聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者发生HBsAg清除的影响因素以及预测模型的构建

Analysis of influencing factors and construction of predictive model for HBsAg clearance in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with PEG-IFN-α-2b

摘要

目的 探讨HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-α-2b）治疗后发生HBsAg清除的预测因素，比较不同特征下各指标对HBsAg清除率的影响，建立联合预测模型，并评估模型的诊断价值。 方法 收集2021年5月—2023年5月于昆明市第三人民医院就诊的HBeAg阴性的CHB患者，共125例，入组患者使用PEG-IFN-α-2b联合核苷（酸）类似物（NUC）治疗，疗程满48周，分为HBsAg清除组和HBsAg未清除组，分别观察患者一般资料和治疗中不同时间节点的血清学生化指标、病毒学指标。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验，不同时间点比较采用多配对样本秩和检验的Friedman检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。Logistic回归分析筛选变量，建立多参数联合预测模型，采用受试者操作特征曲线（ROC曲线）评价单个指标以及联合预测模型对HBsAg清除的诊断价值。 结果 两组患者治疗前基线HBsAg水平（Z=-3.997）和治疗经历（χ²=8.221）差异均有统计学意义（P值均<0.05）。治疗中WBC（χ²=104.944）、中性粒细胞（NEUT）（χ²=132.036）、PLT（χ²=162.881）、促甲状腺激素（TSH）（χ²=83.304）逐渐下降（P值均<0.05），ALT（χ²=157.618）、AFP（χ²=159.472）逐渐升高（P值均<0.05）。治疗48周时两组患者治疗经历（OR=0.232，95%CI：0.071～0.753）、HBsAg基线值（OR=13.423，95%CI：3.276～54.997）、HBsAg治疗12周较基线下降水平（OR=0.143，95%CI：0.040～0.515）、治疗过程中ALT最大值（OR=0.986，95%CI：0.980～0.993）、治疗过程中TSH最小值（OR=3.281，95%CI：1.413～7.619）是HBsAg清除的独立影响因素（P值均<0.05）。构建HBsAg清除的联合预测模型Y=-1.603-1.462×治疗经历+2.597×HBsAg基线值-1.944×HBsAg治疗12周较基线下降水平-0.014×治疗中ALT最大值+1.188×治疗中TSH最小值。单个指标预测HBsAg清除的ROC曲线下面积（AUC）从高到低依次为治疗中ALT最大值（AUC=0.824）、HBsAg基线值（AUC=0.727）、治疗中TSH最小值（AUC=0.707）、HBsAg治疗12周较基线下降水平（AUC=0.641）、治疗经历（AUC=0.636），而联合模型的预测价值更高（AUC=0.921）；联合预测模型的诊断效能与单一指标比较，显著提升（P值均<0.05）。 结论 由HBsAg基线值、HBsAg治疗12周较基线下降水平、治疗中ALT最大值、治疗中TSH最小值等构建的联合预测模型对PEG-IFN-α-2b治疗HBeAg阴性的CHB患者48周发生HBsAg清除的预测价值较高，可为筛选适合治疗的患者和预测临床治愈提供参考。

