芳香烃受体在肝脏疾病中的作用及其机制

Mechanisms of aryl hydrocarbon receptor in liver diseases

摘要

芳香烃受体（AhR）在肝疾病的发生和发展中具有重要作用。本文阐述AhR的结构及其在肝脏发育中的功能，详细解析其在代谢相关脂肪性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、肝硬化及肝癌等疾病中的分子机制，并回顾AhR激动剂和拮抗剂的研究进展，分析其在疾病治疗中的潜在应用前景；同时指出，AhR虽然是一个具有潜力的治疗靶点，但其临床应用仍面临诸多挑战，建议未来研究应聚焦于开发高特异性、低毒性的AhR调节剂，并进一步探索其在不同肝病中的作用机制。

Abstract

Aryl hydrocarbon receptor （AhR） plays an important role in the development and progression of liver diseases. This article elaborates on the structure of AhR and its function in liver development and provides a detailed analysis of its molecular mechanisms in diseases such as metabolic associated fatty liver disease， alcoholic liver disease， viral hepatitis， drug-induced liver injury， autoimmune hepatitis， liver cirrhosis， and liver cancer. This article also reviews the research advances in AhR agonists and antagonists and analyzes their potential application prospects in disease treatment. At the same time， it points out that although AhR is a promising therapeutic target， there are still various challenges in its clinical application. It is suggested that future research should focus on developing AhR modulators with high specificity and low toxicity and further explore its mechanism of action in different liver diseases.

关键词

肝疾病 / 芳香烃受体 / 治疗学

Key words

Liver Diseases / Aryl Hydrocarbon Receptor / Therapeutics

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是一种配体依赖性的转录因子，其蛋白结构在不同生物体内具有高度保守性^［1］。AhR在肝脏中呈高表达状态，参与调节肝脏的氧化应激、炎症反应、脂质代谢紊乱和药物代谢，影响肝脏的免疫应答，在肝再生及纤维化过程中发挥重要作用。近年研究发现，AhR在肝脏疾病的发生发展中具有重要作用，尤其是代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）、酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease，AFLD）、病毒性肝炎和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）等。然而，AhR在肝脏疾病中的双向调控作用分子机制尚未完全阐明，且其作为治疗靶点的临床转化研究面临技术瓶颈。为此，本文综述AhR在多种肝脏疾病中的分子机制及研究进展，以期为后续研究提供理论依据，并推动其临床转化应用。

1 AhR结构简介

AhR隶属于bHLH-PAS（碱性螺旋-环-螺旋/Per-芳香烃受体核转位蛋白-Sim）家族^［2］，由多个功能域组成，包括位于N端的bHLH（碱性螺旋-环-螺旋）结构域，主要负责DNA结合和二聚化；位于C端的转录激活结构域，主要调控基因的转录活性；PAS结构域（包含PAS-A和PAS-B 2个亚结构域），主要参与配体结合及蛋白质间的相互作用。在未被配体激活时，AhR以复合物形式存在于细胞质中，与伴侣蛋白结合以维持自身的稳定性。配体结合AhR后，受体发生构象变化并转移至细胞核，与芳香烃受体核转位蛋白形成异二聚体，该二聚体可与DNA中的异源响应元件结合，从而促进下游基因表达。AhR在细胞核内亦可影响其他转录因子所调控基因的表达，参与多种生物学过程的调控^［3］。

