核因子κB信号通路调控铁死亡的机制及在肝脏疾病中的作用

Mechanism of the nuclear factor-kappa B signaling pathway regulating ferroptosis and its role in liver diseases

摘要

核因子κB（NF-κB）信号通路作为一种经典的炎症反应通路，在多种生理和病理过程中发挥着关键作用。铁死亡是一种新的非凋亡性细胞死亡形式，研究发现NF-κB信号通路与铁死亡之间存在紧密联系，影响着肝脏系统疾病的发生发展过程。因此，靶向NF-κB信号通路调节铁死亡在肝脏系统疾病的治疗中有巨大潜力。本文探讨了NF-κB信号通路对铁死亡过程中脂质代谢、铁离子代谢等关键环节的影响，以及正向或负向调控铁死亡的作用机制。同时，探讨了该信号通路调控铁死亡在肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病和肝细胞癌等肝脏系统疾病中的研究进展，为进一步理解肝脏疾病的发病机制以及开发新的治疗策略提供参考。

Abstract

As a classical inflammatory response pathway， the nuclear factor-kappa B （NF-κB） signaling pathway plays a critical role in various physiological and pathological processes. Ferroptosis is a new form of non-apoptotic cell death， and recent studies have shown that there is a strong link between the NF-κB signaling pathway and ferroptosis， which affects the development and progression of liver diseases. Therefore， regulation of ferroptosis by targeting the NF-κB signaling pathway has a great potential in the treatment of liver diseases. This article discusses the influence of the NF-κB signaling pathway on the critical links such as lipid metabolism and iron metabolism during ferroptosis， as well as its mechanism of action in the positive and negative regulation of ferroptosis. Meanwhile， this article reviews the research advances in the role of this signaling pathway in liver diseases such as liver injury， nonalcoholic fatty liver disease， alcoholic liver disease， and hepatocellular carcinoma through the regulation of ferroptosis， so as to provide a reference for further understanding of the pathogenesis of liver diseases and the development of new therapeutic strategies.

Graphical abstract

关键词

核因子-κB / 铁死亡 / 肝疾病

Key words

Nuclear Factor-κB / Ferroptosis / Liver Diseases

肝脏作为人体重要的代谢器官，承担着众多关键生理功能。然而，多种因素都可能导致肝脏疾病的发生，严重威胁人类的健康。铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，逐渐引起了广泛关注，铁死亡的主要特征是铁离子的积累和脂质过氧化，在正常生理状态下，细胞内的铁离子水平和氧化还原状态处于动态平衡之中，当平衡被打破时，就可能引发铁死亡^［1］。研究发现，铁死亡可能是导致肝细胞损伤和肝功能障碍的重要原因之一。与此同时，核因子κB（NF-κB）作为一种重要的转录因子，调控众多基因的表达，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及炎症反应等多种生理过程^［2］。在肝炎、肝硬化和肝癌等肝疾病中，NF-κB信号通路常常处于异常激活状态，与肝脏疾病的发生发展密切相关^［3］。

众多研究表明，NF-κB信号通路与铁死亡之间存在密切联系，可通过调控一系列基因的表达，影响细胞内铁离子的代谢和脂质过氧化水平，从而介导铁死亡的发生。在肝脏疾病中，NF-κB介导的铁死亡可能是疾病发生发展的关键环节之一，在肝炎病毒感染、药物性肝损伤和非酒精性脂肪性肝病等疾病中，NF-κB的激活可能导致铁死亡的发生，进而加重肝细胞的损伤和肝功能的障碍。深入研究NF-κB介导铁死亡与肝疾病的关系，对于揭示肝脏疾病的发病机制具有重要意义。通过了解这一机制，有望找到新的治疗靶点，开发出更加有效的治疗药物，为肝脏疾病的诊断和治疗提供新的方向及策略。

1 NF-κB信号通路概述

NF-κB是一组转录因子，由B细胞中的核因子与编码免疫球蛋白κ轻链基因的κ增强子结合^［4］，在促进B细胞转录活性和诱导性方面具有重要性，并参与多种调控途径^［5］。NF-κB主要由其家族成员NF-κB1（p105/p50）、NF-κB2（p100/p52）、Rel A（p65）、Rel B和c-Rel组成，涉及两种不同机制激活的主要信号通路，即经典和非经典NF-κB通路，这两种级联反应都包含IκB激酶（inhibitor of kappa B kinase， IKK）复合物的激活过程，此复合物由催化激酶亚基（IKKα和/或IKKβ）和NF-κB信号必需调节剂（nuclear factor κB essential modulator，NEMO，亦称IKKγ）组成^［6］。当受到外界刺激（如炎症因子、细胞凋亡信号或氧化应激）时，IκB被磷酸化和降解，使NF-κB二聚体核易位并解离，释放κB转录因子并进入细胞核，与靶基因特异性位点结合，启动靶基因的转录，诱发炎症反应^［7］。