Abstract

Objective To investigate the predictive factors for the occurrence of HBsAg clearance in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B （CHB） receiving peginterferon alfa-2b （PEG-IFN-α-2b） treatment， analyze the effects of various indicators on the HBsAg clearance rate under different characteristics， and construct and evaluate a combined predictive model. Methods We included 125 patients with HBeAg-negative CHB at Kunming Third People’s Hospital from May 2021 to May 2023. After treatment with PEG-IFN-α-2b combined with nucleoside analogues for a course of 48 weeks， they were divided into HBsAg clearance group and HBsAg non-clearance group. Their general information and serological， biochemical， and virological indicators at different time points during treatment were recorded. Continuous data in normal distribution were compared using the t test. Continuous data in non-normal distribution were compared using the Mann-Whitney U test， and comparisons across different time points were performed using the multiple paired-sample Friedman test. Categorical data were compared using the χ² test. A Logistic regression analysis was used to select variables to establish a combined multi-parameter predictive model. Receiver operating characteristic （ROC） curves were generated to evaluate the diagnostic value of individual indicators and the combined predictive model for HBsAg clearance. Results Before treatment， there were significant differences in baseline HBsAg level （Z=-3.997，P<0.05） and treatment history （χ²=8.221，P<0.05） between the two groups. During treatment， gradually decreasing trends were observed in white blood cell count （χ²=104.944）， neutrophil count （χ²=132.036）， platelet count （χ²=162.881）， and thyroid-stimulating hormone level （TSH，χ²=83.304，all P<0.05）， while alanine aminotransferase （ALT，χ²=157.618） and alpha fetoprotein （χ²=159.472） showed gradually increasing trends （both P<0.05）. At 48 weeks of treatment， treatment history （odds ratio ［OR］=0.232， 95% confidence interval ［CI］：0.071‍‍ — ‍‍‍ ‍0.753）， baseline HBsAg level （OR=13.423，95%CI：3.276‍ — ‍‍54.997）， the extent of decrease in HBsAg from baseline after 12 weeks of treatment （OR=0.143，95%CI：0.040‍ ‍— ‍‍‍ ‍0.515）， the maximum ALT level during treatment （OR=0.986，95%CI：0.980‍ — ‍‍0.993）， and the minimum TSH level during treatment （OR=3.281，95%CI：1.413‍‍‍ ‍— ‍‍‍7.619） were independent factors affecting HBsAg clearance （all P<0.05）. A combined predictive model for HBsAg clearance was built：Y=-1.603-1.462×treatment history+2.597×baseline HBsAg value-1.944×the extent of HBsAg reduction from baseline after 12 weeks of treatment-0.014×the maximum ALT value during treatment+1.188×the minimum TSH value during treatment. The diagnostic value of the individual indicators for HBsAg clearance from high to low was as following： the maximum ALT value during treatment （AUC=0.824）， baseline HBsAg value （AUC=0.727）， the minimum TSH value during treatment （AUC=0.707）， the extent of HBsAg reduction from baseline after 12 weeks of treatment （AUC=0.641）， and treatment history （AUC=0.636）. The combined model showed better predictive performance than the individual indicators， with the AUC being 0.921 （all P<0.05）. Conclusion The combined model， constructed with baseline HBsAg value， the extent of HBsAg reduction from baseline after 12 weeks of treatment， the maximum ALT value during treatment， and the minimum TSH value during treatment， has high predictive value for the occurrence of HBsAg clearance in patients with HBeAg-negative CHB after 48 weeks of treatment with PEG-IFN-α-2b， which can provide a reference for identifying suitable patients for treatment and predicting clinical outcome.

Graphical abstract

关键词

乙型肝炎， 慢性 / 干扰素α / 乙型肝炎e抗原 / 乙型肝炎表面抗原

Key words

Hepatitis B， Chronic / Interferon-alpha / Hepatitis B e Antigens / Hepatitis B Surface Antigens

HBV感染是全球重大公共卫生问题，其复制会诱导肝细胞免疫损伤，目前尚无针对特异性靶向共价闭合环状DNA（cccDNA）的药物，无法彻底清除肝内cccDNA达到完全治愈，肝脏持续处于炎症活动状态，从而进展为肝纤维化，甚至失代偿期肝硬化、肝细胞癌（HCC）等，如何通过药物最大限度提高抗病毒疗效、减轻肝脏炎症一直是临床所追求的主要目标^［1］。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》^［2］首次提出临床治愈，即将持续病毒学应答且HBsAg阴转、ALT复常、肝组织病变轻微或无病变作为慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗的目标，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》强调对于条件合适的患者应当追求临床治愈^［3］，这提示如何选择条件合适的患者将成为关键。聚乙二醇干扰素 α-2b（PEG-IFN-α-2b）对HBV具有相对持久的病毒学应答率和免疫调控的双重作用^［4］，部分患者通过治疗已获得临床治愈，但关于CHB患者发生HBsAg清除的影响因素研究的观点不一^［5］。本文旨在探讨PEG-IFN-α-2b治疗HBeAg阴性的CHB患者48周获得HBsAg清除的影响因素，为实现临床治愈提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2021年5月—2023年5月于昆明市第三人民医院就诊并给予PEG-IFN-α-2b治疗的HBeAg阴性的CHB患者。