2 AhR在肝脏发育中的作用

肝脏是一个复杂的器官，其发育涉及多个阶段和过程，包括肝细胞的增殖、分化、功能成熟以及肝血管网络的形成与重塑^［4］。研究表明，AhR在肝脏血管发育中发挥着重要作用，尤其在血管重塑及胎儿向成年肝脏血流模式转换过程中。具体而言，AhR信号对静脉导管的闭合至关重要，缺乏AhR的内皮细胞可能导致成年小鼠保留胎儿时期的血管结构^［5］。AhR可通过感知内皮细胞中的体液信号调节血管张力，从而促进正常血管发育。此外，AhR可通过调控细胞色素P450 1A家族（cytochrome P450 1A，CYP1A）的活性，清除或生成具有血管活性的化合物，进而影响肝血流和血管功能^［6］。同时，AhR在肝细胞增殖与分化中的作用具有复杂性。研究显示，AhR与Wnt/β-catenin信号通路在肝祖细胞中存在相互作用，短期激活AhR可能增强Wnt/β-catenin信号，长期激活则可能抑制该信号通路，进而影响肝祖细胞的增殖与分化^［7］。Rejano-Gordillo等^［8］在AhR对肝脏再生作用的研究中发现，AhR缺失可显著增强肝脏在部分肝切除损伤后的再生能力，这一过程可能与Wnt/β-catenin信号通路和Hippo-YAP信号通路的激活有关，同时伴随未分化干细胞数量的增加。

3 AhR在肝脏疾病中的作用及其分子机制

3.1 AhR与MAFLD

MAFLD是一类与酒精无关的肝脏疾病，其主要特征是肝细胞内脂肪的异常积累。代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis， MASH）作为MAFLD的严重类型，表现为显著的脂肪堆积、炎症反应和肝细胞损伤，可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至HCC。早期诊断和有效干预被认为可逆转其病理进程^［9］。研究表明，与健康人群相比，单纯脂肪肝患者肝组织中AhR的mRNA和蛋白水平显著升高，提示AhR可能参与MASH的发病机制^［10］。脂肪堆积是MASH的核心病理特征之一，而AhR的表达可能加速这一过程。在小鼠胚胎成纤维细胞中，AhR表达与脂肪生成呈负相关，抑制AhR表达可有效促进脂肪生成^［11］。Moyer等^［12］研究发现，AhR拮抗剂α-萘黄酮能够通过抑制AhR的转录活性，降低CYP1B1和SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶1）等脂质生成相关基因的表达，从而预防高脂饮食诱导的小鼠发生肥胖和脂肪肝。然而，AhR在MASH炎症反应中的作用具有双重性。一方面，AhR通过调控CYP1A1和CYP1A2等基因，可能加重肝内脂质积累和氧化应激，进而推动MASH的病理进展^［12］；另一方面，AhR被证实可通过调节Treg（调节性T细胞）与Th17（辅助性T细胞17）的平衡，以及调控肠道微生物群代谢物的产生，减轻免疫反应、改善肠道屏障功能，从而延缓MASH和肝纤维化的炎症进程^［13］。综上所述，鉴于AhR在MASH中的多重作用，选择性靶向AhR信号通路，并结合益生菌或膳食补充剂，可能为MASH的治疗提供新策略。

3.2 AhR与AFLD

AFLD是长期过量饮酒引起的肝细胞损伤性疾病，其主要特征为肝脏脂肪变性、肝炎和肝硬化，病理特征与MAFLD相似。与MAFLD一致，AFLD的病程在早期干预下具有可逆性^［9］。研究表明，通过免疫荧光检测发现，在酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）患者与健康人的肝组织中，AhR及其下游抗氧化酶NAD（P）H（醌氧化还原酶1）在AH患者的肝细胞核中呈高表达^［14］。同时，AhR激活可通过上调NQO1水平对抗酒精诱导的NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）耗竭，提高细胞内NAD⁺/NADH比例，从而缓解氧化应激和肝细胞损伤^［14］。另有研究发现，严重AH患者血清中色氨酸及内源性AhR激动剂Ficz（6-甲酰基吲哚［3，2-b］咔唑）的水平显著降低，而炎症因子IL-22和IL-17的水平升高。补充Ficz不仅能改善肠道屏障功能，还可显著降低IL-22和IL-17的表达，从而缓解酒精性肝损伤^［15］。综上所述，AhR在AH中的作用机制包括抗氧化应激、免疫调节及肠肝轴调控。靶向干预AhR信号通路，尤其是通过调节肠道菌群代谢产生AhR配体或直接应用AhR激动剂，可能成为治疗酒精性肝病的重要策略。

