衰老驱动代谢相关脂肪性肝病的机制及靶向治疗策略研究进展

Advances in the mechanism of aging-driven metabolic associated fatty liver disease and related targeted therapeutic strategies

摘要

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝细胞内脂肪过度沉积，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关。衰老是MAFLD发展的一个重要因素，与MAFLD患者的死亡率呈正相关。MAFLD的病理生理机制涉及脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症和氧化应激，而衰老通过进一步影响这些关键机制加剧MAFLD的病理过程。细胞衰老是机体衰老的重要因素，针对衰老细胞的治疗策略，如减少衰老细胞的数量或抑制其分泌的炎症因子，可能有助于减缓MAFLD的进展。此外，新型调节因子的筛选为MAFLD治疗新药物的开发提供了新的靶点。尽管已有多种抗衰老疗法进入临床试验阶段，但衰老对肝脏影响的机制复杂，需要进一步验证这些治疗的特异性和潜在肝损伤。将MAFLD的多系统代谢性功能障碍治疗转化为针对衰老的专门化治疗，可能为MAFLD药物研发提供新思路。

Abstract

Metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） is a liver disease associated with metabolic disorders， and it is characterized by excessive fat deposition in hepatocytes and is closely associated with insulin resistance and genetic susceptibility. Aging is an important factor in the progression of MAFLD and is positively correlated with the mortality rate of patients with MAFLD. The pathophysiological mechanisms of MAFLD involve lipid metabolism disorders， insulin resistance， inflammation， and oxidative stress， and aging exacerbates the pathological process of MAFLD by further affecting these key mechanisms. Cell senescence is an important factor in organismal aging， and therapeutic strategies targeting senescent cells can reduce the number of senescent cells or inhibit the inflammatory factors secreted by such cells， thereby helping to slow down the progression of MAFLD. In addition， the screening of novel regulatory factors provides new targets for the development of new drugs for MAFLD treatment. Although several anti-aging therapies have entered clinical trials， further studies are needed to validate the specificity and potential liver damage of these therapies due to the complex mechanisms of aging on the liver. Transforming multisystem metabolic dysfunction therapies for MAFLD into specialized therapies for aging may provide new ideas for MAFLD drug development.

Graphical abstract

关键词

非酒精性脂肪性肝病 / 细胞衰老 / 衰老 / 脂代谢障碍 / 胰岛素抵抗 / 炎症

Key words

Non-alcoholic Fatty Liver Disease / Cellular Senescence / Aging / Lipid Metabolism Disorders / Insulin Resistance / Inflammation

非酒精性脂肪性肝病是一种以除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，近期国际共识将其更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），更关注脂肪肝与代谢之间的双向作用。MAFLD在中国的流行率达20%，是目前最为常见的肝病之一，现代生活方式与行为习惯的改变使其流行率得到进一步上升。当前的趋势显示，由MAFLD进展而来的非酒精性脂肪性肝炎在未来可能取代丙型肝炎，成为肝移植的主要原因^［1］。近日，有队列研究发现衰老与MAFLD患者死亡率呈正相关性^［2］，本文将从病理生理机制入手，阐述衰老与MAFLD之间的关联。

1 MAFLD的病理生理机制

1.1 脂质代谢紊乱与MAFLD

脂质代谢的调控因子在MAFLD发病过程中起着重要作用。脂肪酸转位酶、脂肪酸转运蛋白（fatty acid transport protein，FATP）和脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding proteins，FABP）的表达水平升高导致肝脏摄取游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）增多，这些FFA参与脂质的从头合成（de novo lipogenesis，DNL），Donnelly等^［3］指出这可能是MAFLD发展的关键因素，多余的FFA也可以通过脂毒性引起肝细胞的脂肪变性、损伤和死亡。肝X受体、固醇调节元件结合蛋白-1c、碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）、法尼醇X受体、叉头转录因子1（forkhead box transcription factor O1，FOXO1）等转录因子可以上调多个脂肪酸合成相关酶，如乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）和脂肪酸合成酶，从而导致脂肪酸的从头合成增多。肉碱棕榈酰转移酶1（carnitine palmitoyltransferase，CPT-1）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARα）、腺苷酸活化蛋白激酶（Amp-activated protein kinase，AMPK）等调控因子则影响脂质在线粒体中的氧化分解，当脂肪酸过量导致的代谢毒性产物在线粒体中沉积时，线粒体功能发生紊乱，过氧化物酶体和内质网对脂肪酸的代谢增强，生成的活性氧（reactive oxygen specie，ROS）和脂质过氧化物都会直接造成肝细胞损伤^［4］。因此，调节脂肪酸合成相关酶活性或直接影响脂质代谢的调控因子是治疗MAFLD的关键环节。近期Xu等^［5］发现E3泛素连接酶TRIM56通过泛素化修饰脂肪酸合成关键蛋白FASN延缓MAFLD的进展。而Qiu等^［6］则发现低聚半乳糖可以通过调节肝脂肪细胞的脂肪分解及加速甘氨酸和胆固醇代谢有效改善MAFLD进程。这些都为预防和治疗MAFLD提供了潜在治疗靶点。

