不良预后患者］，并及时转诊至（三甲医院）专病病房；在第2个48 h内完成未发生器官衰竭的早期ACLF患者的精准诊断，并针对已识别的诱因进行积极干预（图1）。

3.3 首诊预后不良患者的快速早筛模型与基层-专病病房转诊体系

慢性肝病急性加重患者具有两类临床表现：一类为急性肝损伤，表现为转氨酶明显升高或黄疸；另一类为肝硬化的急性失代偿，如门静脉高压消化道出血、显性腹水、肝性脑病或有明确部位的感染^［18］。早期ACLF患者混杂于上述慢性肝病急性加重患者中，首诊大多在基层医院或各级医院的急诊。基层医生或非肝病专科的急诊内科医生缺乏判断慢性肝病急性加重过程中可能转归为短期不良预后患者的能力，同时也缺乏快速转诊（预警为预后不良的患者）至三级医院专病病房的途径，是目前危重症肝病患者（早期ACLF患者）无法获得早诊早治的关键问题。因此，如何建立有中国证据支撑的预测慢性肝病急性加重患者短期预后模型及相应转诊体系，并落地应用于基层医院或急诊是预警早期ACLF的重要问题。

中国ACLF联盟于2015年开展以慢性肝病急性加重住院患者为研究对象的多中心、前瞻性的临床研究（CATCH-LIFE研究），包含患者为2 600例的探索队列和1 370例的验证队列^［19-20］。筛选出8个与90天不良结局（死亡与肝移植）独立相关的危险因素，并通过Cox回归模型建立了短期不良预后判断模型以预警ACLF的发生。该模型区分度和校准度均较好，且优于现有的常用模型。模型包含的临床及生化指标有年龄、肝硬化、门静脉曲张破裂出血、肝性脑病、胆红素、国际标准化比值（INR）、血尿素氮和血清钠，这些参数在基层医院通过简单问诊及常规血生化检测即可在4～6 h内获取，便于完成预后评估，更适用于非专科医生使用。

以基层早筛模型为核心，中国ACLF联盟开发出一款连接基层医院和三甲医院的双向转诊APP及数据库系统。基层医院医生首诊慢性肝病急性加重患者时，通过常规询问病史及进行肝肾功能、电解质及出凝血检查，即可在4 h内获得上述8项指标，并输入基层医院APP，通过系统模型判断该患者是否属于短期死亡高危人群。一旦患者被判断为高危人群，在基层医院端APP得到反馈的同时，数据中心也向三甲医院专病病房医生端的APP提示该患者的所处医院和疾病状态，从而帮助专病病房与基层医院直接沟通，并完成从首诊至入住专病病房48 h内的快速转诊。

3.4 开发精准诊断试剂盒识别早期ACLF患者

专科医生缺乏诊断早期ACLF的临床手段，无法集中医疗资源早期精准治疗，是早期ACLF临床管理中亟待解决的另一个关键问题。

在“十三五”国家重大专项支持下，中国ACLF联盟通过长达10年的大型前瞻性队列研究，在开发早期精准诊断ACLF试剂盒方面取得了突破性进展。通过高质量非靶标代谢组平台技术对CATCH-LIFE队列中千例以上慢性肝病急性加重患者（其中ACLF发生率为35%）血浆标本进行分析，从代谢组学角度揭示了ACLF的七大病理生理机制，包括组织损伤、系统炎症反应、细胞能量代谢异常、激素代谢与合成障碍、胆红素与胆汁酸严重紊乱以及体内肠菌代谢物异常等^［21］，并通过商业化路径从上述七大病理生理代谢通路筛选出六个可预警ACLF器官衰竭发生的代谢物组合，并建立相应的预测模型，以精准诊断早期ACLF患者。这一研究成果已于2023年10月以封面文章形式发表在Journal of Hepatology，并在2024年获得相应诊断试剂盒发明专利的中国授权。更值得一提的是，2025年3月，基于这六个标志物的诊断试剂盒成功获得了国家一类体外诊断注册证，标志着该成果已迅速转化为可供临床使用的产品。以仁济医院、上海公共卫生中心、广州中山大学附属第三医院以及湖北太和医院为研究中心，正逐步开展真实世界研究，以验证该诊断试剂盒在实际应用中的效果。目前，已完成900余次测试，结果显示与临床疾病具有较高的吻合度，表明根据中国患者血浆代谢组学数据转化形成的诊断试剂盒具有临床应用价值。

