北京市体检人群代谢相关脂肪性肝病发生和消退的影响因素分析

Influence factors for the development and regression of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease： A study based on the health check-up population in Beijing， China

摘要

目的 本研究拟调查体检人群中与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）发生和消退相关的临床及代谢因素。 方法 纳入2013年12月—2019年12月北京市某体检机构的体检人群共6 809例进行回顾性观察研究，平均随访时间（52.1±13.5）个月。按照新版MAFLD诊断标准将体检人群分为MAFLD组和非MAFLD组，对比首次（基线）及末次体检各组之间的人口学指标、身体测量指标和实验室指标等。正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料的比较采用χ²检验。采用Logistic回归分析研究各观察指标对MAFLD发生和消退的影响。 结果 基线时非MAFLD组为4 533例（66.6%），其中15.6%在末次体检时发生MAFLD，这些患者在基线时年龄较大（Z=-6.739），男性居多（χ²=178.534），体质量（Z=-22.302）、BMI（Z=-22.818）、腰围（Z=-23.117）、臀围（Z=-18.446）、收缩压（Z=-13.301）、舒张压（Z=-13.491）、空腹血糖（Z=-11.787）、TG（Z=-16.623）、LDL-C（Z=-10.256）、ALT（Z=-14.250）、AST（Z=-7.481）水平及代谢综合征（MetS）占比（χ²=185.283）明显高于未发生MAFLD人群，并且有更多的患者在末次体检时出现了体质量、腰围、臀围、TG、TC、ALT、AST的升高（P值均<0.05），这部分患者基线时HDL-C水平较低（Z=15.416），在末次体检时较基线下降的人数也更多（P值均<0.05）。基线时MAFLD组为2 276例（33.4%），其中23.8%在末次体检时出现MAFLD消退，这些患者在基线时年龄较小（Z=2.185），女性居多（χ²=20.340），体质量（Z=-8.909）、BMI（Z=-10.205）、腰围（Z=-11.183）、臀围（Z=-7.178）、收缩压（Z=-3.627）、舒张压（Z=-3.443）、TG（Z=-5.945）、ALT（Z=-9.664）、AST（Z=-5.904）水平及MetS占比（χ²=42.082）明显低于MAFLD未消退人群，并且有更多的患者在末次体检时出现了体质量、腰围、臀围、血压、TG、TC、ALT、AST的下降（P值均<0.05），这部分患者基线时HDL-C水平较高（Z=6.778），在末次体检时升高的人数也更多（P值均<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，性别及体检过程中体质量和HDL-C的变化与MAFLD的发生和消退独立相关（P值均<0.05）。 结论 北京市体检人群中MAFLD患病率较高，男性居多，代谢紊乱水平及肝功能异常更显著，其中体质量和HDL-C的变化是MAFLD发生和消退最重要的影响因素。

