cGAS-STING通路在肝脏疾病中的作用机制与治疗靶点研究进展

Mechanism of action of the cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes signaling pathway in liver diseases and research advances in therapeutic targets

摘要

肝脏疾病是一类由多种原因引发的复杂临床疾病，可导致肝细胞损伤及肝功能障碍，严重威胁人类健康。cGAS-STING信号通路在肝脏疾病的病程中发挥关键调控作用，参与病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化和肝癌等疾病的发生、发展与治疗。本文综述了cGAS-STING信号通路在炎症、自噬、抗病毒及氧化应激等过程中的调控机制，深入解析其在肝脏疾病中的分子作用，并探讨了其作为治疗肝脏疾病潜在靶点的应用前景，旨在为开发肝脏疾病的新型治疗策略提供理论依据。

Abstract

Liver diseases are a group of complex clinical conditions caused by various factors and can lead to hepatocyte damage and liver dysfunction， posing a serious threat to human health. The cyclic GMP-AMP synthase （cGAS）-stimulator of interferon genes （STING） signaling pathway plays a key regulatory role in the course of liver diseases and is involved in the development， progression， and treatment of various diseases such as viral hepatitis， nonalcoholic fatty liver disease， liver fibrosis， and liver cancer. This article reviews the regulatory mechanisms of the cGAS-STING signaling pathway in processes such as inflammation， autophagy， antiviral response， and oxidative stress， analyzes its molecular function in liver diseases， and explores its application prospect as a potential target for the treatment of liver diseases， in order to provide a theoretical basis for developing novel therapeutic strategies for liver diseases.

Graphical abstract

关键词

肝疾病 / cGAS-STING信号通路 / 病理过程 / 治疗学

Key words

Liver Diseases / cGAS-STING Signaling Pathway / Pathologic Processes / Therapeutics

肝脏作为人体重要的代谢与解毒器官，易受多种因素影响，从而诱发各类肝脏疾病。据文献报道，全球每年因肝脏疾病死亡的人数达200万，占总死亡人数的4%^［1］。肝脏疾病主要包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）和肝硬化等，若未及时治疗，可进展为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）。目前，针对肝脏疾病的治疗药物虽已取得一定临床疗效，但仍难以满足患者的治疗需求，因此探索肝脏疾病治疗的新靶点已成为研究热点。近年来，固有免疫在肝脏疾病中的作用受到广泛关注，其中环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase， cGAS）-干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes， STING）作为固有免疫的重要信号通路，具有抗病毒免疫、调控炎症反应、调节肝纤维化及肿瘤免疫监控等多重功能。在肝细胞损伤期间，机体识别受损细胞后会释放DNA，激活cGAS-STING信号通路，进而通过刺激下游免疫反应影响肝脏疾病的进展。基于此，深入研究cGAS-STING信号通路在肝脏疾病中的作用机制，有望为未来研发治疗肝脏疾病的药物和改善患者预后提供新的思路与策略。

1 cGAS-STING信号通路的激活机制

DNA不仅是构成生物遗传物质的基础，还是外来病原体和先天免疫系统的触发器。cGAS为一种胞质双链DNA（double-stranded DNA， dsDNA）传感器，也是细胞免疫识别与信号传导中发挥关键作用的模式识别受体，其可通过识别病原相关分子模式启动先天免疫反应。在结构方面，cGAS主要由DNA结合结构域和核苷酸转移酶结构域组成，前者负责识别胞质内的dsDNA，发挥免疫监测功能，后者则催化2′，3′-环鸟苷酸-腺苷酸（2′，3′-cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate， 2′，3′-cGAMP）的合成。细菌、病毒感染、氧化应激及线粒体功能障碍均可导致肝细胞受损，促使dsDNA在胞质中释放并激活cGAS，且线粒体DNA（mitochondrial DNA， mtDNA）等自身DNA同样可激活cGAS^［2］。此外，cGAS的异常激活还与系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的进展相关。过度的免疫反应会导致自身细胞死亡，释放过量的dsDNA，进而激活cGAS及其下游信号通路，造成系统性红斑狼疮患者血管内皮细胞损伤^［3］。STING是一种定位于内质网的跨膜蛋白，其结构由4个跨膜螺旋组成的跨膜结构域、细胞质配体结合结构域及1个C端尾部构成。在未与2′，3′-cGAMP结合时，STING以二聚体形式存在。