1.2 胰岛素抵抗与MAFLD

胰岛素作为一种合成代谢激素，主要介导体液稳态、离子转运及脂肪组织中甘油三酯的储存，促进脂肪酸在脂滴中的酯化和储存，并抑制脂肪分解。Younossi等^［7］研究显示，全球2型糖尿病患者中MAFLD的患病率为55.5%，胰岛素抵抗与MAFLD存在明显正相关。当脂肪组织对生理水平下的胰岛素反应不佳时，FFA释放增加，进一步导致全身胰岛素信号传导受损。而胰岛素抵抗也可通过直接和间接途径激活肝星状细胞以促进MAFLD患者肝纤维化的进展^［8］。因此，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类等糖尿病治疗药物被证明可以有效治疗MAFLD并控制其发展^［9］。

1.3 炎症与氧化应激对MAFLD进展的影响

脂质代谢紊乱引起的ROS与脂质过氧化物的过度生成和积累刺激氧化应激，导致促炎因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达增加，激活炎症细胞，加剧炎症反应。胰岛素抵抗引起的循环FFA增加可以促进肝脏中促炎核因子-κB（NF-κB）通路的激活^［10］，从而导致其在异位组织中积聚产生脂毒性。同时，在MAFLD的发展过程中，炎症反应反馈性加重脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗，增加肝脏脂肪沉积。长期的炎症和氧化应激状态可以导致肝细胞死亡和肝星状细胞激活^［11］，这些细胞在肝纤维化和肝硬化的发展中起着关键作用。基于上述理论，改善MAFLD患者的炎症和氧化应激状态对干预MAFLD后续发展有着重要意义，如Zhu等^［12］发现，运动诱导产生的鸢尾素通过与骨髓分化蛋白2竞争性结合来减少炎症并改善MAFLD，因此类似的抗炎治疗有着较高的研究价值。

2 衰老与MAFLD的关联

虽然目前针对衰老与MAFLD的流行率统计中并未揭示两者之间存在明确的线性相关关系，但是Ogrodnik等^［13］研究发现肝衰老细胞的清除可以减少肝脏脂肪堆积，相应地，诱导肝细胞特异性衰老可以增加肝脏脂肪堆积，这一研究结果表明肝细胞衰老是MAFLD发生发展的一个重要驱动因素。

2.1 衰老与脂质代谢

衰老通过影响FFA氧化的各个环节中的某些酶或细胞因子引起脂质代谢紊乱，从而加剧MAFLD的病理过程（图1）。虽然有体外研究指出衰老会导致机体吸收脂肪酸能力下降^［14］，但是大多数研究仍支持膳食脂肪的吸收变化对MAFLD的进展几乎没有影响^［15］。FFA进入肝细胞后与FABP-1结合，通过与转录因子如PPARα的相互作用进行代谢或调节基因表达。研究发现FABP-1和PPARα的水平会随着衰老的进展而降低^［16］，导致线粒体的β氧化功能受损，脂毒性增强。PPARα激动剂的应用已被证实可以有效降低MAFLD患者的氧化应激、炎症和脂毒性^［17］，因此许多此类药物已经进入临床试验。而FABP-1作为一个潜在的目标靶点，有研究表明由于其在调节自噬-溶酶体机制中的特异作用，运动疗法下沉默FABP-1对改善MAFLD有良好的效果^［18］，因此需要更多的研究来确定FABP-1在MAFLD病理过程中起正性还是负性作用，其针对性药物的研发依旧道阻且长。

FFA也可以在脂肪酸酰辅酶A合成酶的作用下以FA-CoA的形式被运送到线粒体，在CPT-1的作用下生成酰肉碱，并通过肉碱转位盒通过线粒体内膜^［16］。衰老会导致CPT-1的活性降低^［19］，使线粒体脂肪酸氧化受损。近期Hammoud等^［20］发现诱导管状CPT-1A的缺失对肾功能损伤与纤维化的影响很小，提示肾脏可能通过其他代偿机制维持脂肪酸代谢稳态。鉴于肝脏与肾脏在代谢调控中的相似性，探索此类代偿机制是否在肝脏中同样存在，并利用其开发靶向CPT-1活性缺陷的干预策略（如激活替代代谢通路或增强代偿效应），可能为改善衰老相关的肝损伤及肝纤维化提供新方向。