3.3 AhR与病毒性肝炎

病毒性肝炎是一类由病毒感染引起的炎症性肝病，主要由HAV（甲型肝炎病毒）、HBV（乙型肝炎病毒）、HCV（丙型肝炎病毒）等引发^［16］。研究表明，AhR在病毒性肝炎中通过调控炎症反应、脂质代谢和免疫调节发挥重要作用。在HBV感染中，AhR的激活可通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶表达，降低含无菌α基序和同源结构域的脱氧核苷三磷酸三磷酸水解酶1的磷酸化水平，减少细胞内脱氧核糖核苷酸的含量，从而显著抑制HBV的复制。此外，AhR可通过调节Th17的分化促进IL-17分泌，这种免疫调节有助于病毒的清除与免疫平衡^［17］。研究还发现，AhR激活可通过抑制HBV DNA和前基因组RNA的形成抑制病毒复制，这可能与其对宿主细胞代谢的调控密切相关^［18］。在HCV感染中，AhR通过CYP1A1通路调控宿主细胞内脂质滴的积累，从而促进病毒复制与装配。使用AhR拮抗剂CH-223191后，HCV的复制显著减少，表明AhR活化在病毒生命周期中发挥关键作用^［19］。此外，部分AhR激动剂展现出抗病毒潜力，例如可减少炎症因子IL-6的产生并抑制病毒相关脂质代谢，进一步揭示AhR的调控机制^［20］。综上所述，AhR在病毒性肝炎中通过调控免疫反应、细胞代谢及病毒复制发挥双重作用，其靶向调控为抗病毒治疗提供了潜在的新策略。

3.4 AhR与药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）

DILI是由化学药物、生物制品、传统中药及其代谢产物甚至辅料等引发的肝损伤^［21］。在APAP（对乙酰氨基酚）引起的肝损伤中，AhR的激活可上调CYP1A2的表达，促进毒性代谢物NAPQI（N-乙酰基-P-苯醌亚胺）的生成，从而加剧肝细胞损伤^［22］。AhR激动剂ITE（吲哚胺2，3-双加氧酶1）与APAP联用会显著增强肝毒性，AhR拮抗剂则可减轻毒性作用^［23］。在中药成分大黄素引起的肝毒性中，AhR通过调控CYP1A1和CYP1A2的表达影响代谢途径。大黄素可通过激活AhR-CYP1A1信号通路增加氧化应激和内质网应激，导致肝细胞凋亡和损伤，而AhR拮抗剂CH-223191的使用可显著缓解这些损伤^［24］。此外，在化疗药物顺铂引发的肝毒性中，AhR激活通过调节FGF21信号通路，有效缓解氧化应激和线粒体损伤，展现出潜在的保护作用^［25］。综上所述，AhR在DILI中的作用因具体药物而异。通过调控代谢酶、氧化应激及炎症反应，AhR既可加重肝毒性，也可在特定情况下发挥保护作用。因此，靶向AhR的干预在DILI的预防和治疗中具有重要潜力，但其利弊平衡仍需进一步研究。

3.5 AhR与自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）

AIH是一种由免疫系统异常激活引起的炎症性肝病，其特征为血清中存在自身抗体、高水平免疫球蛋白G，且对免疫抑制治疗具有良好反应^［26］。研究表明，与健康对照组相比，AIH患者的外周血样本显示Treg和Th17的平衡被打破，AhR信号通路异常导致CD39表达下调，削弱Treg的免疫抑制作用，并使Th17对免疫调节不敏感，从而加剧炎症反应^［27］。在动物实验中，通过静脉注射刀豆蛋白A诱导AIH小鼠模型，发现ALT水平和促炎性细胞因子显著升高，同时自然杀伤T细胞和成熟B细胞数量增加。经Ficz处理后，ALT和促炎因子的升高趋势得到逆转，自然杀伤T细胞和成熟B细胞的水平降低，这表明AhR在AIH的炎症过程中具有重要作用^［28］。此外，AhR可通过调控肠道微生物组产生的内源性AhR配体，促进AIH中细胞毒性1型T细胞介导的免疫反应，进一步加剧肝脏炎症^［29］。总体而言，AhR在AIH的病理生理过程中以促炎作用为主，主要通过激活炎症因子、免疫细胞及调控肠道菌群等机制发挥作用。靶向AhR信号通路可能为AIH的治疗提供潜在的新策略。