Abstract

Objective To investigate the clinical and metabolic factors associated with the development and regression of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease （MAFLD） in the physical examination population. Methods A retrospective observational study was conducted on 6 809 individuals who underwent physical examination in a physical examination institution in Beijing from December 2013 to December 2019， with a mean follow-up time of 52.1±13.5 months. According to the new diagnostic criteria for MAFLD， these individuals were divided into MAFLD group and non-MAFLD group， and the two groups were compared in terms of demographic indicators， body measurement indicators， and laboratory indicators at the first （baseline） and last physical examinations. The two-independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data. A Logistic regression analysis was used to investigate the impact of various observation indicators on the development and regression of MAFLD. Results In this study， there were 4 533 individuals （66.6%） in the non-MAFLD group at baseline， among whom 15.6% developed MAFLD at the last physical examination. Compared with the non-MAFLD population， the MAFLD population had significantly higher age （Z=-6.739）， number of male patients （χ²=178.534）， body weight （Z=-22.302）， body mass index （BMI） （Z=-22.818）， waist circumference （Z=-23.117）， hip circumference （Z=-18.446）， systolic blood pressure （SBP） （Z=-13.301）， diastolic blood pressure （DBP） （Z=-13.491）， fasting blood glucose （FBG） （Z=-11.787）， triglyceride （TG） （Z=-16.623）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） （Z=-10.256）， alanine aminotransferase （ALT） （Z=-14.250）， aspartate aminotransferase （AST） （Z=-7.481）， and proportion of patients with metabolic syndrome （MetS） at baseline （χ²=185.283）， and there were more patients with increases in body weight， waist circumference， hip circumference， TG， TC， ALT， and AST at the final physical examination （all P<0.05）； these patients had a lower level of HDL-C at baseline （Z=15.416）， and there were more patients with a reduction at the last physical examination （P<0.05）. There were 2 276 individuals （33.4%） in the MAFLD group at baseline， among whom 23.8% showed regression of MAFLD at the last physical examination. Compared with the population without regression of MAFLD， the population with regression of MAFLD had a significantly younger age （Z=2.185）， a significantly higher number of female patients （χ²=0.340）， significantly lower levels of body weight （Z=-8.909）， BMI （Z=-10.205）， waist circumference （Z=-11.183）， hip circumference （Z=-7.178）， SBP （Z=-3.627）， DBP （Z=-3.443）， TG （Z=-5.945）， ALT （Z=-9.664）， and AST （Z=-5.904）， and a significantly lower proportion of patients with MetS （χ²=42.082）， and there were more patients with reductions in body weight， waist circumference， hip circumference， blood pressure， TG， TC， ALT， and AST at the final physical examination （all P<0.05）； these patients had a higher level of HDL-C at baseline （Z=6.778）， and there were more patients with an increase at the last physical examination （P<0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that sex and changes in body weight and HDL-C during physical examination were independently associated with the development and regression of MAFLD （all P<0.05）. Conclusion There is a relatively high prevalence rate of MAFLD among the physical examination population in Beijing， with a higher proportion of male patients. There are significant metabolic disorders and liver function abnormalities， and changes in body weight and HDL-C are the most important predictive indicators for the development and regression of MAFLD.

关键词

代谢相关脂肪性肝病 / 患病率 / 因素分析， 统计学

Key words

Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease / Prevalence / Factor Analysis， Statistical

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病。过去20年我国成人NAFLD汇总患病率为29.6%^［1］，随着肥胖和2型糖尿病的流行，新病例激增。部分NAFLD患者可以进一步发展为肝硬化和肝癌^［2-3］，并增加冠心病及结直肠癌、肺癌、前列腺癌等的发病率^［4］。

代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）是2020年基于国际脂肪肝专家组的意见提出来的新概念，用以替代旧的“NAFLD”。该概念强调胰岛素抵抗和代谢异常是“脂肪肝”发生的主要机制，已得到国际学术界的广泛认可^［5］。基于我国的实际情况，中华医学会肝病学分会发布了《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》^［6］，提出了改良的MAFLD诊断标准。而基于新诊断标准的MAFLD流行病学研究尚未见报道。

本研究对北京市体检人群进行MAFLD筛查，明确其患病率、自然病程及发生、消退的影响因素，并评估这些因素的变化在MAFLD发生和消退中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性观察研究。研究对象为2013年12月—2019年12月北京市某体检机构的体检人群。入选标准：（1）年龄18～70岁；（2）签署知情同意书。排除标准：（1）体检期间正在服用降血压、降血糖、降血脂或影响观察指标的药物；（2）活动性结核病、恶性肿瘤等可能影响机体营养状态的严重疾病。

1.2 研究方法

收集每次体检时体检人员的年龄、性别、身高、体质量、腰围、臀围、血压及血糖、血脂、肝功能、腹部超声等指标，记录基础疾病及用药史，计算身体质量指数（BMI）和腰臀比。按照新版MAFLD诊断标准，将首次（基线）及末次体检的人员分为MAFLD组及非MAFLD组。

