原发性胆汁性胆管炎预后模型的演进与应用

Research advances in prognostic models for primary biliary cholangitis

摘要

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫性疾病，好发于中年女性。PBC早期临床症状不明显，最终可发展至肝硬化并出现各种并发症。熊去氧胆酸是治疗PBC最有效的药物，但仍有40%的PBC患者对熊去氧胆酸应答不敏感，导致病情缓慢进展。准确评估PBC患者病情及预后有助于治疗方案的优化。本文就PBC预后模型的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供参考。

Abstract

Primary biliary cholangitis （PBC） is an autoimmune liver disease often observed in middle-aged women. The early clinical symptoms of PBC are not obvious， and it can progress to liver cirrhosis and lead to various complications. Ursodeoxycholic acid （UDCA） is the most effective drug for the treatment of PBC， but about 40% of the patients are still insensitive to UDCA， which can lead to slow progression of the disease. Accurate assessment of disease conditions and patient prognosis can help to optimize treatment regimens. This article reviews the research advances in prognostic models for PBC， in order to provide a reference for clinical treatment.

关键词

原发性胆汁性胆管炎 / 预后 / 模型

Key words

Primary Biliary Cholangitis / Prognosis / Model

近年来原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）发病率及患病率均呈增高趋势^［1-3］，发病机制尚不清楚^［4-5］。PBC好发于40～60岁女性，早期可无明显临床症状，逐渐出现乏力、黄疸、瘙痒等表现，最终发展至肝硬化。高达73%的PBC患者合并肝外疾病，以干燥综合征、甲状腺功能异常等为常见^［6-7］。PBC肝功能指标异常以ALP、GGT水平升高为主，抗线粒体抗体尤其是M2亚型阳性具有诊断价值。熊去氧胆酸（UDCA）是目前PBC的一线治疗药物，但约有40%的PBC患者对UDCA应答不敏感，出现疾病进展恶化。因此，对初发的或者首次诊断的PBC患者，评估了解疾病进展和预后的危险因素，有助于优化治疗方案、改善患者预后。

常见的PBC预后模型包括Yale模型、Mayo模型、European模型、ALBI评分、GLOBE评分、UK-PBC评分等（表1）。上述预后模型研究主体大多为欧美人群，而PBC患病及发病存在地域和种族差异，临床应用中还存在一定的局限性。本文就PBC预后模型的研究进展作以阐述。

1 UDCA时代前的预后模型

1.1 Yale模型

在UDCA治疗时代之前，PBC预后模型的建立尚缺乏治疗干预背景。Roll等^［8］分析243例有症状和37例无症状PBC患者的生存数据，随访时间长达19年（平均6.9年），基于年龄、肝肿大和血清胆红素水平升高等PBC预后不良的独立影响因素，建立Yale模型。该模型涵盖PBC自然史、临床表现和组织病理学结果等指标，但由于需要肝穿刺活检病理结果，限制了其广泛应用。

1.2 Mayo模型

Dickson等^［9］开展一项纳入312例PBC患者的队列研究，得出一个基于患者年龄、血清AST、血清胆红素、Alb、凝血酶原时间、尿铜排泄、组织学分期、擦伤、多毛症和黄斑病等10个变量的模型，命名为Mayo模型。该模型主要不足在于一些变量并不具有普遍实用性，如尿铜测量、组织学分期等。2000年，Kim等^［10］开发出一种简化Mayo模型，主要根据年龄、胆红素水平和凝血酶原时间等进行评分，与原模型高度相关，被广泛用于确定肝移植时机、评估疗效及移植后生存概率^［11］。

无论Mayo模型，还是简化版Mayo模型，都具有一定的局限性，如水肿评分的主观性等，并可能低估了有严重并发症患者的病死率，且其主要基于终末期患者，可能不适于早期PBC患者^［12］。简化版Mayo模型不需要肝穿刺活检病理结果，且对晚期PBC的预测性与其他评分模型相当，更易于临床应用^［13］。

1.3 European模型

1985年，Christensen等^［14］研究报道高胆红素水平、年龄大、低Alb、肝硬化及肝穿刺活检病理显示肝小叶中心型胆汁淤积是PBC患者应用硫唑嘌呤治疗的独立预后因素。此后提出European模型，纳入年龄、腹水、静脉曲张破裂出血、血清Alb及胆红素水平等。随着PBC治疗药物和病理概念的更新，European模型临床应用并不广泛。

2 UDCA时代的预后模型

随着UDCA问世并成为PBC治疗一线用药，相继出现多个预后评分系统。2017年欧洲肝病学会PBC诊治指南^［15］将评估系统分为离散型二分类系统和连续定量型评分系统。二分类系统主要依据患者对UDCA的生化应答情况。连续定量预后评分系统主要包括GLOBE 评分和UK-PBC评分。