3.6 AhR与肝硬化及HCC

肝硬化是一种慢性肝病，其特征为肝脏结构的进行性破坏，包括广泛纤维化、结节再生及肝细胞功能障碍。这种病变可导致肝硬化，并丧失解毒、蛋白质合成及代谢等正常功能^［30］。AhR激动剂可通过抑制转化生长因子β信号与β-catenin（β-连环蛋白）的相互作用，减少纤维化相关基因的表达，从而抑制肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的激活与胶原沉积，显著减轻肝纤维化进程^［31］。AhR的缺失会导致HSC过度激活，加剧纤维化，表明AhR信号在维持纤维化平衡中发挥重要作用^［32］。因此，AhR通过调控HSC的活化状态在肝纤维化的发生与发展中发挥关键作用。

HCC是一种由肝细胞起源的恶性肿瘤，是肝硬化患者常见的终末期并发症^［33］。研究表明，在黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）诱导的HCC患者中，肝癌组织中AhR表达显著升高。同时，AhR可直接与AFB1结合，激活与AFB1代谢相关的细胞色素P450酶，增强AFB1的生物活化和毒性，从而促进肝癌的发生与发展^［34］。Chen等^［35］发现，AhR激动剂ITE经由其代谢产物犬尿氨酸激活AhR，进一步触发Src-PTEN-PI3K/Akt-GSK-3β信号轴，导致β-catenin的激活和累积，进而促进HCC细胞的增殖和转移。此外，AhR在某些情况下可抑制肝癌进程。例如，AhR可借助调控肿瘤干细胞标志物八聚体结合转录因子4的表达，降低HCC细胞的干细胞样特性及侵袭能力，从而抑制肝癌的进展^［36］。上述研究表明，AhR在肝癌发生、发展及转移中的作用具有多维性，既可能促进肝癌的进展，也可能发挥抑制作用。

总体而言，AhR在肝纤维化及肝癌的病理过程中具有重要的双向调控作用。在肝纤维化中，AhR通过调节HSC的活化状态缓解纤维化进程；而在肝癌中，AhR的作用既可能促进肿瘤的发生和转移，也可能通过调控肿瘤干细胞特性抑制癌症的进展。因此，需进一步研究靶向AhR的干预策略，以平衡其在肝纤维化和肝癌中的双重作用，为相关疾病的治疗提供新的思路。

3.7 AhR在其他肝脏疾病中的研究进展

Zhao等^［6］研究发现，在番茄红素对邻苯二甲酸二酯［Di-（2-ethylhexyl） phthalate，DEHP］诱导的肝脏氧化应激损伤的预防作用中，DEHP通过激活AhR和Nrf2信号通路导致肝脏氧化应激与损伤，而番茄红素通过调节AhR-Nrf2通路的交互作用，显著减轻DEHP诱导的肝损伤。在胆汁淤积性肝损伤中，AhR的过度活化与肝细胞对胆汁酸毒性耐受性的降低密切相关，可能通过诱导氧化应激及激活NF-κB信号通路引发炎症反应^［37］。AhR的激活还与胆汁酸合成及转运相关酶CYP7A1的表达变化直接相关，进而影响胆汁酸的稳态和肝脏功能^［38］。在赭曲霉毒素A（ochratoxin A，OTA）诱导的肝毒性中，AhR在Ⅰ期和Ⅱ期反应中均发挥重要作用。在Ⅰ期反应中，OTA通过AhR上调CYP450酶表达，增强氧化反应，从而引发DNA损伤和细胞凋亡；在Ⅱ期反应中，AhR激活Nrf2信号通路，诱导抗氧化酶HO-1的表达，在一定程度上缓解氧化应激造成的损伤^［39］。因此，在OTA诱导的肝损伤过程中，AhR在Ⅰ期反应中主要介导损伤，而在Ⅱ期反应中部分缓解损伤。综上所述，AhR在多种类型的肝损伤中均发挥重要作用，其通过与Nrf2的协同或交互调控氧化应激、炎症反应及胆汁酸稳态，影响肝脏功能和损伤程度，为靶向AhR的干预策略提供潜在的理论依据。