新版MAFLD诊断标准：（1）影像学诊断脂肪肝和/或病理学≥5%肝细胞大泡性脂肪变性；（2）排除过量饮酒（乙醇摄入量男性≥210 g/周和女性≥140 g/周）、肝豆状核变性、营养不良等可能导致脂肪肝的其他原因；（3）存在下列至少1项代谢心血管疾病危险因素：BMI≥24.0 kg/m²，或者腰围≥90 cm（男性）和85 cm（女性），或者体脂肪含量和体脂百分比超标；空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L，或者糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L或糖化血红蛋白≥5.7%，或者2型糖尿病史，或者稳态型评估法胰岛素抵抗指数≥2.5；甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L，或在接受降脂药物治疗；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≤1.0 mmol/L（男性）和1.3 mmol/L（女性），或在应用降脂药物治疗；血压≥130/85 mmHg，或在接受降压药物治疗。存在3项及以上代谢心血管危险因素的聚集状态时称为代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）。

1.3 统计学方法

采用Stata 15.0统计软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以Ｍ（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料两组间比较采用χ²检验。采用Logistic回归分析研究各观察指标对MAFLD发生和消退的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 末次体检时发生MAFLD患者的基线特征及临床和代谢指标变化情况

最终纳入6 809例，平均随访时间为（52.1±13.5）个月，平均体检次数为（4.3±1.2）次。在6 809例体检人员中，基线时无MAFLD人数为4 533例（66.6%），其中15.6%（706/4 533）在末次体检时发生MAFLD，这些患者基线年龄较大，男性居多，体质量、BMI、腰围、臀围、血压、FBG、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、ALT、AST水平及MetS占比明显高于未发生MAFLD人群（P值均<0.001）；在末次体检时，对比基线指标，有更多的患者出现了体质量、腰围、臀围、TG、总胆固醇（TC）、ALT、AST的升高。同时，这部分人群基线HDL-C水平较低且在末次体检时较基线下降的人数占比也更多（P值均<0.05）。而无论末次体检时是否发生MAFLD，这些患者的基线TC水平差异无统计学意义（P>0.05）（表1、2）。对比末次体检指标，发生MAFLD的人群，其代谢紊乱水平及肝功能异常更显著（P值均<0.05）（表3）。

2.2 末次体检时MAFLD消退患者的基线特征及临床和代谢指标变化情况

在基线时，患有MAFLD人数为2 276例（33.4%），其中23.8%（542/2 276）在末次体检时出现MAFLD消退，这些患者基线年龄较小，女性居多，体质量、BMI、腰围、臀围、血压、TG、ALT、AST水平及MetS占比明显低于MAFLD未消退人群，并且有更多的患者在末次体检时出现体质量、腰围、臀围、血压、TG、TC、ALT、AST水平下降（P值均<0.05）。这部分患者基线时的HDL-C水平较高，并且在末次体检时升高的人数更多（P值均<0.05）。而无论末次体检时是否出现MAFLD消退，基线时血糖、TC、LDL-C水平在两组之间差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表4、5）。对比末次体检指标，出现MAFLD消退的人群，其代谢紊乱水平及肝功能异常明显降低（P值均<0.05）（表6）。

2.3 MAFLD发生和消退的影响因素

多因素Logistic回归分析显示，高龄、男性以及体质量、腰围、TG、ALT的升高和HDL-C降低是MAFLD发生的独立危险因素（P值均<0.05）。而女性、体质量降低和HDL-C升高与MAFLD消退独立相关（P值均<0.05）（表7）。

3 讨论

新版MAFLD防治指南发布后，本研究首次描述了北京地区MAFLD患病率，自然病程及发生、消退的影响因素。

近期一项研究表明，MAFLD全球总患病率为25%，从非洲地区的13.5%到中东地区的31.8%不等^［7］。Lee等^［8］报道韩国MAFLD患病率为37.3%。各个国家患病率因环境、遗传及人群种族等差异而不同^［9］。本研究中北京市体检人群MAFLD患病率在基线时为33.4%，在末次体检时为35.8%，略低于同处于亚洲的韩国。然而，由于对健康问题关注程度较高的人群更愿意参加健康体检，这一现象提示北京市MAFLD实际患病率可能更高，推测我国MAFLD人数众多，应重视MAFLD患者筛查，发现并干预危险因素，以降低远期不良结局发生的风险。