经典通路的活化依赖于NF-κB1、Rel A与c-Rel的介导，主要由B细胞受体（B cell receptor，BCR）、IL-1β（白细胞介素-1β）、T细胞受体（T cell receptor，TCR）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和脂多糖（LPS）等激活IKK复合物，进而使IĸB蛋白发生磷酸化，形成RelA/p50或RelA/p65异二聚体^［8］。而非经典通路则主要涉及NF-κB2及Rel B，由CD40配体（CD40L）、淋巴毒素β（Lymphotoxin-beta，LT-β）和B淋巴细胞激活因子（B-cell activating factor，BAFF）等激活，NF-κB诱导激酶（NF-κB inducing kinase，NIK）激活IKKα并磷酸化，导致Rel B/p100或Rel B/p52复合物的产生，易位至细胞核以介导下游基因转录，触发信号级联，在炎症与免疫反应的介导过程中发挥关键效能^［9］。NF-κB信号通路参与炎症和免疫系统的调控，涉及能量稳态、免疫调节、肿瘤发生、衰老和干细胞更新等。因此，研究NF-κB信号通路诱导不同疾病分子、细胞、组织，甚至生物体改变的复杂生物学机制，均具有重要意义。

2 铁死亡的基本机制

铁死亡属于一种程序性细胞死亡形式，具有铁依赖性，由活性氧（ROS）过度产生以及脂质过氧化异常所驱动，细胞内铁蓄积触发芬顿反应，或氧化还原系统失调导致ROS大量产生，是细胞发生铁死亡的主要诱因^［10］。谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）是一种重要的抗氧化酶，细胞内氧化还原稳态和铁稳态失衡，各种细胞代谢途径，以及与疾病相关的多种信号通路，可影响GPX4表达导致细胞内抗氧化能力下降，最终导致细胞铁死亡^［1］。胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白系统（system xc^-）介导的胱氨酸摄取，谷胱甘肽（GSH）的产生，以及GPX4活化可以保护细胞免受铁死亡。溶质载体家族成员SLC7A11（solute carrier family 7 member 11）通过对胱氨酸摄取过程的调控，进而推动GSH合成，在细胞应对氧化应激反应时，能够显著增强细胞的抗氧化能力，有效抵御氧化应激所引发的损伤效应而抑制铁死亡^［11-12］。

3 NF-κB信号通路调控铁死亡的作用机制

NF-κB在一些基础疾病中的研究已取得一定的进展，研究发现，NF-κB信号通路可以通过多种途径影响铁死亡的发生和进程，NF-κB信号通路在铁死亡过程中，可通过调控氧化基因或铁离子代谢相关基因的表达，调节细胞内脂质代谢、铁离子代谢，从而发挥抑制和促进铁死亡的作用^［13］（图1），具体取决于细胞类型及特定的刺激。NF-κB信号通路是一种复杂而关键的调控机制，如何通过正向或负向调控其表达，促进或抑制NF-κB信号通路活化介导的铁死亡可成为潜在的研究靶点。

3.1 NF-κB信号通路介导脂质代谢调节铁死亡

细胞脂质代谢在铁死亡过程中起着核心作用，细胞内外的氧化应激导致的氧化还原失衡造成的脂质过氧化，是引发铁死亡发生的主要机制。在某些条件下，脂质分子受到氧化损伤，产生ROS或丙二醛，进一步损伤细胞膜、蛋白质和DNA，导致细胞功能障碍，与多种疾病的发生和发展密切相关^［14］。