衰老还可以通过影响生长激素、瘦素、脂联素等脂质代谢的介质加剧MAFLD的病理过程。生长激素/IGF-1轴在衰老相关疾病中得到了广泛的研究，显示出生长激素随着年龄的增长水平稳步下降的特点。生长激素可以加速脂肪分解使FFA进入系统循环，并增加FFA的β氧化，此外还可以抑制DNL。衰老时生长激素信号的受损增加了PPARγ的表达，从而增加了肝脏DNL与脂肪酸吸收^［21］，促进了MAFLD的发生。为了探究生长激素对MAFLD的直接促进作用和通过IGF-1的改变导致肝脂代谢紊乱的间接促进作用，Sarmento-Cabral等^［22］构建了成年发病的肝细胞特异性生长激素受体敲除小鼠，发现重组IGF-1能够使全身代谢正常化，但并不能预防小鼠的高脂血症与肝损伤，表明生长激素独立于IGF-1直接作用于肝细胞。因此，针对性地提高肝细胞生长激素信号可以防止MAFLD的发生与发展。目前，已有临床试验（NCT02217345）用于测试生长激素治疗对MAFLD患者肝脂肪含量降低的有效性。

Guo等^［23］通过孟德尔随机化研究指出，瘦素对MAFLD具有独立于身体成分及脂肪组织的直接保护作用。瘦素主要通过JAK/STAT途径发挥作用，它促进FFA氧化和酮体生成，同时抑制DNL，从而降低肝脂肪含量。除了对肝脏的直接作用外，Sam等^［24］发现瘦素可以通过PI3K途径使胰岛素敏感性升高，间接减少肝脏脂肪的积累。衰老是一种耐瘦素状态，随着胰岛素抵抗的发生和肝脂代谢的损伤，肝脏脂肪积累与日俱增。Akinci等^［25］就基于这一理论基础验证了瘦素的替代治疗（美曲列汀）对瘦素缺乏型脂肪营养不良MAFLD患者的有效性。但是针对体内瘦素含量不低的肥胖患者，这一疗法并不适用，因此未来研究或需聚焦于如何特异性提高瘦素受体敏感性，以拓展其在脂质代谢疾病治疗中的应用。

脂肪细胞产生的脂联素Acrp30是另一种对肝脂代谢进行关键调节的激素^［16］，通过细胞表面受体AdipoR1和AdipoR2激活AMPK途径，从而诱导PPARα表达其靶基因如FATP和ACOX以催化FFA氧化，AMPK途径的激活还会导致ACC的磷酸化和失活，并改善MAFLD进展与炎症。但是Adamczak等^［26］发现在衰老过程中Acrp30水平反而显著增高，提示这种升高可能是与年龄相关的稳态失衡、代谢功能障碍和慢性炎症加剧的潜在补偿机制。

2.2 衰老与胰岛素抵抗

衰老通过内脏脂肪增加、慢性炎症状态维持、线粒体功能障碍、骨骼肌减少等机制导致胰岛素抵抗状态。甘油三酯以极低密度脂蛋白的形式从肝脏分泌，与载脂蛋白B（apoB）组装，在这个过程中微粒体三酰甘油转移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）是关键的限速酶，而胰岛素通过Akt和FOXO1途径抑制MTTP的活性，同时也可以使apoB合成减少、降解增多^［16］。细胞衰老时的胰岛素抵抗状态导致MTTP活性及apoB含量的受抑制作用被减弱，极低密度脂蛋白的分泌增加，使动脉粥样硬化、冠心病、MAFLD的风险明显升高^［27］。基于此，Napoleão等^［28］研究证明卡路里限制的饮食可以通过减少脂肪改善胰岛素抵抗，从而改善MAFLD，这对当前MAFLD的治疗有一定的指导意义。Liu等^［29］研究发现西利马林（Silibinin）通过调节CFLAR-JNK途径提高了MTTP的活性与表达，从而改善MAFLD小鼠的肝脂质积累与氧化应激。这种药物已在临床中用于MAFLD患者的治疗，但是起效较慢，也许类似的、基于该通路的、更为特异高效的新药研发能够弥补这一不足。