4 AhR激动剂和拮抗剂的研究进展

4.1 AhR激动剂的研究进展

AhR激动剂通过与AhR结合，激活其下游信号通路并调控基因表达。最早发现的AhR激动剂为环境污染物二噁英，其与AhR结合会引发严重毒性反应，包括肝脏毒性、免疫抑制和致癌作用^［40］。然而，随着研究的深入，发现AhR的激动剂不仅限于环境污染物，还包括内源性代谢物和植物来源的天然化合物；色氨酸代谢产物吲哚-3-乙酸是重要的内源性AhR激动剂，能够通过调节肠道微生物群和免疫反应参与宿主的防御机制^［41］；来自植物的多酚类化合物和吲哚类化合物也被证实可激活AhR，并展现出抗炎、抗氧化和抗癌等多种生物学效应^［42-43］。这些天然化合物的发现不仅扩展了AhR激动剂的应用范围，也为其在疾病治疗中的潜在开发提供了新的思路。

4.2 AhR拮抗剂的研究进展

与AhR激动剂相对，AhR拮抗剂通过阻断AhR信号通路减少其病理效应，近年来成为癌症和免疫相关疾病治疗的研究热点。研究表明，AhR在肿瘤微环境中通过促进免疫逃逸和抑制免疫细胞功能加速肿瘤的发展^［44］。针对这一机制，AhR拮抗剂的开发为癌症及其他免疫性疾病的治疗提供了新的可能性。目前，已有多种化学合成的AhR拮抗剂被开发用于抑制AhR活性。例如，AhR拮抗剂CH-223191能逆转铁过载和氧化应激诱导的铁死亡，并通过增强人间充质干细胞的存活率和疗效改善肝脏疾病动物模型的病理状况^［45-46］。上述研究为AhR拮抗剂在疾病治疗中的应用奠定了基础。

5 小结

AhR激动剂和拮抗剂在疾病治疗中的临床应用前景广阔。然而，AhR作为复杂的转录因子，其激活或抑制的影响并不局限于某一器官或单一病理过程。因此，如何根据不同的病理环境精准选择合适的AhR调节剂是未来研究的关键挑战。此外，AhR在不同组织中的表达差异提示其在多种疾病中的作用机制可能存在显著的异质性，例如在肿瘤、炎症和代谢性疾病中可能同时具有促病理和保护性作用。尽管当前研究表明AhR是潜在的治疗靶点，但其临床转化仍面临以下挑战：AhR配体的特异性和安全性问题亟待解决；不同肝病中AhR的动态作用机制尚不明确；缺乏针对AhR的大规模临床研究。未来研究应重点关注以下方向：开发高特异性、低毒性的AhR激动剂和拮抗剂；利用多组学技术探索AhR在肝病中的信号网络；开展临床研究验证AhR靶向治疗的有效性和安全性。这些研究将为AhR的临床应用提供坚实基础，精准靶向AhR信号通路也将为肿瘤、免疫疾病和代谢性疾病的治疗提供新的策略和更广阔的应用前景。

参考文献

[1] HAHN ME, KARCHNER SI, MERSON RR. Diversity as opportunity: Insights from 600 million years of AHR evolution[J]. Curr Opin Toxicol, 2017, 2: 58-71. DOI: 10.1016/j.cotox.2017.02.003 .

[2] STOCKINGER B, SHAH K, WINCENT E. AHR in the intestinal microenvironment: Safeguarding barrier function[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021, 18(8): 559-570. DOI: 10.1038/s41575-021-00430-8 .

[3] DAI SY, QU LZ, LI J, et al. Structural insight into the ligand binding mechanism of aryl hydrocarbon receptor[J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 6234. DOI: 10.1038/s41467-022-33858-w .