这一诊断试剂盒的开发，为早期识别ACLF、及时干预以降低高病死率打开了一个重要突破口。这不仅有望在我国率先实现ACLF的早诊早治，还可能使我国未来几年内在此领域的发展超越国外。这一早期诊断的商业化诊断试剂盒的突破，无疑为中国的ACLF治疗带来了破冰之旅，期待其能够为中国乃至全球的肝衰竭患者带来更多的希望。

4 新药及新技术在ACLF治疗中的进展

在ACLF这一严峻的医疗挑战面前，科研人员与临床医生正积极探索新的治疗路径^［22］。高斌教授团队通过对免疫细胞及细胞因子与肝脏损伤的深入研究，发现IL-22可以在各种病因引起严重肝损伤时促进肝脏修复，并通过临床结合基础进一步明确IL-22在肝脏疾病中的作用^［23-24］。基于此，上海交通大学附属瑞金医院谢青教授、项晓刚教授团队开展了IL-22蛋白类药物新药注册临床研究^［25］。目前该药物已完成Ⅰ+Ⅱa期的临床研究，初步成效令人鼓舞。随着研究的深入，Ⅱb期临床研究也即将展开，将进一步验证其疗效与安全性。

其次，生物人工肝作为药械结合的新疗法，正成为国内外多家企业竞相研发的热点^［26］。其中，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）惠利健教授研究团队与浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军教授团队合作，利用GMP认证条件下生产的转分化肝细胞（hihep）构建了临床级的hihep生物人工肝，已在国内完成Ⅰ期临床研究，通过对7例大块肝切除后导致肝衰竭的患者的临床治疗，发现患者对hihep生物人工肝治疗耐受，无不良反应，且伴随着肝功能改善、肝脏再生和炎症降低，达到了安全性和可行性的首要临床终点^［27］。目前，此项生物人工肝技术即将迈入Ⅱ期有效性研究的新阶段，为ACLF患者带来了新的治疗希望。

再者，干细胞疗法作为另一前沿领域，也受到了广泛关注。目前，已有数家企业或医院获得开展干细胞治疗ACLF临床研究的资格^［28］。第四军医大学西京医院韩英教授团队承担的一项间充质干细胞药物注册临床研究已完成Ⅰ期安全性评价，正稳步推进至Ⅱ期有效性研究^［29］。中山大学附属第三医院林炳亮教授承担的另一项间充质干细胞治疗ACLF注册临床研究也在稳步推进中^［30］。企业与医院的合作为干细胞疗法在肝衰竭治疗中的应用奠定了坚实基础。

此外，值得一提的是，南方医科大学南方医院陈金军教授发起的全国50家医院参与的利用双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗ACLF的真实世界研究，旨在评估DPMAS在ACLF治疗中的实际作用，以探究DPMAS仅仅是肝移植的过渡措施，还是具备直接治疗效果^［31］。目前，项目数据清理工作已基本完成，正在进行数据分析，期待这一大规模研究能带来积极的研究成果，为ACLF的治疗提供更多科学依据。

5 小结

总而言之，针对ACLF极高的病死率，在ACLF不同病程中可采用分层管理治疗模式。对于器官衰竭发生前的早期预警和精准识别，中国团队提出并成功开发了简单、易用的双向App，通过该App，首诊（基层）医院能够在第一个48 h内快速识别不良预后患者，并将其及时转诊至（三甲医院）专病病房；在第二个48 h内通过代谢组学诊断试剂盒完成尚未出现器官衰竭的早期ACLF患者的精准诊断。针对已识别的诱因进行积极干预，以实现“早预警、早诊断和早治疗”三早主动管理策略的落地。同时，国内在ACLF治疗领域正涌现出一系列创新药物与技术，真实世界研究也在不断推进，共同为攻克这一难题贡献力量。有理由相信，在未来的几年里，这些创新成果将显著降低ACLF的病死率，为患者带来新的生机与希望。

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