甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与女性胆囊结石的相关性分析

Association between triglyceride-glucose index and gallstones in women： A cross-sectional study

摘要

目的 本研究旨在探讨甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与女性胆囊结石患病之间的关联性，并评估其作为女性胆囊结石流行病学筛查指标的可行性。 方法 选择苏北人民医院2021年1月—2023年6月体检的22 979例成年女性，根据腹部彩色多普勒超声仪报告结果将参与者分成胆囊结石组（n=1 763）和非胆囊结石组（n=21 216）。对于符合正态分布的计量资料两组间对比采用成组t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。多因素Logistic回归分析、限制性立方样条分析、亚组分析与中介效应被用于探讨TyG与女性胆囊结石患病风险之间的关联性。 结果 女性胆囊结石总体患病率为7.7%。胆囊结石组的年龄、BMI、空腹血糖、TG、TyG指数、TC、Hb、尿素氮、尿酸、血肌酐、TBil、LDL-C水平均高于非胆囊结石组（P值均<0.05），且患有糖尿病、脂肪肝、高血压和高尿酸血症的女性体检人群更易患有胆囊结石（P值均<0.05）。多因素Logistic回归显示，TyG指数四分位组中Q3（8.97～9.38）和Q4（≥9.38）组胆囊结石患病风险分别是Q1（<8.63）组的1.38倍（95%CI：1.15～1.62，P<0.001）和1.39倍（95%CI：1.16～1.68，P<0.001）。调整所有协变量后，TyG指数连续变量也显示与胆囊结石患病风险呈独立正相关（OR=1.24，95%CI：1.11～1.39，P=0.004）。限制性立方样条曲线揭示了TyG指数与胆囊结石发生风险之间存在显著非线性关联（P for nonlinear=0.008），且阈值分析显示，TyG指数在拐点8.95以下部分的效应具有显著统计学意义（OR=1.34，95%CI：1.15～1.97，P=0.042）。亚组分析显示，BMI<25 kg/m²、年龄<50岁、年龄≥50岁、无糖尿病、无脂肪肝、TC<5.72 mmol/L、TBil<21 μmol/L、Hb 110～150 g/L、BUN<7.5 μmol/L、有高血压、无高血压的女性人群中，其TyG指数与胆囊结石之间呈显著正相关（P值均<0.05）。对交互作用P值具有统计学意义的亚组进行了中介分析，结果显示，在TyG指数对胆囊结石的影响中，BMI占中介效应的23.0%，脂肪肝占15.7%，糖尿病占21.0%。 结论 在女性人群中，较高的TyG指数提示更高的胆囊结石风险。降低TyG指数或许可以通过改善胰岛素敏感性，从而减少胆囊结石的风险。