胰岛素还会通过mTORC1途径激活SREBP-1c，同时肝葡萄糖-6-磷酸水平升高而激活ChREBP，使ACC转录上调^［30］。当胰岛素抵抗发生时，ACC缺失带来的肝脂肪存储补偿机制使得肝脏脂肪含量增加^［31］，促进了MAFLD的发生与发展。针对这一靶点，目前利拉鲁肽已被证实可以通过激活AMPK/ACC信号和抑制铁凋亡有效改善2型糖尿病相关的MAFLD^［32］。

2.3 衰老与炎症

单细胞数据显示炎症因子在衰老细胞中上调^［33］，这可能与端粒缩短和DNA损伤等诱导衰老的刺激因素随年龄的增长而增加相关。衰老的肝细胞释放细胞因子（如IL-6、TNF-α和IL-8）可以激发年龄相关的炎症，减弱线粒体的氧化作用并增加ROS的产生。衰老还可以直接影响线粒体的结构与功能，包括线粒体生物发生、氧化磷酸化减少和线粒体的自噬降解、ATP合成酶的解离、ROS的积累增加。衰老细胞中线粒体膜电位下降，电子传递链功能障碍，导致线粒体ROS产生增多，加速MAFLD进展^［34］。由于衰老细胞中线粒体结构功能障碍的复杂性，很难找到高度特异性的针对改善衰老线粒体功能的干预措施。目前，饮食限制是被广泛认可的改善线粒体功能的干预措施，可以通过维持线粒体网络稳态和与过氧化物酶体的功能协调来降低ROS，延缓衰老^［35］。二甲双胍也有类似的改善作用，Moiseeva等^［36］研究发现，二甲双胍通过干扰IKK/NF-κB通路激活，抑制线粒体电子传递链，从而抑制衰老，但该效应仅在远高于临床治疗浓度时显现。因此，未来需进一步解析二甲双胍调控线粒体的分子靶点，并基于其作用机制开发低浓度下高效的治疗方案，以突破现有浓度限制，推动其在衰老相关MAFLD治疗中的应用。

3 潜在的治疗新思路

3.1 细胞衰老标志物的研究与潜在治疗策略

细胞衰老本身是一种细胞周期停止的永久性状态，可以产生一种复杂的分泌蛋白组，即与衰老相关的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），包括促炎细胞因子、趋化因子、蛋白酶、生物活性脂质和抑制分子等。生物衰老的主要特征为衰老细胞的积累。目前的抗衰老治疗根据机制的不同主要分为以下两个方向。

3.1.1 Senolytics（衰老细胞清除剂）

迄今为止，大多数衰老细胞清除剂通过靶向调控细胞存活和抗凋亡过程的关键蛋白来诱导衰老细胞凋亡，如p53、p21、Bcl-2家族蛋白、Akt、PI3K、FOXO4等。达沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）的药物组合是第一个研发出来的Senolytics药物^［37］，达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制细胞增殖和迁移，并诱发细胞凋亡；槲皮素是一种天然存在的类黄酮，具有多种生物活性，如与PI3K同构体和Bcl-2家族成员相互作用。动物实验证明，达沙替尼与檞皮素的联合用药可以有效改善小鼠的肝脏脂肪变性及胰岛素抵抗状态^［38］，这一药物组合目前也已经进入相关临床试验。转录因子p53在细胞周期控制、DNA修复、细胞应激反应及细胞凋亡中发挥着重要作用。针对这一靶点，FOXO4-DRI作为一种FOXO4-p53抑制剂，阻断了FOXO4与p53的相互作用，允许p53易位到细胞质上，诱发细胞内在凋亡^［39］。双微体同源基因2（mouse double minute 2，MDM2）可以对p53进行负调节，而UBX0101作为MDM2的抑制剂，则能够有效提高p53活性，诱导衰老细胞凋亡^［40］。泛素特异性肽酶7去泛素化MDM2，并防止其被泛素-蛋白酶体系统降解，因此，泛素特异性肽酶7抑制剂通过降低MDM2表达来上调p53^［41］。值得注意的是，p53在促进衰老及抑制衰老方面发挥着双重作用，这取决于细胞系和细胞应激因素的水平与类型，如何在两种拮抗作用之间达到最高效益的衰老细胞清除，需要更多的研究来剖析p53在调节衰老中的复杂作用。除此之外，Bcl-2家族蛋白抑制剂、HSP90抑制剂等也是有效的Senolytics药物，可以促进分泌SASP衰老细胞的凋亡^［42］。一项较新的研究还提出了一种通过阻断免疫检查点蛋白编程死亡配体1（PD-L1）改善衰老进程和衰老表型的治疗策略，通过清除PD-L1和衰老细胞，增加肝脏的极低密度脂蛋白分泌，从而减少肝脏脂质积累^［33］。由于长期的PD-1给药经常诱发全身性自身免疫疾病，需要考虑给药剂量和频率与免疫清除的强度、急性炎症的耐受性及组织修复速度之间的平衡。虽然此类靶向药物的种类丰富、特异性良好，且拥有良好的抗衰老潜力，但目前被报道的Senolytics药物只能特异性地清除某几种特定的衰老细胞，在严谨与广泛的实验验证之前，很难确认其普遍性与有效性^［43］。

