经颈静脉肝内门体分流术治疗肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血患者术后生存预测模型的建立和验证

Establishment and validation of a predictive model for survival after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in patients with liver cirrhosis and esophagogastric variceal bleeding

摘要

目的 以肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血（EGVB）患者为研究对象，综合评估经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后生存相关危险因素，构建TIPS术后生存预测模型。 方法 收集2015年1月—2018年12月在南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科接受TIPS治疗的352例肝硬化伴EGVB患者的临床资料，并按照7∶3的比例随机分配至训练组（n=248）和验证组（n=104）。采用Cox回归分析筛选出影响TIPS术后生存的独立危险因素，构建预测模型列线图；采用一致性指数（C-index）和受试者操作特征曲线（ROC曲线）评估模型的区分能力，同时通过校准曲线评估模型预测价值。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。通过Kaplan-Meier分析计算累积生存率。 结果 训练组患者的1、3、5年累积生存率分别为91.1%、79.5%和77.0%。Cox多因素回归分析结果显示，年龄（HR=1.047，95%CI：1.032～1.092，P<0.001）、MELD评分（HR=1.127，95%CI：1.003～1.268，P=0.045）和血清钠水平（HR=0.928，95%CI：0.878～0.981，P=0.008）是患者生存的独立影响因素，并以此建立预测模型和列线图。训练组和验证组预测模型C-index分别为0.760和0.757。训练组列线图预测1、3、5年生存率的ROC曲线下面积分别为0.807、0.788和0.787。校准曲线显示列线图预测与实际结果一致性较好。 结论 基于年龄、MELD评分和血清钠构建了预测肝硬化伴EGVB患者TIPS术后生存的列线图模型，该模型具有良好的区分度与准确度。

Abstract

Objective To investigate the risk factors for survival after transjugular intrahepatic portosystemic shunt （TIPS） in patients with liver cirrhosis and esophagogastric variceal bleeding （EGVB）， and to establish a predictive model for survival after TIPS. Methods Clinical data were collected from 352 patients with liver cirrhosis and EGVB who underwent TIPS in Department of Gastroenterology， Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School， from January 2015 to December 2018， and the patients were randomly divided into training group （n=248） and validation group （n=104） at a ratio of 7∶3. The Cox regression analysis was used to identify the independent risk factors for survival after TIPS， and a nomogram predictive model was established. The index of concordance （C-index） and the receiver operating characteristic （ROC） curve were used to assess the discriminatory ability of the model， and the calibration curve was used to assess the predictive value of the model. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The Kaplan-Meier analysis was used to calculate cumulative survival rate. Results For the patients in the training group， the 1-，3-， and 5-year cumulative survival rates were 91.1%，79.5%， and 77.0%， respectively. The multivariate Cox regression analysis showed that age （hazard ratio ［HR］=1.047， 95% confidence interval ［CI］：1.032‍ ‍—‍ ‍1.092，P<0.001）， MELD score （HR=1.127，95%CI：1.003‍ ‍—‍ ‍1.268，P=0.045）， and serum sodium （Na） （HR=0.928，95%CI：0.878‍ ‍—‍ ‍0.981，P=0.008） were independent influencing factors for survival， and a predictive model and a nomogram were established based on these factors. The predictive model had a C-index of 0.760 in the training group and 0.757 in the validation group. In the training group， the nomogram had an area under the ROC curve of 0.807，0.788， and 0.787， respectively， in predicting 1-，3-， and 5-year cumulative survival rates. The calibration curve showed relatively high consistency between the results predicted by the nomogram and the actual results. Conclusion A nomogram model is established based on age， MELD score， and Na for predicting survival after TIPS in patients with liver cirrhosis and EGVB， and this model has good discriminatory ability and accuracy.

Graphical abstract

关键词

肝硬化 / 食管和胃静脉曲张 / 门体分流术， 经颈静脉肝内 / 预后 / 列线图

Key words

Liver Cirrhosis / Esophageal and Gastric Varices / Portasystemic Shunt， Transjugular Intrahepatic / Prognosis / Nomograms

门静脉高压症是肝硬化的主要并发症之一，包括腹水、肝性脑病（HE）和出血。食管胃静脉曲张破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）是肝硬化常见的主要并发症，6周病死率为10%～20%^［1］。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可以快速有效地降低门静脉压力，成为门静脉高压相关并发症（尤其是静脉曲张出血和顽固性腹水）的重要治疗方法。2017年美国肝病学会（AASLD）实践指南^［2］推荐对内科治疗失败或再出血风险高的患者进行早期TIPS。既往研究表明，TIPS可以改善肝硬化患者的反复静脉曲张出血率和生存率^［3-5］。