[4] OBER EA, LEMAIGRE FP. Development of the liver: Insights into organ and tissue morphogenesis[J]. J Hepatol, 2018, 68(5): 1049-1062. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.01.005 .

[5] WALISSER JA, GLOVER E, PANDE K, et al. Aryl hydrocarbon receptor-dependent liver development and hepatotoxicity are mediated by different cell types[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(49): 17858-17863. DOI: 10.1073/pnas.0504757102 .

[6] ZHAO Y, BAO RK, ZHU SY, et al. Lycopene prevents DEHP-induced hepatic oxidative stress damage by crosstalk between AHR-Nrf2 pathway[J]. Environ Pollut, 2021, 285: 117080. DOI: 10.1016/j.envpol.2021.117080 .

[7] PROCHÁZKOVÁ J, KABÁTKOVÁ M, BRYJA V, et al. The interplay of the aryl hydrocarbon receptor and β-catenin alters both AhR-dependent transcription and Wnt/β-catenin signaling in liver progenitors[J]. Toxicol Sci, 2011, 122(2): 349-360. DOI: 10.1093/toxsci/kfr129 .

[8] REJANO-GORDILLO CM, GONZÁLEZ-RICO FJ, MARÍN-DÍAZ B, et al. Liver regeneration after partial hepatectomy is improved in the absence of aryl hydrocarbon receptor[J]. Sci Rep, 2022, 12(1): 15446. DOI: 10.1038/s41598-022-19733-0 .

[9] ISRAELSEN M, FRANCQUE S, TSOCHATZIS EA, et al. Steatotic liver disease[J]. Lancet, 2024, 404(10464): 1761-1778. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01811-7 .

[10] KIM YC, SEOK S, BYUN S, et al. AhR and SHP regulate phosphatidylcholine and S-adenosylmethionine levels in the one-carbon cycle[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 540. DOI: 10.1038/s41467-018-03060-y .

[11] SHIN S, WAKABAYASHI N, MISRA V, et al. NRF2 modulates aryl hydrocarbon receptor signaling: Influence on adipogenesis[J]. Mol Cell Biol, 2007, 27(20): 7188-7197. DOI: 10.1128/MCB.00915-07 .

[12] MOYER BJ, ROJAS IY, KERLEY-HAMILTON JS, et al. Obesity and fatty liver are prevented by inhibition of the aryl hydrocarbon receptor in both female and male mice[J]. Nutr Res, 2017, 44: 38-50. DOI: 10.1016/j.nutres.2017.06.002 .

[13] KANMANI P, VILLENA J, LIM SK, et al. Immunobiotic bacteria attenuate hepatic fibrosis through the modulation of gut microbiota and the activation of aryl-hydrocarbon receptors pathway in non-alcoholic steatohepatitis mice[J]. Mol Nutr Food Res, 2024, 68(14): e2400227. DOI: 10.1002/mnfr.202400227 .

[14] DONG HB, HAO LY, ZHANG WL, et al. Activation of AhR-NQO1 signaling pathway protects against alcohol-induced liver injury by improving redox balance[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2021, 12(3): 793-811. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.05.013 .

[15] WRZOSEK L, CIOCAN D, HUGOT C, et al. Microbiota tryptophan metabolism induces aryl hydrocarbon receptor activation and improves alcohol-induced liver injury[J]. Gut, 2021, 70(7): 1299-1308. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321565 .

[16] ODENWALD MA, PAUL S. Viral hepatitis: Past, present, and future[J]. World J Gastroenterol, 2022, 28(14): 1405-1429. DOI: 10.3748/wjg.v28.i14.1405 .

[17] ZHANG RY, LIU HE, LIN J, et al. AhR may be involved in Th17 cell differentiation in chronic hepatitis B[J]. J Viral Hepat, 2023, 30(12): 939-950. DOI: 10.1111/jvh.13883 .