1.2 纳入标准

（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^［3］中CHB诊断标准同时HBeAg阴性者（2022年之前纳入的患者按照2022年版指南重新诊断）；（2）18岁≤年龄≤65岁；（3）ALT≤10倍正常值上限（ULN）；（4）使用 PEG-IFN-α-2b治疗，疗程满48周。

1.3 排除标准

（1）合并慢性HCV或HDV感染；（2）合并人类免疫缺陷病毒（HIV）和梅毒感染者；（3）合并有酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝炎、失代偿期肝硬化（Child-Pugh评分≥5分）；（4）合并肝癌或其他部位肿瘤；（5）合并系统自身免疫性疾病、严重感染、心力衰竭、未控制稳定的糖尿病、甲状腺疾病等其他器官功能障碍；（6）妊娠或短期内有妊娠计划者；（7）近半年内使用过PEG-IFN-α、IFN、糖皮质激素、抗肿瘤药物等免疫调节剂患者。

1.4 治疗方法

入组患者中分别口服使用4种核苷（酸）类似物（NUC）：恩替卡韦（entecavir，ETV）和艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）治疗。ETV 0.5 mg/次，口服，1次/d；TMF 25 mg/次，口服，1次/d；TDF 300 mg/次，口服，1次/d；TAF 25 mg/次，口服，1次/d。在NUC治疗的基础上联合PEG-IFN-α-2b治疗，135～180 μg/次，皮下注射，1次/周，疗程满48周（PEG-IFN-α- 2b的剂量和疗程由专科医师依据患者体质量、耐受情况、复查检验结果等情况综合决定）。如果出现中性粒细胞（NEUT）<0.50×10⁹/L、PLT<25×10⁹/L或发生严重不良事件，则停止治疗^［6］。根据48周时是否实现临床治愈将患者分为HBsAg清除组和HBsAg未清除组。

1.5 观察指标

（1）一般资料：性别、年龄、治疗方案和治疗经历等；（2）血清学生化指标、病毒学指标：HBV DNA，肝硬度值（LSM）、ALT、TBil、AFP、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、WBC、NEUT、Hb和PLT等以及基线、治疗12周、治疗24周时NEUT、PLT、ALT、TSH、AFP、HBV DNA、HBsAg；（3）治疗期间的不良反应。

1.6 统计学方法

采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用 Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。非正态分布数据的同组间不同时间点比较采用多配对样本秩和检验的Friedman检验，两两比较时，采用Bonferroni法对P值进行校正。应用单因素和多因素Logistic回归分析实现临床治愈的影响因素，并构建联合预测模型。采用受试者操作特征曲线（ROC曲线）分析单个指标以及联合预测模型对临床治愈的诊断价值，比较各指标敏感度、特异度、最佳截断值、约登指数；采用Delong检验比较ROC曲线下面积（AUC）的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共入组125例患者，其中男88例（70.40%），女37例（29.60%），平均（34.07±12.46）岁；根据48周时HBsAg是否清除分为HBsAg清除组（n=37）和HBsAg未清除组（n=88），两组基线资料对比发现，基线HBsAg水平和治疗经历差异均有统计学意义（P值均<0.05），其余指标差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。

2.2 治疗前后生化指标的变化

HBeAg阴性CHB患者采用PEG-IFN-α-2b联合NUC治疗过程中，WBC、NEUT、PLT、TSH逐渐下降（P值均<0.05），ALT、AFP逐渐升高（P值均<0.05）（表2）。