近年来，多项研究报道了肝硬化门静脉高压症合并EGVB患者的预后影响因素。Riggio等^［6］指出，质子泵抑制剂与肝硬化患者的轻微型HE有关，增加患者病死率。肌少症是影响肝硬化患者预后的另一个因素。骨骼肌质量下降不仅反映了患者的营养不良状态，还与TIPS术后HE和患者生活质量恶化相关^［7］。肠道菌群紊乱可能与疾病进展和不良预后有关^［8］。既往已有研究评估了几种肝病评分系统对TIPS治疗后早期病死率的预测价值。MELD和MELD-Na评分可有效预测TIPS术后的早期生存情况^［9］。一项单中心回顾性研究显示，年龄、肾功能、血清钠和血清白蛋白水平是TIPS术后肝硬化患者长期生存的独立预测因素^［10］，对于低钠血症患者，TIPS支架置入应谨慎。

现有的单一评分系统（如MELD评分）预测效能有限，整合多因素模型可提高准确性^［11］。列线图作为多变量可视化预测工具，在肿瘤领域已展现出优势^［12-13］。本研究拟通过分析TIPS术后EGVB患者的多种预后影响因素，构建整合多因素的生存预测模型，为个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

对2015年1月—2018年12月在南京大学医学院附属鼓楼医院接受TIPS二级预防的肝硬化伴EGVB患者进行回顾性分析。所纳入患者至少有1次静脉曲张破裂出血史，排除TIPS治疗失败、合并严重心肺疾病、顽固性腹水、肝癌等恶性肿瘤的患者。

1.2 TIPS过程

所有手术均由本机构2～3名经验丰富的胃肠病学介入医生完成。TIPS手术过程见既往研究中的详细描述^［14］。手术采用了经颈静脉入路，在局部麻醉下，经肝、门静脉造影后进行。根据分流需要，在下腔静脉和门静脉之间放置相应直径的支架。支架置入前后测量门静脉压力。术中根据侧支分流情况，进行胃食管静脉曲张栓塞术，包括钢圈及组织胶等。

1.3 随访

所有患者在手术后1、3、6、12个月进行随访，之后每年随访。随访内容包括患者精神状态评估、体格检查、实验室检查（肝功能、凝血功能和血常规）和多普勒超声检查（腹水、支架通畅性、门静脉血流速度和血栓形成等）。随访终点是死亡或肝移植。

1.4 预测模型的建立及验证

本研究采用随机分组方法，将纳入患者按7∶3比例分为训练组与验证组。在训练组中，通过Cox回归分析筛选TIPS术后生存的独立危险因素，并基于结果构建预测1、3及5年累积生存率的列线图模型。采用一致性指数（C-index）和受试者操作特征曲线（ROC曲线）评估模型的区分能力，同时通过校准曲线分析模型预测生存率与实际观察值的一致性，以全面验证模型的预测效能。

1.5 统计学方法

数据统计分析和图表制作使用IBM SPSS 20.0和R 3.1.2（http：//www.R-project.org）以及rms统计软件包。符合正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。采用单因素及多因素Cox回归分析评估预后影响因素，并通过Kaplan-Meier分析计算累积生存率。建立预测模型列线图，并使用C-index、ROC曲线、校准曲线对预测模型性能进行评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入352例患者，其中男性216例，女性136例；年龄27～85岁，平均（56.36±11.57）岁；酒精性肝硬化25例，肝炎肝硬化210例，免疫及其他原因肝硬化117例；MELD评分为（10.42±2.39）分。Child-Pugh分级A级、B级、C级患者分别为97例（27.5%）、240例（68.2%）、15例（4.3%）。末次随访时间2020年7月31日，中位随访时间为39（1～66）个月。训练组248例，验证组104例，两组主要临床和实验室资料见表1。

2.2 生存分析及预后影响因素

生存分析及预后影响因素基于训练组患者，其1、3、5年累积生存率分别为91.1%、79.5%和77.0%。单因素Cox回归分析显示，年龄、Child-Pugh评分、MELD评分、MELD-Na评分、凝血酶原时间、INR、白蛋白、总胆红素、血清钠、合并糖尿病、白细胞计数、Child-Pugh评分C级、合并重度腹水与预后相关联（P值均<0.05）（表2）。将单因素分析中具有统计学意义的指标（P<0.05）纳入多因素Cox回归模型，并排除了包含在Child-Pugh评分和MELD评分中的变量，以避免共线性。最后，年龄、Child-Pugh评分、MELD评分、合并糖尿病、血清钠、白细胞计数进入Cox多因素分析。结果显示，年龄（HR=1.047，P<0.001）、MELD评分（HR=1.127，P=0.045）和血清钠（HR=0.928，P=0.008）是患者预后独立影响因素（表2）。

2.3 TIPS术后列线图的建立

在多因素Cox回归分析的基础上，构建了预测TIPS术后生存率的个体化列线图（图1）。根据列线图，可以得到每个预测指标对应的分值，进而可以评估相对应的1、3和5年累积生存率。