2.1 二分类评估系统

2.1.1 Rochester标准

Angulo等^［16］开展的一项随机、双盲、对照研究纳入180例PBC患者，其中89例患者应用UDCA，91例患者应用安慰剂，结果发现，UDCA治疗6个月时，ALP水平低于2×ULN（P0.04）和/或Mayo风险评分4.5（P0.04）的患者在2年内对治疗的反应更佳，即Rochester标准。Mayo风险评分是独立预测静脉曲张进展的唯一风险因素（P0.01），93%静脉曲张进展的患者Mayo风险评分≥4分。UDCA治疗6个月后重新计算的Mayo生存模型准确预测了患者的生存情况。对UDCA反应不充分的患者可以通过检测血清ALP水平和/或Mayo风险评分来识别。

2.1.2 巴塞罗那标准

Parés等^［17］对192例PBC患者进行1.5～14年的回顾性队列研究，结果发现，117例PBC患者（占比61%）对治疗有反应，其生存率显著高于Mayo模型的预测结果，并提出巴塞罗那标准，将应答反应定义为UDCA治疗1年后，ALP水平下降超过基线值的40%或达到正常水平。

巴塞罗那标准虽然对UDCA治疗PBC长期效果进行了评估，但并未进行随机对照研究，因此，无法确定UDCA治疗PBC长期效果是否优于其他治疗方法，且该标准不包含血清胆红素等已被证实可评估预后的指标，限制了其临床应用。

2.1.3 Paris Ⅰ标准

Corpechot等^［18］将UDCA治疗1年后的应答反应定义为ALP≤3×ULN、AST≤2×ULN、胆红素水平正常，并对292例采用UDCA治疗的PBC患者进行队列研究，发现肝功能指标达到血清胆红素≤1 mg/dL、ALP≤1.5×ULN和AST≤1×ULN标准的患者10年移植存活率为90%，而未达到上述标准患者10年移植存活率仅为51%，于是提出了Paris Ⅰ标准。相较于巴塞罗那标准，Paris Ⅰ标准预测效能更佳^［19］。一项大型验证性研究认为Paris Ⅰ标准是预测晚期PBC患者无移植生存的最佳标准^［20］。然而，Paris Ⅰ标准并未对UDCA应答不佳患者进行长期预后的判断，当转向二线治疗时，UDCA是否应该停药也待商榷。

2.1.4 鹿特丹标准

Kuiper等^［21］纳入375例PBC患者进行前瞻性队列研究，结果发现，对UDCA治疗有应答者生存期明显长于无应答者，并提出鹿特丹标准，将应答反应定义为UDCA治疗1年时异常的Alb和/或胆红素水平正常化。鹿特丹标准可帮助临床医生评估PBC患者对UDCA的治疗反应，从而指导治疗决策，但该标准可能无法区分患者生化指标正常是UDCA的治疗效果还是疾病进程缓慢。另外，该标准采用血清Alb和胆红素水平，这两个指标大多反映晚期PBC患者病情变化。因此，鹿特丹标准对早期PBC患者生存预测能力有限。

2.1.5 爱媛标准

据报道，有症状PBC患者生存期明显短于无症状PBC患者^［22］。为评估有症状PBC患者预后，Azemoto等^［23］提出爱媛标准，用于预测PBC患者从无症状期进展至有症状期的风险，并将生化应答标准定义为UCDA治疗6个月后GGT水平下降≥70%或降至正常。一项纳入134例PBC患者的研究显示，应用UCDA的患者达到上述应答标准者（无需肝移植）生存率明显高于应答不佳者（P=0.010），爱媛标准可用于预测PBC患者远期生存率，预测价值与Paris Ⅰ标准相似^［24］。爱媛标准是鉴别有可能出现症状和保持无症状PBC患者的唯一标准，但该标准的提出仅基于回顾性研究，有待于前瞻性研究进一步验证。

2.1.6 多伦多标准

Kumagi等^［25］开展的回顾性研究观察了69例PBC患者，在最初组织病理学诊断后10年再次行肝穿刺活检并综合分析，提出多伦多标准。该标准将应答反应定义为在治疗2年后如患者ALP水平1.67×ULN，则在10年内肝组织纤维化分期较前进展1期，如ALP1.76×ULN，则肝纤维化分期较前进展2期。多伦多标准用于评估肝纤维化程度，优势在于具有较高的准确性，并可量化肝纤维化程度，但对早期肝纤维化的诊断可能存在一定局限性，且由于需要进行肝穿刺活检，可接受性受限。