来自中国广东社区人群的一项横断面研究显示，MAFLD人群中高龄及男性患者较非MAFLD人群更多，并且与高血压、糖尿病、血脂异常等代谢相关疾病数量呈正相关^［10］。本研究中，在基线时无MAFLD，而在末次体检时发生MAFLD的患者，其基线年龄更长，与MAFLD的发生呈正相关；而女性人群发生MAFLD的可能性较低，且从MAFLD中恢复的机会更大。

以高体质量为代表的肥胖是MAFLD公认的危险因素，其中腹型肥胖被认为是包括MAFLD在内的代谢相关疾病的更可靠预测因素。腰围通常用于诊断腹型肥胖。Cen等^［11］研究发现，对比非腹型肥胖人群，腹型肥胖人群中MAFLD患者明显增多。血脂异常是MAFLD患者常见的代谢特征。Lv等^［12］研究发现，腰围增加、TG升高及HDL-C下降与MAFLD患病率升高密切相关，其中对肝脂肪变影响最大的因素为肥胖。然而，既往研究大多数为横断面设计，未观察体质量、腰围及血脂的变化量与MAFLD发生和消退的关系。本研究通过观察MAFLD自然病程，对比了MAFLD发生和消退人群中体质量、腰围的变化，结果显示，对比未发生MAFLD病情变化的患者，有更多的患者在MAFLD发生或消退时表现为体质量、腰围增加或减少。在发生MAFLD的人群中，对比基线，有更多数量的患者出现了TG水平的升高及HDL-C水平的下降，而在MAFLD消退人群中，则更多患者表现为TG水平的下降及HDL-C水平的升高。其中，体质量及HDL-C的变化对MAFLD的发生和消退均有显著影响。体质量的增加及HDL-C的下降与MAFLD的发生呈正相关，反之，则促进MAFLD的消退。既往有研究表明，在超重/肥胖脂肪肝患者中，减重呈剂量依赖的方式改善代谢紊乱及肝损伤^［13-14］。在瘦人脂肪肝患者中，较低幅度的体质量下降就可以达到脂肪肝缓解或恢复的目的^［15］。由此提示MAFLD患者均应进行减重治疗。

肝纤维化是影响MAFLD患者预后的关键因素，而代谢相关脂肪性肝炎（MASH）可促进肝纤维化进展，使肝硬化或肝癌患病率显著升高。Liu等^［16］研究发现，MAFLD患者ALT水平显著升高，并且基于肝穿刺活检结果证实，ALT水平与MASH独立相关。在本研究中，虽然未进行肝穿刺活检以将MASH患者单独分组，但结果仍提示MAFLD患者ALT水平显著高于非MAFLD人群，与既往研究结果是一致的。本研究在观察MAFLD自然病程中发现，在发生MAFLD的人群中，有更多的患者出现了ALT升高，而在MAFLD消退人群中，出现ALT下降的患者更多，其增加量是MAFLD发生的独立危险因素。

本研究存在一定局限性，仅入组了北京市的体检人群，其流行病学数据是否适用于全国人群有待更多研究结果的证实。

综上所述，本研究结果显示MAFLD患病率较高，与非MAFLD人群相比，代谢异常及肝功能异常更显著。男性群体更易罹患MAFLD，而体质量下降及HDL-C升高与MAFLD消退呈正相关。上述结果提示对MAFLD进行早期筛查的重要性，特别是在高风险群体中，以期通过识别并干预相关危险因素，促进MAFLD病情减轻或逆转，进而有效降低MAFLD相关严重不良预后的发生率，从而减轻国家的医疗负担。

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基金资助

北京市属医院科研培育计划项目(PX2023061)

2021年度院内中青年人才孵育项目(YNKTXF2021003)