当机体发生感染、炎症、自身免疫性疾病或癌症时，肝细胞受损后释放的dsDNA可被cGAS迅速识别并结合，诱导cGAS构象发生改变。随后，cGAS以ATP（三磷酸腺苷）和GTP（三磷酸鸟苷）为底物，生成线性二核苷酸中间体pppGpA，再通过活性位点翻转pppGpA，借助核苷酸转移酶活性催化合成2′，3′-cGAMP^［4］。2′，3′-cGAMP作为关键的第二信使，可进一步结合并激活内质网上的STING蛋白，导致STING构象改变，由二聚体转变为寡聚体，并从内质网经内质网-高尔基体中间体转运至高尔基体，进而招募并激活TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1， TBK1）。活化的TBK1通过磷酸化介导干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3， IRF3）二聚化，二聚化的IRF3从细胞质转入细胞核，与干扰素刺激反应元件等相关基因启动子区域的特定DNA序列结合，从而诱导Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）等免疫相关基因的表达，最终启动细胞的天然免疫防御反应。同时，STING还可通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路，促进炎症因子的表达。在静息状态下，NF-κB以二聚体形式与抑制蛋白IκB结合并存在于细胞质中。STING通过激活IκB激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase， IKK）使IκB蛋白发生磷酸化，进而被泛素化标记并经蛋白酶体降解，释放的NF-κB转位进入细胞核，与特定基因启动子区域的κB位点结合，招募并启动炎症因子TNF和IL-6的基因表达^［5］（图1）。

2 cGAS-STING信号通路在肝病中的作用

2.1 乙型肝炎

乙型肝炎是由HBV感染引起的肝脏疾病，可进一步发展为肝硬化和HCC^［6］。在HBV感染过程中，病毒的dsDNA可被cGAS识别，进而激活cGAS-STING信号通路，诱导IFN-I和促炎因子的产生，最终启动抗病毒免疫反应与炎症反应^［7-8］。巨噬细胞在HBV感染中发挥重要作用^［9］，HBV感染后巨噬细胞可吞噬HBV病毒颗粒，通过激活cGAS-STING通路促进巨噬细胞向M1型极化，进一步释放IFN-I，发挥强效抗病毒作用^［10］。Pan等^［11］研究显示，鸡肝脏暴露于砷元素后，cGAS-STING通路被激活，同时诱导IFN-I和NF-κB的产生，从而加重肝脏炎症反应。此外，铁沉积与HBV感染存在关联^［12］。细胞和动物实验均证实，铁过载激活的cGAS-STING通路可促进IFN-I和炎症因子的生成，进而加剧慢性病毒性肝炎^［13］。

HBV也可通过多种机制抑制cGAS-STING信号通路，以逃避免疫系统的监视。HBV X蛋白（hepatitis B virus X protein， HBx）作为HBV的关键调控蛋白，其可通过抑制cGAS与DNA的结合，导致cGAS-STING通路失活，使免疫系统无法有效抑制HBV复制^［14-15］。Zhao等^［16］研究表明，HBV载量升高可抑制cGAS-STING通路，为病毒实现先天免疫逃逸提供条件。另有文献报道，HBV感染可减弱外周血单个核细胞中的cGAS-STING通路的激活，从而促进HBV的持续存在^［17］。