3.1.2 Senomorphics（SASP阻滞剂）

SASP阻滞剂类抗衰老药物主要通过靶向转录因子NF-κB、蛋白激酶mTOR、趋化因子IL-1α、信号通路p38 MAPK等抑制SASP分泌从而抑制衰老。体外研究发现，雷帕霉素主要通过减少TORC1下游S6K和4E-BP的磷酸化来抑制mTOR信号，从而抑制细胞衰老，同时体内研究揭露了雷帕霉素对年龄相关功能障碍有缓解作用^{［42，44］}。但是其副作用如新陈代谢障碍、高脂血症等也十分明显，还需更多研究以找到抗衰老与药物副作用之间的平衡点。相比之下，二甲双胍作为一种2型糖尿病的一线药物，通过多靶点协同作用（如激活AMPK、抑制mTOR/SIRT1轴、阻断IKK/NF-κB炎症通路、增强自噬清除能力）调控衰老相关信号网络，同时借助抗炎效应与肠道微生物群重塑效应，成为具有多机制叠加优势的潜在抗衰老药物。二甲双胍介导的DICER1蛋白增加也可以调节微RNA表达和延缓细胞衰老^［45-46］。目前，针对二甲双胍延缓衰老的应用已经进入临床研究，其适用剂量及安全性仍需进一步确认，而这一药物在未来的成功应用也将把各种代谢疾病的多样化治疗引向针对衰老的专门化治疗。白藜芦醇是另一种SIRT1激活剂，可以下调Akt/mTOR途径，干扰Nrf2和NF-κB激活并促进抗氧化酶的活性以抑制ROS产生，改善氧化应激和炎症。除了上述主要Senomorphics药物外，阿司匹林通过增加NO形成来延缓内皮衰老，他汀类药物也相似地诱导内皮NO合成酶、SIRT1和过氧化氢酶通过Akt途径抑制内皮衰老^［42］。虽然部分Senomorphics被证实可以缓解与年龄相关的脂肪组织功能障碍，但是这些药物的持续应用对肝脏的损伤，在MAFLD治疗中需要注意。

3.2 新型调节因子的筛选与MAFLD治疗新药物的开发

在上述靶向细胞衰老的诸多化合物中，目前仅有少部分被证实与肝脏细胞及MAFLD存在确切的关系。值得注意的是，近期研究发现了一系列新型调节因子，为MAFLD治疗药物的开发提供了一些新思路。比如Qi等^［47］研究发现，在MAFLD中，姜黄醇可以通过YAP/NCOA4信号通路抑制铁蛋白吞噬，以抑制肝细胞衰老。Baboota等^［48］研究发现，骨形态发生蛋白4具有抗衰老、抗脂肪、抗炎和抗纤维化作用，其拮抗剂Gremlin 1在人类内脏脂肪中含量较高，促进衰老，两者可以通过YAP/TAZ信号通路调节肝细胞衰老。而柚皮素（Naringenin）则被发现通过肝SIRT1介导信号级联的激活，缓解MAFLD患者的肝纤维化、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激以及肝脏的老化^［49］。这些都可能是潜在的药物研究方向。

4 总结与展望

“多重打击理论”是目前获得多数学者认可的对MAFLD发病机制的解释，而衰老主要通过脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗和炎症激发等机制加剧MAFLD的病理过程。目前，尚无针对MAFLD的特异性治疗药物成功应用上市，因此，若能将这一复杂的多系统代谢性功能障碍治疗转化为相对单一的抗衰老治疗，将为MAFLD药物研发提供可行性较高的新思路。早在2008年，Krizhanovsky等^［50］研究已发现活化星状细胞的衰老可以限制肝损伤后纤维化的发展，因此，虽然目前已有较多的抗衰老治疗已经进入临床试验阶段，但是由于衰老影响肝脏机制的复杂性，这些特异性不高的抗衰老治疗是否会对肝脏产生潜在的损害，仍需要进一步的研究验证。

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