研究表明，NF-κB信号通路与脂质代谢之间存在复杂的相互作用，可通过增强或抑制某些抗氧化酶基因的转录来调控细胞的抗氧化能力。富马酸二甲酯可导致IκBα的上调和NF-κB信号通路的激活抑制，促进关键的铁死亡因子血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HMOX1）、NADPH醌氧化还原酶1和GPX4的表达，最终保护细胞免受氧化应激和铁死亡^［15］，说明NF-κB信号通路通过调节抗氧化反应基因的表达，介导铁死亡的发生^［16］。另外，NF-κB信号通路与ROS存在级联交互作用，NF-κB信号通路活化、炎症反应与氧化应激相互影响，促使ROS产生并大量蓄积^［17］，并通过调控炎症介质的释放，诱导炎症介质（如IL-1、IL-6、TNF-α）的表达，进一步促进氧化应激，释放ROS，间接增加脂质过氧化程度，从而诱导细胞铁死亡^［18］。NF-κB信号通路抑制或活化介导的脂质过氧化在调控铁死亡的发生过程中起着关键作用，调控NF-κB信号通路可作为铁死亡治疗疾病的潜在靶点，但其具体机制仍需进一步探究。

3.2 NF-κB信号通路介导铁离子代谢调节铁死亡

铁离子在细胞中是多种生物学过程的关键组成部分，参与氧气运输、DNA生物合成或修复、呼吸链复合物的结构和功能等，以维持细胞稳态^［19］。过量的铁会增加不稳定铁池，触发芬顿反应产生ROS，而细胞内铁过载又可产生过多的氧自由基，进一步引起脂质过氧化物的积累，从而引发细胞铁死亡^［20］。

多项研究表明，NF-κB信号通路可通过调节一系列铁离子代谢相关基因的表达，影响细胞内铁的积累和利用，从而影响细胞铁死亡。IL-1β通过激活NF-κB信号通路可诱导FPN1的表达，促进细胞内铁的释放，从而影响细胞铁离子代谢的平衡^［21］。此外，NF-κB的活化可诱导铁主要储存蛋白——FTH1的表达上调，FTH1的增加可通过减少细胞内游离铁、阻断芬顿反应，间接抑制ROS积累，从而可能发挥抗铁死亡作用^［22］。NF-κB信号通路受到维生素D活性代谢产物1，25（OH）₂D₃抑制，降低IL-6和IL-1β表达，抑制铁调素基因（hepcidin antimicrobial peptide gene，HAMP）的表达，细胞内铁离子释放，ROS生成减少，从而减少了GSH过氧化物酶4抑制剂（RSL3）诱导的细胞铁死亡^［23］。

3.3 NF-κB信号通路负向调控铁死亡

NF-κB作为一种序列特异性DNA结合转录因子，在几乎所有癌症中都过度激活^［24］。研究人员发现，在多种癌细胞中NF-κB RelA/p65的表达均有不同水平升高，NF-κB特异性启动子DMP可靶向NF-κB RelA/p65 microRNA驱动癌细胞特异性基因表达，利用铁纳米颗粒FeNP治疗可通过靶向DMP控制癌细胞抗原表达，特异性敲低癌细胞中脂质运载蛋白2（lipocalin-2，LCN2）和FPN1，导致细胞内铁离子积累和ROS增加，在多种癌细胞中诱导了铁死亡，而对正常细胞几乎没有影响，此项研究为癌症的治疗提供了新的手段和切入点^［25］。在对乳腺癌的研究中，NF-κB激活可促进肿瘤细胞增殖，增加血管生成，抑制凋亡，并诱导上皮-间质转化和远处转移^［26］。为验证二者之间的相关性，研究人员利用5-脂氧合酶先导分子A169抑制NF-κB的激活，诱导了乳腺癌细胞铁死亡，为乳腺癌的治疗提供了新靶点^［27］。此外，异甘草苷也可通过抑制LPS诱导的NF-κB信号通路活化，诱导乳腺癌细胞铁死亡并减轻其对阿霉素的耐药性^［28］。通过靶向NF-κB信号通路诱导癌细胞铁死亡，为抗癌药物的研发提供了新视角。研究发现，NF-κB可通过炎症途径诱导癌症干细胞中的致癌性跨膜黏蛋白MUC1-C表达，MUC1-C又可激活NF-κB p65转录因子促进癌症干细胞自我更新，而盐霉素和MUC1-C抑制剂均可通过下调MUC1-C表达抑制NF-κB激活从而诱导癌症干细胞的铁死亡^［29］。抑制非经典NF-κB信号通路中NF-κB2的激活可下调LCN2和FPN1的表达，增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感性，促进胶质母细胞瘤细胞铁死亡，增强了替莫唑胺的抗肿瘤作用，并逆转了肿瘤细胞耐药^［30］。