综上所述，机体在HBV感染时，病毒的dsDNA被cGAS识别，激活cGAS-STING通路，进而引发巨噬细胞的抗病毒免疫反应。此外，砷暴露和铁过载也会激活该通路，进一步加重炎症反应。同时，HBx蛋白及HBV载量的增加均可通过抑制该通路，帮助病毒逃避免疫监视。

2.2 NAFLD

NAFLD是一类常见的代谢性肝病，与胰岛素抵抗相关。其病理过程可由单纯肝脏脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH），最终可能进展为肝硬化甚至HCC^［18-19］。研究表明，在NAFLD动物模型中，肝脏内脂质积累和氧化应激反应可造成细胞内DNA损伤，进而通过释放mtDNA激活cGAS-STING信号通路，促进肝脏炎症反应和胰岛素抵抗的发展^［20］。Xu等^［21］发现，长期高脂饮食喂养小鼠可增强肝脏氧化应激反应，导致mtDNA释放并进一步激活cGAS-STING信号通路，通过介导先天免疫信号级联反应，加重肝脏炎症及脂质积累。在NASH患者肝脏中，STING可识别肝细胞受损释放的mtDNA并激活先天免疫反应，从而加重病情^［22］。血清硒蛋白水平与肝脏脂肪含量呈正相关^［23］，相关研究证实，过量血清硒蛋白可介导肝细胞mtDNA释放并激活cGAS-STING信号通路，诱导促炎因子产生，加速NAFLD进展^［24］。另有研究发现，NAFLD状态下核苷酸库失衡会降低肝细胞DNA复制和修复能力，引发肝细胞复制应激（如DNA双链断裂、复制叉停滞），迫使细胞激活ATR/Chk1等检查点通路以暂停增殖，最终导致肝细胞凋亡或衰老^［25］。同时，核苷酸不足会加剧线粒体损伤，促使mtDNA外泄至胞质，通过激活cGAS-STING通路促进炎症反应，进一步加重肝细胞损伤、肝脂肪变性及肝纤维化进展。综上所述，cGAS在NAFLD发展中发挥关键调控作用，其通过识别肝细胞损伤和线粒体功能障碍释放的DNA，触发cGAS-STING依赖的免疫反应，加剧肝细胞脂质堆积与氧化应激，进一步推动NAFLD向NASH和肝纤维化方向进展。

此外，cGAS-STING信号通路还可通过调节脂质代谢相关基因的表达影响NAFLD的进展。研究显示，STING缺失时，机体内脂质积累减少，且脂质代谢相关基因表达水平下调^［26］。多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid， PUFA）具有减轻炎症反应的功能，脂肪酸去饱和酶2基因是PUFA代谢合成的关键基因，其编码的D6D（Δ-6去饱和酶）发挥重要作用^［27］。Vila等^［28］研究表明，STING可通过抑制D6D活性，减少小鼠体内PUFA及其衍生物的合成，导致抗炎作用减弱；同时，研究发现STING缺失可提高NAFLD小鼠的存活率，并改善正常饮食条件下NAFLD小鼠的代谢功能。SCAP（固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白）在胆固醇代谢通路中发挥关键作用，相关研究表明，巨噬细胞中的SCAP能够激活STING-NF-κB信号通路，进而引发代谢性炎症及NAFLD的发生^［29］。由此可见，cGAS-STING信号通路通过调节脂质代谢相关基因的表达与酶活性，以及调控炎症反应，参与NAFLD的改善与调控。