[18] FURUTANI Y, HIRANO Y, TOGUCHI M, et al. A small molecule iCDM-34 identified by in silico screening suppresses HBV DNA through activation of aryl hydrocarbon receptor[J]. Cell Death Discov, 2023, 9(1): 467. DOI: 10.1038/s41420-023-01755-w .

[19] OHASHI H, NISHIOKA K, NAKAJIMA S, et al. The aryl hydrocarbon receptor-cytochrome P450 1A1 pathway controls lipid accumulation and enhances the permissiveness for hepatitis C virus assembly[J]. J Biol Chem, 2018, 293(51): 19559-19571. DOI: 10.1074/jbc.RA118.005033 .

[20] NAKAMURA K, YAMASAKI M, OHASHI H, et al. Identification of methylsulochrin as a partial agonist for aryl hydrocarbon receptors and its antiviral and anti-inflammatory activities[J]. Chem Pharm Bull (Tokyo), 2023, 71(8): 650-654. DOI: 10.1248/cpb.c23-00243 .

[21] BJÖRNSSON HK, BJÖRNSSON ES. Drug-induced liver injury: Pathogenesis, epidemiology, clinical features, and practical management[J]. Eur J Intern Med, 2022, 97: 26-31. DOI: 10.1016/j.ejim.2021.10.035 .

[22] PAPAGEORGIOU I, FREYTSIS M, COURT MH. Transcriptome association analysis identifies miR-375 as a major determinant of variable acetaminophen glucuronidation by human liver[J]. Biochem Pharmacol, 2016, 117: 78-87. DOI: 10.1016/j.bcp.2016.08.014 .

[23] SCHURAN FA, LOMMETZ C, STEUDTER A, et al. Aryl hydrocarbon receptor activity in hepatocytes sensitizes to hyperacute acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2021, 11(2): 371-388. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.09.002 .

[24] WANG MX, ZHANG ZQ, RUAN PP, et al. Emodin-induced hepatotoxicity is enhanced by 3-methylcholanthrene through activating aryl hydrocarbon receptor and inducing CYP1A1 in vitro and in vivo[J]. Chem Biol Interact, 2022, 365: 110089. DOI: 10.1016/j.cbi.2022.110089 .

[25] ZHANG Y, LE Y, JI Y, et al. Activation of activator protein-1-fibroblast growth factor 21 signaling attenuates Cisplatin hepatotoxicity[J]. Biochem Pharmacol, 2021, 194: 114823. DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114823 .

[26] MURATORI L, LOHSE AW, LENZI M. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis[J]. BMJ, 2023, 380: e070201. DOI: 10.1136/bmj-2022-070201 .

[27] VUERICH M, HARSHE R, FRANK LA, et al. Altered aryl-hydrocarbon-receptor signalling affects regulatory and effector cell immunity in autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 74(1): 48-57. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.06.044 .

[28] CANNON AS, HOLLOMAN BL, WILSON K, et al. 6-Formylindolo [3, 2-b] carbazole, a potent ligand for the aryl hydrocarbon receptor, attenuates concanavalin-induced hepatitis by limiting T-cell activation and infiltration of proinflammatory CD11b+ Kupffer cells[J]. J Leukoc Biol, 2024, 115(6): 1070-1083. DOI: 10.1093/jleuko/qiae018 .

[29] PANDEY SP, BENDER MJ, MCPHERSON AC, et al. Tet2 deficiency drives liver microbiome dysbiosis triggering Tc1 cell autoimmune hepatitis[J]. Cell Host Microbe, 2022, 30(7): 1003-1019. DOI: 10.1016/j.chom.2022.05.006 .

[30] GINÈS P, KRAG A, ABRALDES JG, et al. Liver cirrhosis[J]. Lancet, 2021, 398(10308): 1359-1376. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X .

[31] YANG CG, WANG YN, HUA MR, et al. Aryl hydrocarbon receptor: From pathogenesis to therapeutic targets in aging-related tissue fibrosis[J]. Ageing Res Rev, 2022, 79: 101662. DOI: 10.1016/j.arr.2022.101662 .