3.4 NF-κB信号通路正向调控铁死亡

在某些炎症性疾病中，NF-κB信号通路活化可能具有促进细胞铁死亡的正向调节作用，而抑制NF-κB信号通路的激活，可发挥其抗铁死亡作用，从而延缓疾病进展。干扰素基因刺激蛋白可增强NF-κB信号通路磷酸化，并下调GPX4和SLC7A11表达，加剧脂质过氧化，促进狼疮性肾炎细胞铁死亡^［31］。Wnt/β-catenin信号转导能够下调NF-κB信号通路，减少细胞自由基的产生，降低ROS水平，减少氧化应激，从而抑制ATP+LPS诱导的间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征细胞模型上皮细胞的铁死亡^［32］。

抗氧化应激核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是细胞抗氧化反应的关键调节因子，在减轻脂质过氧化、抑制铁死亡方面起关键作用^［33-34］。同时，Nrf2是NF-κB信号通路的上游调节因子，Nrf2上调会抑制由NF-κB转录调控的炎症应激和氧化损伤^［35］，促进HMOX1生成和GPX4表达，保护细胞免受铁死亡。多项研究表明，特定的生物活性成分或外源性化合物可以通过上调Nrf2表达，抑制NF-κB信号通路的传导，发挥正向调控作用，抑制细胞铁死亡，从而延缓疾病进展。IcarisideⅡ是来源于淫羊藿的黄酮类化合物，其能够提高Nrf2蛋白活性，降低NF-κB p65的磷酸化水平，降低线粒体ROS产生，增强GPX4的表达，抑制脑缺血小鼠星形胶质细胞铁死亡^［36］。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，具有促炎和促铁死亡作用^［37］。膜联蛋白A5能够上调Nrf2，抑制NF-ĸB信号通路活化，下调HMGB1的表达，从而抑制创伤性脑损伤诱导的神经元铁死亡^［38］。此外，NF-ĸB信号通路的激活或抑制对铁死亡具有直接正向调控作用。依达拉奉在神经退行性疾病中具有抗炎、抗氧化和神经保护作用，研究发现，依达拉奉可通过阻止Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路激活，减轻脂质过氧化的发生，抑制HT22神经元炎症体外细胞模型铁死亡，从而发挥对阿尔茨海默病的治疗作用^［39］。然而，在某些肿瘤中，NF-κB信号通路激活亦能发挥正向调节作用，诱导肿瘤细胞铁死亡，从而抑制肿瘤进展。RSL3可导致胶质母细胞瘤细胞中脂质ROS浓度增加，GPX4、SLC7A11等铁死亡相关蛋白下调，从而诱导胶质母细胞瘤细胞铁死亡，在此过程中NF-κB信号通路被激活，使用NF-κB信号通路抑制剂BAY11-7082减轻了铁死亡，而单独敲低GPX4不能有效诱导铁死亡，揭示了NF-κB信号通路在RSL3诱导的胶质母细胞瘤细胞铁死亡中起着正向调节的关键作用^［40］。

4 NF-κB信号通路调控铁死亡在肝脏疾病中的作用

4.1 肝损伤

肝脏在代谢营养物质、药物和外源性物质以维持免疫代谢平衡中处于关键地位，肝细胞不断经历代谢应激、氧化应激和/或其他类型的细胞内应激，增加肝细胞损伤/死亡、肝脏炎症和纤维化的风险。肝脏氧化应激可导致ROS和活性氮水平升高，诱导蛋白质、膜磷脂和/或基因组DNA的修饰，导致细胞功能障碍、细胞损伤和/或死亡^［41］。氧化应激驱动的膜磷脂过氧化与铁过载是诱发铁死亡的主要原因。