2.3 单因素和多因素Logistic回归分析影响因素

单因素Logistic分析结果显示，治疗48周时两组患者治疗经历（OR=0.320，95%CI：0.144～0.708）、HBsAg基线值（OR=2.102，95%CI：1.481～2.983）、HBsAg治疗12周较基线下降水平（OR=1.473，95%CI：1.092～1.988）、HBsAg治疗24周较基线下降水平（OR=1.832，95%CI：1.317～2.548）、治疗过程中ALT最大值（OR=0.992，95%CI：0.988～0.997）、治疗过程中TSH最小值（OR=2.718，95%CI：1.476～5.003）是HBsAg清除的影响因子（P值均<0.05）。多因素Logistic分析结果显示，治疗48周时两组患者治疗经历（OR=0.232，95%CI：0.071～0.753）、HBsAg基线值（OR=13.423，95%CI：3.276～54.997）、HBsAg治疗12周较基线下降水平（OR=0.143，95%CI：0.040～0.515）、治疗过程中ALT最大值（OR=0.986，95%CI：0.980～0.993）、治疗过程中TSH最小值（OR=3.281，95%CI：1.413～7.619）是HBsAg清除的独立影响因素（P值均<0.05）（表3）。构建HBsAg清除的联合预测模型Y=-1.603-1.462×治疗经历+2.597×HBsAg基线值-1.944×HBsAg治疗12周较基线下降水平-0.014×治疗中ALT最大值+1.188×治疗中TSH最小值。

2.4 单个指标以及联合预测模型的诊断价值比较

单个指标预测HBsAg清除效能从高到低依次为治疗中ALT最大值（AUC=0.824）、HBsAg基线值（AUC=0.727）、治疗中TSH最小值（AUC=0.707）、HBsAg治疗12周较基线下降水平（AUC=0.641）、治疗经历（AUC=0.636），而联合模型的预测价值更高（AUC=0.921）。运用Delong检验将联合预测模型的AUC分别与单个指标的AUC进行比较，结果显示联合预测模型的诊断效能较单一指标均得到提升（P值均<0.05）（表4、图1）。

2.5 比较不同特征下HBsAg清除率

治疗经历为经治联合时HBsAg清除率为44.68%，经治联合和初治联合组间比较，差异有统计学意义（χ²=8.221，P=0.004）；HBsAg基线值≤2.13 log₁₀ IU/mL时HBsAg清除率为65.63%，与HBsAg基线值>2.13 log₁₀ IU/mL比较，差异有统计学意义（χ²=26.787，P<0.001）；治疗中ALT最大值≥152 U/L的HBsAg清除率为70.00%，与治疗中ALT最大值<152 U/L比较，差异有统计学意义（χ²=46.073，P<0.001）；治疗中TSH最小值≤1.26 μIU/mL的HBsAg清除率为48.28%，与治疗中TSH最小值>1.26 μIU/mL比较，差异有统计学意义（χ²=18.112，P<0.001）（表5）。

3 讨论

HBV感染导致肝脏处于慢性炎症刺激状态，肝细胞反复经历坏死和修复的过程可增加失代偿期肝硬化、HCC的发病率。现阶段的目标要追求患者停药后仍能维持HBsAg清除（伴或不伴抗-HBs出现）同时HBV DNA检测不到的临床治愈，这意味着患者对HBV能处于持续免疫控制状态，肝功能和肝组织学得到改善，从而提高生存质量^［7］。HBsAg清除是临床治愈的重要标志，长期使用NUC或有限疗程IFN治疗能在一定程度上促进HBsAg清除，降低不良结局的发生。目前临床常见抗病毒药物对cccDNA均无直接作用，单用NA或IFN难以维持免疫学应答状态，利用这两种药物的不同作用机制，将NUC和IFN联合治疗，能互补协同提高CHB患者临床治愈率^［8-9］。