Abstract

Objective To investigate the association between triglyceride-glucose （TyG） index and the prevalence of gallstones in women， and to assess whether it can be used as a convenient indicator for the epidemiological survey of gallstones in women. Methods A total of 22 979 adult women who underwent physical examination in Subei People’s Hospital of Jiangsu from January 2021 to June 2023 were enrolled， and according to the results of abdominal color Doppler ultrasound， they were divided into gallstone group with 1 763 women and non-gallstone group with 21 216 women. The independent samples t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The multivariate logistic regression analysis， the restricted cubic spline analysis， the subgroup analysis， and mediating effect were used to investigate the association between TyG index and the risk of gallstones in women. Results The overall prevalence rate of gallstones was 7.7% in women. Compared with the non-gallstone group， the gallstone group had significantly higher age， BMI， FPG， TG， TyG index， TC， Hb， BUN， UA， SCr， TC， and LDL-C （all P<0.05）， and the women with diabetes， fatty liver， hypertension， and hyperuricemia were more likely to have gallstones （all P<0.05）. The multivariate logistic regression analysis showed that based on the quartiles of TyG index， the risk of gallstones in the Q3 （8.97‍ ‍—‍ ‍9.38） group was 1.38 （95% confidence interval ［CI］： 1.15‍ ‍—‍ ‍1.62， P<0.001） times that in the Q1 （<8.63） group， and the risk of gallstones in the Q4 （≥9.38） group was 1.39 （95%CI： 1.16‍ ‍—‍ ‍1.68， P<0.001） times that in the Q1 group. After adjustment for all covariates， TyG index， as a continuous variable， showed an independent positive correlation with the risk of gallstones （odds ratio ［OR］=1.24， 95%CI： 1.11‍ ‍—‍ ‍1.39， P=0.004）. The restricted cubic spline curve revealed a significant nonlinear association between TyG index and the risk of gallstones （P for non linear=0.008）， and the threshold analysis showed statistical significance in the effect of TyG index below the inflection point of 8.95 （OR=1.34， 95%CI： 1.15‍ ‍—‍ ‍1.97， P=0.042）. The subgroup analysis showed that TyG index was significantly positively correlated with gallstones in women with a BMI of<25 kg/m²， an age of<50 years， an age of ≥50 years， the absence of diabetes or fatty liver， total cholesterol<5.72 mmol/L， total bilirubin<21 μmol/L， a hemoglobin level of 110‍ ‍—‍ ‍150 g/L， and blood urea nitrogen<7.5 μmol/L （all P<0.05）. A mediating analysis was performed for the subgroups with a statistically significant P value for interaction， and the results showed that BMI accounted for 23.0% of the mediating effect in the influence of TyG index on gallstones， and fatty liver and diabetes accounted for 15.7% and 21.0%， respectively. Conclusion In women， a higher TyG index indicates a higher risk of gallstones. Lowering TyG index may reduce the risk of gallstones by improving insulin sensitivity.

Graphical abstract

关键词

甘油三酯葡萄糖指数 / 胆囊结石 / 胰岛素抵抗 / 横断面研究

Key words

Triglyceride Glucose Index / Gallstones / Insulin Resistance / Cross-Sectional Studies

胆囊结石是一种常见的肝胆系统疾病，21世纪全球患病率已达6.1%，其中女性人群患病率高于男性（7.6% vs 5.4%）^［1］。二者差异可能是由于女性雌激素参与肝脏胆固醇的合成代谢，增加胆汁中胆固醇饱和度，同时促进胆固醇结晶核生成，最终导致胆囊结石形成^［2-3］。胆囊结石会造成胆囊炎、胆管结石甚至胆囊癌等严重并发症。中国一项纳入6 159例胆囊癌患者的研究显示，女性患者为3 912例（63.52%），男性患者为2 247例（36.48%），女性和男性比例为1.74∶1^［4］。因此，女性胆囊结石与并发症预防问题值得关注。

胰岛素抵抗（IR）参与诸多代谢性疾病的发生与发展，近年来受到广泛关注。IR不仅与心血管疾病的发展和卒中风险的增加有关，而且可能与胆囊结石的形成有一定程度的相关性^［5］。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose， TyG）指数是基于两个简单指标空腹甘油三酯、空腹血糖水平得出的，其通常被作为一种评估IR的新指标。近年来，在代谢性疾病研究领域，该指标已在国内外得到广泛应用^［6-7］。TyG指数的优势在于其简便性、经济性和高效率，易于在临床实践中应用和推广。

当出现IR时，身体对胰岛素的反应就会减弱，这会引起血糖和血脂代谢水平的变化。这种代谢障碍可能使得胆汁的组成发生改变，从而提高胆囊结石发生概率^［8］。同时也有多项研究表明，雌激素具有调节IR的功能^［9-10］。因此，TyG指数可能与胆囊结石之间存在相关性，目前有关二者之间联系的研究相对较少，尤其在女性人群中。本研究旨在通过横断面研究分析女性人群中，TyG指数与胆囊结石的相关性，为女性胆囊结石的防治提供新的思路与方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2021年1月—2023年6月在苏北人民医院接受体检的成年女性为研究对象。纳入标准：（1）年龄18周岁及以上；（2）完成血常规、生化指标、腹部彩色多普勒超声等所有体检项目，且结果资料完整。排除标准：（1）有肝硬化、肝内外胆道结石或胆道畸形者；（2）B超报告胆囊显影不清者；（3）妊娠期女性；（4）肿瘤病史者；（5）因各种原因胆囊已切除者。经纳入排除后，共收集22 979例合格参与者的体检数据。