近年来，有研究报道肝细胞铁死亡会进一步促进肝损伤，NF-κB信号通路活化可介导肝损伤中的肝细胞铁死亡。核苷酸结合寡聚化结构域2（nucleotide-binding oligomerization domain containing 2，NOD2）是一种胞内受体，可通过不同途径调节NF-κB信号通路而触发炎症反应^［42］。在一项研究中，组蛋白H3可通过调节NOD2介导的NF-κB信号通路诱导急性肝衰竭小鼠模型巨噬细胞铁死亡而进一步加重肝损伤，在此过程中伴随着NF-κB p65和IκBα升高，细胞内Fe²⁺、ROS水平升高，以及GPX4、GSH的水平降低，证明NF-κB信号通路参与了肝损伤小鼠巨噬细胞铁死亡的发生^［43］。进一步探究NF-κB相关蛋白表达与铁死亡之间的相关性发现，非经典NF-κB信号通路诱导激酶NIK磷酸化，激活IKKα抑制剂，可发生肝脏NIK/IKKα级联反应，增强了对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝脏氧化应激，并以ROS依赖性方式促进肝细胞铁死亡，进一步促进肝损伤^［44］。IKK激酶亚基NEMO/IKKγ是经典NF-κB信号通路激活的必需调节剂，研究发现，肝实质细胞中NEMO依赖性NF-κB信号通路的激活，具有预防非酒精性脂肪性肝炎向HCC发展的生理功能^［45］。在另一项研究中，对乙酰氨基酚诱导的肝损伤可由内质网应激介导的G蛋白亚基α12过表达抑制GPX4诱导肝细胞铁死亡造成，而NEMO过表达可拮抗G蛋白亚基α12，从而保护肝细胞免受内质网应激诱导的铁死亡^［46］。在肝缺血/再灌注损伤小鼠模型中，半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶 6（Caspase 6）可下调巨噬细胞中NEMO的表达，降低IκBα磷酸化水平，激活NEK7/NLRP3炎症小体，促进巨噬细胞释放HMGB1，从而加剧肝细胞铁死亡^［47］。铁死亡通过多途径参与肝损伤的发生和发展，NF-κB信号通路可能是抑制铁死亡改善肝损伤的潜在靶点，有关NF-κB信号通路介导的铁死亡与肝损伤病理机制的相关性仍需进一步探索。

4.2 代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）

MAFLD曾用名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），被定义为存在至少一种心血管代谢风险因素且没有酒精摄入的脂肪性肝病，是一种以肝脂肪变性为主要病理特征的慢性进行性肝病。其发病与许多因素有关，如炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、肥胖和内质网应激等^［48］。

研究发现，MAFLD患者肝脏中存在铁积累，铁过载可加重非酒精性脂肪性肝炎患者的肝损伤，此外MAFLD患者的脂质过氧化标志物也有一定程度的升高，而减少铁积累和脂质过氧化可改善肝损伤^［49］。动物实验发现，牙龈卟啉单胞菌能够激活小鼠肝脏中NF-κB信号通路，影响肝细胞炎症反应并致使GPX4和SLC7A11表达减少，铁死亡关键调控蛋白酰基辅酶A合酶4表达增加，导致MAFLD肝细胞发生铁死亡，而使用NF-κB信号通路抑制剂抑制了由牙龈卟啉单胞菌引发的肝细胞铁死亡，表明NF-κB信号通路激活引起的炎症反应与肝细胞铁死亡有关，调节NF-κB信号通路抑制铁死亡可能成为治疗MAFLD的新策略^［50］。由于铁在介导ROS的产生和脂质过氧化中酶活性的作用，铁死亡受到参与铁代谢调节剂的严格控制，荧光蛋清基碳点（fluorescent egg white-based carbon dots，EWCD）是一种高灵敏度铁螯合剂，涉及铁的摄取、储存、利用和外排，研究发现，EWCD可调节Nrf2下游的NF-κB信号通路活化，减少ROS的产生，缓解内质网应激反应^［51］。Yuan等^［52］研究发现，在高脂肪饮食喂养小鼠中，HMOX1可通过在体内、体外下调NF-κB和IKKβ表达，IKBα表达显著增加，激活系统system xc^-/GSH/GPX4轴，上调脂肪性肝细胞中SLC7A11和GPX4的表达水平，抑制铁沉积依赖性氧化应激介导的铁死亡来改善非酒精性脂肪性肝炎。综上所述，NF-κB信号通路的激活诱导铁死亡的发生能够影响MAFLD进展，调控NF-κB信号通路从而抑制铁死亡是改善MAFLD的潜在靶标。

4.3 酒精性肝病（ALD）

ALD的特征是长期大量饮酒诱导的慢性代谢紊乱、过氧化损伤和抗氧化系统功能障碍，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化，其发病率不断上升，成为我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人类健康。

研究发现，ALD中的代谢不平衡及其他病理反应可诱导和调节铁死亡，从而参与氧化应激、脂肪变性和纤维化的病理生理进程，HAMP在ALD中通过NF-κB通路扰乱铁离子代谢并诱导ALD中的铁死亡^［53］。HAMP在NF-κB通路中异常调节，在LPS诱导的巨噬细胞中，HAMP mRNA转录依赖于激活B细胞的NF-κB轻链增强子^［54］。长期饮酒可抑制野生型小鼠肝脏中HAMP mRNA的表达，且NF-κB p65亚基蛋白发生磷酸化和核转位，同时酒精在野生型小鼠中可诱导NF-κB p50亚基蛋白与HAMP基因启动子的结合，从而降低HAMP总转录水平^［55］。作为铁代谢核心调节因子，HAMP表达下调导致血清铁水平升高和肝脏铁蓄积，进而可诱发铁死亡。因此，通过靶向NF-κB信号通路，调节HAMP表达和铁代谢障碍来抑制铁死亡可能为ALD提供新的治疗方法。