2.1.7 Paris Ⅱ标准

越来越多的PBC患者在疾病初期被诊断并得到治疗，为更好预测PBC早期治疗反应，有学者提出Paris Ⅱ标准^［26］，具体见表1。研究显示，Paris Ⅱ标准和鹿特丹标准均为预测PBC患者总体生存率和肝脏相关死亡的最佳标准，并可评估UDCA治疗前PBC患者的预后，有助于临床医生制订和调整治疗方案^［23］。应用Paris Ⅱ标准预测结果显示，对UCDA治疗有反应患者5年生存率为95%，而无应答患者5年生存率为85%^［27］。

2.1.8 APRI指数

2014年，Trivedi等^［28］提出APRI指数（AST/血小板计数），根据基线和/或1年后APRI指数可评估PBC患者长期预后。该研究结果显示，肝移植/死亡相关风险因素包括年龄、胆红素升高、早发性肝硬化和基线APRI；APRI指数是预测PBC患者肝移植和病死率的独立预测因素^［28］，优于其他生物标志物。APRI指数是UDCA治疗反应的中度预测因子，受试者操作特征曲线下面积（AUC）为0.76，特异度为89%，但敏感度较低（52%），总体预测准确率为65%^［27］。

2.1.9 ALBI评分

ALBI评分最初用于评估肝癌患者肝功能^［29］，Chan等^［30］根据ALBI评分将61例PBC患者的不同预后分为3组：1级（ALBI≤-2.60）、2级（ALBI：-2.60～-1.39）和3级（ALBI-1.39），与Mayo模型、European模型比较发现ALBI评分具有更好的预测效能，其敏感度、特异度和总体准确率分别为71%、88%和78%^［27］。另有研究发现，ALBI评分可简单、有效地评价代偿期PBC患者临床结局，与其他预后评分相比，具有更好的预测效能^［31］。该评分不仅在预测肝脏相关死亡或肝移植方面具有较好的优势，且在预测非肝脏相关死亡方面也具有较高的敏感性和特异性^［32］。

2.2 连续积分系统

2.2.1 GLOBE 评分

2015年，Lammers等^［33］提出GLOBE评分，该研究对2 488例接受UDCA治疗的PBC患者进行随访，使用Cox回归分析肝移植或死亡相关危险因素，确定该评分系统（表1）。GLOBE评分考虑了所有死亡原因，因此使用GLOBE评分的终点基线风险更高。全因死亡风险随时间推移（随着衰老）的增加速度快于肝脏相关死亡的风险，因此GLOBE评分风险轨迹更陡峭^［34］。GLOBE评分适用于不同分期、不同年龄段PBC患者预后的评估。不足之处是GLOBE 评分未考虑其他PBC可能涉及的实验室变量，如GGT、IgM、IgG和凝血酶原时间等^［33］。

随着药物研发的深入，奥贝胆酸、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂如贝特类药物及非胆汁酸法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）激动剂等开始应用于PBC的治疗，新药对GLOBE评分的应用有一定的影响^［35］，值得关注。

2.2.2 UK-PBC 评分

UK-PBC评分的提出基于UK-PBC研究队列中3 000余例PBC参与者的观察数据，包括基线血小板计数和血清Alb，以及在使用UDCA治疗12个月时测定的血清胆红素、转氨酶和ALP水平^［20］，对短期和长期预后均有较好的预测能力^［36］。

GOLBE评分和UK-PBC评分均可用于评估中国PBC患者短期反应和长期预后，尤其是抗gp210阳性者^［37］。多项大型多中心研究显示，GOLBE评分和UK-PBC评分预测PBC患者结局相较于其他预测模型更准确，可用于风险分层，有助于识别高风险患者^{［12，38-39］}，并可以有效预测UDCA治疗反应，有助于临床医生及早识别治疗应答不敏感、需要选择二线治疗的患者，及早调整治疗策略^［40］。

3 小结和展望

目前，国内外已报道数十种PBC预后模型和评分系统。Mayo模型是最早提出的预后模型，多年来被广泛证实是未经治疗PBC患者经典的预后模型。Paris Ⅱ标准相较于Paris Ⅰ标准具有更高的敏感性和特异性，能够更好地预测长期预后。GLOBE评分和UK-PBC评分预测能力优于其他仅基于治疗反应的预后模型，其包含的多个变量可以提高预测性能，但所产生的复杂性可能在某种程度上影响模型使用。GLOBE评分、UK-PBC评分、鹿特丹标准和APRI指数等可用于预测接受UDCA治疗中国PBC患者的长期生存预后。国内王蕊等^［41］提出PBC发生失代偿的预测模型（即D-PBC模型）：PI=0.862×AST/ALT+0.003×ALP（U/L）-0.293×ChE（KU/L）-0.011×PLT（10⁹/L），能够准确预测代偿期PBC患者临床失代偿的发生^［41］。虽然国内相关研究报道逐渐增多，但多为验证性临床研究，适合中国PBC患者的预后模型或标准仍需进一步探索与筛选，进而最终应用于临床，为PBC患者诊疗、预后判断提供有价值的参考。

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