1.2 临床资料的收集

患者临床资料包括年龄、BMI、空腹血糖（FPG）、总胆红素（TBil）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血红蛋白（Hb）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、血肌酐（SCr）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、有无脂肪肝、有无糖尿病、有无高尿酸血症。临床资料和既往病史主要通过苏北人民医院的HIS病历系统获取。TyG指数=ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］^［11］。

将FPG≥7.0 mmol/L或有糖尿病既往病史的患者定义为糖尿病^［12］。将血清UA≥420 μmol/L或既往有高尿酸血症病史的患者定义为高尿酸血症^［13］。HIS系统的门诊或住院记录中既往被诊断为高血压的患者定义为高血压。采用彩色多普勒超声仪诊断胆囊结石和脂肪肝，由具有执业医师资格证且执业年资5年及以上的医生对研究对象进行检查，并且由具有副高级或更高职称的专家对体检结果进行复核，最终出具正式的体检报告。胆囊结石的诊断标准按照《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见（2018年）》^［14］。非酒精性脂肪性肝病的诊断标准按照《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》^［15］。

1.3 统计学方法

使用R 4.4.1软件进行图形绘制，使用SPSS 27.0软件进行数据分析。对于符合正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，两组间对比采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。P<0.05为差异具有统计学意义。采用多变量Logistic回归分析来探索TyG指数与胆囊结石之间的关联，共建立了3个模型。在模型1中，没有调整协变量；模型2根据年龄、BMI进行了调整；模型3调整了年龄、BMI、糖尿病、脂肪肝、高血压、LDL-C、高尿酸血症、Hb、TBil、TC、BUN、SCr。将协变量调整为与模型3相同后，采用限制性立方样条（restricted cubic spline， RCS）将TyG指数与胆囊结石的剂量-反应关系可视化，并针对拐点进行阈值效应分析。此外，以TyG指数的连续变量及四分位变量为依据，纳入多变量Logistic回归，以全面探究其与胆囊结石的关联性。通过分层分析和交互分析进行敏感性分析，增强这项研究的稳健性。按年龄、BMI、TC、BUN、TBil、Hb、脂肪肝、糖尿病、高血压分层进行亚组分析，采用分层多元回归分析，并加入交互项，检验亚组之间关联的异质性。最后在R-4.4.1软件的mediation包中采用逐步系数检验回归方法验证不同子组变量对TyG指数与胆囊结石关系的中介作用。

2 结果

2.1 一般资料与生化指标比较

共纳入22 979例女性受试者，其中1 763例被检出患有胆囊结石，占总人数的7.7%。胆囊结石组年龄、BMI、FPG、TG、TyG指数、TBil、Hb、BUN、UA、SCr、TC、LDL-C水平均高于非胆囊结石组（P值均<0.05），且患有脂肪肝、糖尿病、高血压和高尿酸血症的人群更易患有胆囊结石（P值均<0.001）（表1）。

2.2 不同TyG指数水平女性胆囊结石患病率比较

有22 979例女性参与者根据TyG指数的四分位数将所有女性受试者分为4组，Q1组的TyG指数<8.63（n=5 745），Q2组的TyG指数≥8.63且<8.97（n=5 746），Q3组的TyG指数≥8.97且<9.38（n=5 743），而Q4组的TyG指数≥9.38（n=5 745）。Q1组胆结石患病率为4.2%（241例），Q2组为5.5%（316例），Q3组为8.8%（504例），Q4组最高，达到12.2%（702例）。不同TyG分组人群胆囊结石患病率差异有统计学意义（χ²=313.924，P<0.001）（图1）。