2.4 预测模型的验证

训练组和验证组预测模型C-index分别为0.760和0.757。在训练组中，该模型预测患者TIPS术后1、3、5年生存率的AUC分别为0.807、0.788和0.787，而MELD-Na评分和年龄二者联合的AUC分别为0.770、0.755和0.755（图2a～c）。在验证组中，该模型预测患者TIPS术后1、3、5年生存率的AUC分别为0.880、0.889和0.861（图2d～f）。校准曲线显示，在训练组和验证组中，预测值和实际值之间具有良好的一致性（图3）。

2.5 预测模型比较

本研究应用训练组数据比较了列线图模型、Child-Pugh评分、MELD评分、慢性肝衰竭联盟-急性失代偿（CLIF-C AD）评分和TIPS术后生存Freiburg指数（FIPS）对TIPS术后患者1年生存的预测价值（表3）。结果显示基于年龄、MELD评分和血清钠建立的列线图模型AUC最高，且AIC和BIC均较小，模型更稳定，预测性能更高。

3 讨论

良好的预后评估模型对于指导患者的治疗、监测和评估预后具有重要意义和价值。在本研究中，除年龄外，MELD评分和血清钠是TIPS术后患者总生存率的两个主要独立影响因素。术前患者肝功能和肾功能指标，如胆红素、Alb和血清钠与TIPS后患者的死亡有关。目前多项研究认为肾功能、胆红素水平和年龄可预测TIPS术后生存率。门静脉高压继发的肾功能障碍通常反映疾病已进入终末期，也有研究提示SCr水平升高可作为预测TIPS术后死亡风险的重要生物标志物^［15］。研究显示，采用Child-Pugh评分和MELD评分预测TIPS术后患者生存率，MELD评分预测效能更高^［16］。但有研究指出MELD评分在预测肝硬化患者病死率时的局限性，约15%的终末期肝病患者的病死率无法被MELD评分准确预测，尤其是合并低钠血症的患者。这促使了MELD-Na评分的开发，通过纳入血清钠水平提高了预测准确性^［17］。MELD和MELD-Na评分都能有效预测TIPS术后的生存率^［18］，而在预测TIPS术后30天和90天的病死率方面，MELD比MELD-Na具有更高的诊断价值^［19］。本研究将年龄、血清钠与MELD评分相结合，模型的预测效率较高，C-index为0.760。经长期随访后，本研究发现列线图模型对TIPS术后1年生存率预测性能最好，AUC最高，但AUC随着时间的推移有所下降；这可能与TIPS改善腹水和肾功能有关，也反映了MELD评分在长期预后评估中的局限性。

此外，本研究发现基于MELD评分、血清钠和年龄的预测模型的AUC高于MELD-Na评分和年龄的联合。低钠血症可能与预后不良有关，围术期频繁使用利钠利尿药物可能导致医源性重度低钠血症，这种治疗相关干扰使得MELD-Na评分难以客观反映病理生理状态。因此，将MELD评分与血清钠作为独立变量分析，既可保持MELD评分系统原有的肝功能评估效度，又能单独量化电解质紊乱对预后的独立影响，这种解耦式建模策略可能更适用于TIPS术后存在医源性钠波动的临床场景。此外，年龄被认为是一个重要的预后因素，可能与衰老过程中认知、心理和身体功能的减退有关。Saad等^［20］研究显示肝功能较差的老年患者预后较差。研究也发现，年龄、Child-Pugh评分和血氨是TIPS术后30天非计划再入院的独立危险因素^［21］。目前，年龄仍然是TIPS置入的相对甚至绝对禁忌证，关于TIPS在老年患者中安全性的研究证据很少。对于存在门静脉高压症相关并发症的老年患者，TIPS的适用性和安全性需要进一步研究。值得注意的是，本研究单因素分析中还发现合并糖尿病是影响TIPS术后远期生存的危险因素，在前期工作中，本研究团队也发现合并糖尿病增加TIPS术后显性HE的发生率^［22］，合并糖尿病的肝硬化患者在接受TIPS治疗后，不仅早期HE发生风险显著增加，其远期生存率也较差。

综上，本研究开发一个预测TIPS术后生存率的列线图，其包括3个预测因子：年龄、MELD评分和血清钠，这些指标在临床中很容易获得，方便应用于常规临床实践。通过内部验证，列线图的C-index为0.760，校准曲线也显示出良好的一致性，表明列线图对EGVB患者TIPS术后1、3、5年生存情况具有较好的预测效能。这有助于医务人员制订个体化治疗决策和个性化的患者随访策略。但本研究为回顾性研究，一些未知因素无法避免偏倚，且TIPS术前实验室、影像学检查相对局限。在未来的研究工作中，将结合更多研究结果，进一步筛选影响EGVB患者TIPS预后的独立因素，优化列线图预测效能，并在更具有代表性的人群中进行外部评估，为临床个体化筛选EGVB患者行TIPS治疗提供更详细、准确、方便的方案。

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