基于PEG-IFN-α治疗的多项研究表明，治疗前基线HBsAg水平越低，HBsAg后期的清除率就越高，故多数学者将基线HBsAg<1 500 IU/mL作为选择PEG-IFN-α治疗优势人群的节点，可使联合治疗中HBsAg的清除率得到更大提升^［10-13］。Li等^［14］针对基线HBsAg<200 IU/mL CHB患者短期PEG-IFN-α-2b治疗效果的研究提出，基线HBsAg水平是HBsAg清除的重要预测因素。Zhong等^［15］在PEG-IFN-α-2b治疗HBeAg阴性CHB患者实现功能性治愈的研究中发现，基线HBsAg<182 IU/mL、第24周HBsAg<4 IU/mL和第24周HBsAg下降>12 IU/mL是预测HBsAg消失的良好指标。Iannazzo等^［16］研究中基线HBsAg定量是HBsAg清除最重要的因素，当基线HBsAg<100 IU/mL时，HBsAg清除率可达53.9%。顾琳琳等^［17］研究也发现当基线HBsAg对数值为1.68时，HBeAg阴性CHB患者实现临床治愈的AUC为0.802。本研究中得出HBsAg基线值和HBsAg治疗12周较基线下降水平是PEG-IFN-α-2b联合NUC治疗48周HBeAg阴性CHB患者发生HBsAg清除的独立影响因素，当HBsAg基线值≤135 IU/mL（研究中经对数后HBsAg基线值为2.13 log₁₀ IU/mL）时AUC为0.727，HBsAg清除率为65.60%，12周较基线下降水平越高，后期HBsAg清除率就越高。

IFN治疗中出现ALT升高，原因可能与清除HBV同时发生炎症反应有关，ALT可间接反映肝脏炎症程度，由于炎症活动时肝细胞的损伤和再生，ALT升高表明患者免疫应答反应更强烈。目前已有多个研究发现PEG-IFN-α-2b治疗中出现ALT升高峰值大的患者，临床治愈率更高，但有关ALT的最佳截断值如何，仍需进一步研究^［18-19］。吴丽丽等^［20］在CHB的HBsAg阴转的预测因子分析中提出，治疗过程中ALT升高为HBsAg阴转的直接影响因素。Tang等^［21］发现治疗中第12周ALT水平≥80 U/L，是建立功能性治愈的多参数预测模型指标之一。本研究中发现治疗中ALT升高是影响48周HBeAg阴性CHB患者发生HBsAg清除的独立影响因素，当治疗中ALT≥152 U/L时AUC为0.824，HBsAg清除率为70.00%。

肝脏是甲状腺激素转化及排泄的重要器官，甲状腺功能障碍是CHB患者接受IFN治疗的常见的不良反应，其作用机制可能是IFN对免疫系统激活，导致免疫细胞过度攻击甲状腺组织，增强淋巴细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞等免疫细胞活性，产生细胞毒性，影响甲状腺素生成、分泌及代谢，从而对甲状腺造成损伤^［22］。TSH是评估甲状腺功能的重要指标，目前TSH的变化对IFN的疗效以及最终结局影响的相关研究较少。皇甫彤等^［23］发现IFN治疗中CHB出现病毒学应答组的TSH水平明显低于未应答组。木唤等^［24］在研究PEG-IFN-α-2b治疗乙型肝炎患者HBsAg与TSH的关系时发现，治疗第24周和第48周时TSH降低组对HBsAg清除能力明显优于TSH正常组。本研究发现，经PEG-IFN-α-2b联合NUC治疗48周患者TSH均较前有下降趋势，多因素Logistic回归分析表明低水平TSH与HBsAg清除相关，当治疗中TSH≤1.26 μIU/mL时对预测HBsAg清除有较高诊断价值。

本研究通过Logistic回归分析对变量进行筛选，建立了由HBsAg基线值、HBsAg治疗12周较基线下降水平、治疗过程中ALT最大值、治疗过程中TSH最小值等变量组成的联合预测模型，经ROC曲线和Delong检验分析显示联合预测模型的诊断价值更高。在后期临床中，将结合实际情况，扩大样本量，延长研究时间，联合多中心进行进一步验证。力求使患者在承受最小的不良反应和经济负担的情况下，更高效地实现HBsAg清除，为获得临床治愈提供依据。

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基金资助

云南省科技计划项目(2017FH001-088)