2.3 TyG指标与女性胆囊结石的回归分析

在完全调整的模型（模型3）中，观察到TyG指数与胆囊结石之间存在正相关（OR=1.24，95%CI：1.11～1.39，P=0.004），表明TyG指数每增加一个单位，胆囊结石的风险增加24%。将TyG指数从连续变量转换为分类变量（四分位数）。以TyG指数最低的Q1组作为对照组，经过3次模型调整后，Q3和Q4组相对于Q1组的胆囊结石患病风险分别增加到1.38倍（95%CI：1.15～1.62，P<0.001）和1.39倍（95%CI：1.16～1.68，P<0.001）（表2）。随后调整所有协变量进行RCS回归分析，血清TyG指数与胆囊结石患病率之间呈倒L型关联（P for nonlinear=0.008）（图2）。

TyG指数与胆囊结石患病率之间存在非线性关系，确定临界值8.95。当TyG指数<8.95时，观察到与胆囊结石风险显著正相关（OR=1.34，95%CI：1.15～1.97，P=0.042）。然而，当TyG指数≥8.95时，未见TyG指数与胆结石之间存在显著相关性（OR=0.97，95%CI：0.83～1.13，P=0.693）。

2.4 亚组分析

进一步根据受试者的年龄、BMI、脂肪肝、糖尿病、高血压、TC、TBil、Hb、BUN进行分层多变量回归分析。与TyG指数相关的胆囊结石患病风险在BMI、脂肪肝、糖尿病的不同亚组之间表现出显著性差异（交互P值均<0.05）（图3）。从亚组分析中可以明显看出，BMI<25 kg/m²、年龄<50岁、年龄≥50岁、无糖尿病、无脂肪肝、TC<5.72 mmol/L、TBil<21 μmol/L、Hb 110～150 g/L、BUN<7.5 μmol/L、有高血压、无高血压的参与者，其TyG指数与胆囊结石之间显著正相关（P值均<0.05）。随后，对交互作用P值具有统计学意义的亚组进行中介分析，结果显示，在TyG指数对胆囊结石的影响中，BMI占中介效应的23.0%，脂肪肝占15.7%，糖尿病占21.0%。

3 讨论

本研究纳入了22 979例女性受试者，其中1 763例被检出患有胆囊结石，占总人数的7.7%。结果表明，TyG指数与女性胆囊结石之间存强关联性，即使在调整多种混杂因素后这种关联依旧稳定。RCS曲线和阈值分析评估了二者之间存在的非线性关系，确定阈值为8.95。因此，TyG指数或许可以成为女性胆囊结石流行病学调查的简单指标。

目前，胆囊结石与TyG之间的关联尚未得到有效检验，我国一项多中心横断面研究显示，TyG 指数与胆石症发病风险相关，但这一关联在女性人群中并未达到显著的程度^［16］。然而国外多项研究表明，亚组分析中，女性胆结石风险与TyG指数显著相关，而在男性中则无显著关联^［17-19］。女性患胆囊结石的比例比男性高，且女性胆囊癌发病率是男性的2～6倍，其原因可能与雌激素有关，雌激素促使胆汁淤积，形成结石。值得注意的是，患有胆囊结石的人群相较于未患胆囊结石的人群，其发展成胆囊癌的可能性高出12.7倍。此外，胆囊结石的大小及数量也直接与胆囊癌的发病风险升高相关^［20］。因此，对女性胆囊结石的预防和治疗应给予更多的关注和重视，其与TyG指数的关联值得进一步探讨。