[32] ANDREOLA F, CALVISI DF, ELIZONDO G, et al. Reversal of liver fibrosis in aryl hydrocarbon receptor null mice by dietary vitamin A depletion[J]. Hepatology, 2004, 39(1): 157-166. DOI: 10.1002/hep.20004 .

[33] WANG Y, DENG BC. Hepatocellular carcinoma: Molecular mechanism, targeted therapy, and biomarkers[J]. Cancer Metastasis Rev, 2023, 42(3): 629-652. DOI: 10.1007/s10555-023-10084-4 .

[34] ZHU Q, MA YR, LIANG JB, et al. AHR mediates the aflatoxin B1 toxicity associated with hepatocellular carcinoma[J]. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1): 299. DOI: 10.1038/s41392-021-00713-1 .

[35] CHEN CT, WU PH, HU CC, et al. Aberrant upregulation of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 promotes proliferation and metastasis of hepatocellular carcinoma cells via coordinated activation of AhR and β-catenin signaling[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(21): 11661. DOI: 10.3390/ijms222111661 .

[36] MORENO-MARÍN N, BARRASA E, MORALES-HERNÁNDEZ A, et al. Dioxin receptor adjusts liver regeneration after acute toxic injury and protects against liver carcinogenesis[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 10420. DOI: 10.1038/s41598-017-10984-w .

[37] PAN PH, WANG YY, LIN SY, et al. Plumbagin ameliorates bile duct ligation-induced cholestatic liver injury in rats[J]. Biomed Pharmacother, 2022, 151: 113133. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113133 .

[38] LI TT, XU LJ, ZHENG RY, et al. Picroside II protects against cholestatic liver injury possibly through activation of farnesoid X receptor[J]. Phytomedicine, 2020, 68: 153153. DOI: 10.1016/j.phymed.2019.153153 .

[39] SHIN HS, LEE HJ, PYO MC, et al. Ochratoxin A-induced hepatotoxicity through phase I and phase II reactions regulated by AhR in liver cells[J]. Toxins (Basel), 2019, 11(7): 377. DOI: 10.3390/toxins11070377 .

[40] DENISON MS, NAGY SR. Activation of the aryl hydrocarbon receptor by structurally diverse exogenous and endogenous chemicals[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2003, 43: 309-334. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.43.100901.135828 .

[41] LAMAS B, RICHARD ML, LEDUCQ V, et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands[J]. Nat Med, 2016, 22(6): 598-605. DOI: 10.1038/nm.4102 .

[42] TSUJI G, YUMINE A, KAWAMURA K, et al. Induction of semaphorin 3A by resveratrol and pinostilbene via activation of the AHR-NRF2 axis in human keratinocytes[J]. Antioxidants (Basel), 2024, 13(6): 732. DOI: 10.3390/antiox13060732 .

[43] BONATI L, CORRADA D, TAGLIABUE SG, et al. Molecular modeling of the AhR structure and interactions can shed light on ligand-dependent activation and transformation mechanisms[J]. Curr Opin Toxicol, 2017, 2: 42-49. DOI: 10.1016/j.cotox.2017.01.011 .

[44] TRIKHA P, LEE DA. The role of AhR in transcriptional regulation of immune cell development and function[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020, 1873(1): 188335. DOI: 10.1016/j.bbcan.2019.188335 .

[45] HAN L, MA CH, WU ZT, et al. AhR-STAT3-HO-1/COX-2 signalling pathway may restrict ferroptosis and improve hMSC accumulation and efficacy in mouse liver[J]. Br J Pharmacol, 2024, 181(1): 125-141. DOI: 10.1111/bph.16208 .

[46] ZHAO TT, LI JF, ZHANG LT. Progress in the potential therapeutic mechanism of mesenchymal stem cell-derived exosomes for liver fibrosis[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2024, 29(4): 475-480. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.017 .

[47] 赵婷婷, 李俊峰, 张立婷. 间充质干细胞源性外泌体对肝纤维化潜在治疗机制的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2024, 29(4): 475-480. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.017 .

基金资助

广西自然科学基金(2024GXNSFDA010042)