4.4 肝细胞癌（HCC）

HCC是一种高病死率的原发性肝癌，是世界上第六大常见癌症，在癌症相关死亡率中排名第三^［56］，HCC的发生发展涉及多种分子机制，如细胞凋亡、细胞增殖和血管生成等，为HCC的治疗提供了新前景，正确认识HCC发生发展的分子机制，对于探索生物分子靶向疗法至关重要。

研究发现，白血病抑制因子受体（leukemia inhibitory factor receptor，LIFR）在HCC中表达常下调，Yao等^［57］利用肝细胞LIFR敲除小鼠模型，通过激活NF-κB信号传导，致铁螯合细胞因子LCN2上调，铁离子消耗增加，减弱铁死亡敏感性，证实了NF-κB在HCC铁死亡中的调节作用。进一步探究NF-κB信号通路与HCC铁死亡的相关性发现，NF-κB抑制剂Bay11-7082可下调HepG2细胞GPX4的表达水平，使细胞内ROS、MDA和Fe²⁺升高，GSH显著消耗，促进铁死亡的发生^［58］。阿司匹林作为常用处方药，被证实可预防HCC的发展，在人肝癌HepG2细胞中，阿司匹林通过直接抑制NF-κB的激活，限制SLC7A11转录诱导了HCC细胞铁死亡^［59］。此外，白术内酯Ⅱ下调TNF受体相关因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）/NF-κB信号通路，提高ROS和MDA水平，降低GSH、SLC7A11和GPX4的表达，从而促进HCC铁死亡^［60］。索拉非尼是晚期HCC的常用药物，研究发现，在晚期HCC中DEAD盒解旋酶5（DEAD-box helicase 5，DDX5）下调可通过触发Wnt/β-catenin信号传导，驱动非经典NF-κB信号通路p52/RelB激活，介导Nrf2转录，抑制了索拉非尼治疗诱导的肿瘤细胞铁死亡，从而促进HCC进展^［61］。值得注意的是，有研究发现，与无铁死亡或铁死亡高度激活的HCC患者相比，肿瘤细胞中低至中度激活的铁死亡患者复发风险最高，其机制在于癌细胞铁死亡释放的透明质酸片段通过NF-κB依赖性途径上调巨噬细胞中的IL-1β，触发中性粒细胞介导的窦状血管重塑，为肿瘤侵袭性生长和转移创造了有利条件，且铁死亡引发的细胞炎症，导致HCC对索拉非尼的治疗产生耐药性。通过靶向NF-κB信号通路，消耗或中和IL-1β，抑制了HCC肿瘤细胞低-中程度铁死亡所造成的肿瘤复发，并逆转了治疗耐药性，提高索拉非尼的体内抗肿瘤疗效^［62］。

综上所述，在铁死亡的调控网络中，不同因子可通过NF-κB信号通路发挥抑制或促进作用（表1）。其相关分子的多维度调控为肝脏系统疾病的病理机制深入研究提供了重要线索，同时为治疗策略的创新提供了思路。

5 小结与展望

近年来，铁死亡在疾病治疗中的作用日益凸显，为治疗策略的创新提供了新思路，铁死亡过程中涉及复杂的分子机制。本文阐述了NF-κB信号通路在细胞铁死亡中的作用机制及在肝脏疾病中的研究现状，NF-κB信号通路通过调节脂质代谢、铁离子代谢等方面发挥正向或负向调控铁死亡的关键作用，参与肝损伤、MAFLD、ALD、HCC等病理生理过程，从而影响疾病进展。但关于NF-κB如何精确调控铁死亡的具体分子机制尚未完全阐明，仍有待进一步探索。基于对NF-κB信号通路调控细胞铁死亡作用机制的深入理解，明确各关键因子的功能及其相互作用，进一步揭示NF-κB信号通路在铁死亡中的具体机制，并不断深化研究和药物开发，以干预上述潜在分子机制，调节相关因子活性，从而发挥疾病保护作用，未来有望为临床治疗肝脏系统疾病提供新的治疗思路和理论基础。

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