TyG通常被认为是评估IR的新指标^［6］，且胆结石与IR之间的关联一直是研究的热点。研究表明，IR可能通过激活3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶——胆固醇合成的关键调节酶，从而促进胆固醇的生物合成，进而导致胆固醇结石的形成^［21］。在一些观察性研究中，IR也被发现是胆结石形成的独立危险因素，且与体质量无关^［22-23］。根据2017—2020年美国全国健康和营养检查调查的数据，一项研究发现TyG指数与胆结石风险的关联阈值为8.98，低于此值时，TyG指数与胆结石风险呈显著正相关^［17］。这一发现与笔者针对女性群体胆囊结石的研究结果高度一致，阈值设定为8.95。因此，TyG指数在低于8.95时的数值增高可能预示着胆囊结石风险的增加，这可能为临床上预测女性胆囊结石的风险提供了一种新的思路，即将TyG 指数视为一种潜在的工具。

IR与胆结石之间有着复杂的联系。一项针对西班牙裔高危人群的研究表明，IR会导致胆固醇饱和的胆汁生成，改变胆囊功能并产生结石^［24］。动物研究也发现，IR小鼠更容易形成胆固醇胆结石^［21］。此外，瘦素也可能在这一过程中发挥了作用。瘦素与多种代谢疾病的产生和发展有关，尤其是肥胖和糖尿病，以及心血管疾病。体内实验和体外实验均证明，瘦素可能通过调节胆汁酸代谢来影响胆石症的形成^［25-26］。此外，肠道微生物群也可能是一个潜在的中介因素。一项基础实验发现，IR程度较低的个体拟杆菌数量较多^［27］。早期研究也表明，患有胆固醇结石的小鼠肠道菌群中厚壁菌门与拟杆菌门的比例显著降低^［28］。这表明肠道微生物失衡可能在胆固醇结石的发病过程中扮演着关键角色，并且与IR存在关联。胆结石还有一个重要的危险因素是雌激素，雌激素可通过改善3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A基因的表达，促进胆汁淤积与结石形成^［29］。然而，本研究的年龄亚组分析中，≥50岁女性的胆囊结石患病率高于<50岁人群，且与TyG指数的OR值亦高于<50岁人群。这可能与50岁后的女性大多已绝经，而绝经后雌激素对IR的保护作用下降有关^［30］。

此外，本研究表明，高血压、糖尿病、脂肪肝、BMI>25 kg/m²人群具有更高的胆囊结石患病率。这些疾病均是代谢综合征（MetS）的典型表现^［31］。MetS的主要特点是代谢功能障碍的聚集性，包括葡萄糖耐量受损、血脂异常、高血压和向心性肥胖^［32］。一项孟德尔随机化研究表明，MetS会增加胆石症的发病率，尤其是在腹部肥胖的MetS患者中^［5］。本研究通过亚组分析和交互作用发现，BMI指数、糖尿病、脂肪肝均在TyG指数与女性胆囊结石的关系中发挥一定中介作用，TyG指数在无糖尿病、无脂肪肝、BMI<25 kg/m²人群中与TyG指数显著正相关，这与既往文献^［18-19］结果相符。这可能由于TyG指数能够反映与IR发生发展有关的机体葡萄糖代谢、炎症和氧化应激情况。即使是非上述疾病的人群，这些代谢状态的改变也可能导致TyG指数的升高，即IR可能先于以上症状发生。因此，TyG指数可能有助于评估和预测女性非糖尿病、非脂肪肝、BMI<25 kg/m²人群患胆囊结石的风险。

本研究具有一定的局限性。首先，无法建立TyG指数与女性胆囊结石之间的因果联系，这是由于横断面研究方法本身的局限性。其次，本研究的数据来源于体检人群，未涵盖参与者运动、饮食、生活习惯、职业等信息，致使研究中混杂因素的考量可能不够充分。未来研究需要通过多中心、前瞻性队列验证TyG指数在不同地理位置、种族和经济背景患者中的适用性。

综上所述，本研究的创新之处在于发现TyG指数或可成为女性胆囊结石流行病学调查的简单指标。根据病史、症状及各相关检测结果，对患者病情进行初步的筛查，为指导下一步治疗提供依据。

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基金资助

江苏省基础研究计划（自然科学基金）青年基金项目(BK20240489)

江苏省中医药科技发展计划面上项目(MS2023138)