2.3 肝纤维化

肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的中间阶段。在肝纤维化过程中，肝细胞损伤释放游离DNA（如mtDNA或坏死肝细胞DNA），进而激活cGAS-STING信号通路，促使炎症因子和IFN-Ⅰ释放，加剧肝脏炎症反应。同时，该通路可激活肝星状细胞（hepatic stellate cell， HSC），推动其向肌成纤维细胞转化，并促使其分泌过量细胞外基质，加速纤维瘢痕形成。TDP-43作为一种DNA/RNA结合蛋白，其过表达可刺激mtDNA释放至胞质^［30］。Shan等^［31］和Yong等^［32］进一步研究发现，TDP-43过表达可诱导mtDNA释放并激活cGAS-STING通路，促进肝脏巨噬细胞活化HSC，最终导致肝纤维化程度加重。此外，cGAS-STING信号通路还可通过调控自噬失衡和氧化应激等机制，推动肝纤维化向肝硬化发展。X盒结合蛋白1（X-box binding protein 1， XBP1）是一种重要的转录因子，激活后可调节巨噬细胞的先天免疫反应^［33］。相关研究表明，XBP1通过抑制线粒体自噬，导致巨噬细胞自身mtDNA外渗，使巨噬细胞内cGAS-STING通路被激活，进而加重肝内炎症与肝纤维化^［34］。转化生长因子-β激活激酶1（transforming growth factor-β-activated kinase 1， TAK1）缺陷可促进活性氧生成^［35］，研究发现，TAK1缺陷引发的活性氧聚集可通过诱导肝细胞铁死亡，造成DNA氧化损伤，激活巨噬细胞内cGAS-STING信号通路，从而促进肝纤维化发展^［36］。综上所述，TDP-43过表达、XBP1调控异常、TAK1缺陷均可激活cGAS-STING信号通路，推动肝纤维化向肝硬化进展。

2.4 HCC

cGAS-STING信号通路在HCC的发生与发展中具有双重作用。一方面，该通路通过诱导IFN-Ⅰ产生、激活免疫细胞，发挥抗肿瘤效应^［37-38］。三氧化二砷在HCC治疗中具有一定作用，相关研究显示，三氧化二砷可通过促进HCC细胞线粒体损伤，促使mtDNA释放，激活cGAS-STING通路并诱导IFN-Ⅰ生成，进而导致CD8⁺ T细胞的聚集与激活，产生抗肿瘤效应^［39］。另有文献报道，ATP可通过激活cGAS-STING信号通路，诱导HCC细胞凋亡并增强其免疫原性，从而发挥抗肿瘤作用^［40］。另一方面，cGAS-STING通路的持续激活会加重炎症反应，促进HCC的进展^［41］。Li等^［13］研究表明，铁过量可激活cGAS-STING通路，加剧肝脏炎症反应；同时，STING在HCC组织中的表达水平显著上调，且STING高表达患者的生存时间明显缩短。

综上所述，cGAS-STING信号通路不仅可诱导IFN-Ⅰ生成、激活免疫细胞发挥抗HCC的作用，还可通过加剧炎症反应促进HCC的恶化。

3 cGAS-STING作为肝脏疾病治疗的潜在靶点

3.1 治疗病毒性肝炎的靶点

增强cGAS-STING信号通路的活性可提高宿主的抗病毒免疫反应，达到抑制病毒复制的目的。研究发现，五味子素C可促进TBK1和STING的相互作用，增强cGAS-STING信号通路的活性，进而发挥抗HBV的作用^［42］。作为一种载脂蛋白A-I基因表达刺激剂，RVX-280同样具有抗HBV的效应。Shu等^［43］研究证实，RVX-280通过激活cGAS-STING信号通路，上调下游IFN-Ⅰ及促炎因子的表达，产生抗病毒效应。综上所述，激活cGAS-STING通路有望成为病毒性肝炎治疗的新策略。

3.2 治疗NAFLD的靶点

NAFLD的治疗已成为全球关注的健康问题，迫切需要探索有效的治疗方法。研究发现，抑制cGAS-STING信号通路的活性有助于延缓NAFLD的进展。Zbiotics（枯草芽孢杆菌ZB183）是一种基因工程益生菌，相关研究显示，在NASH动物模型中给予Zbiotics干预后，与正常组小鼠相比，Zbiotics给药组小鼠可通过减少肝细胞氧化应激，抑制cGAS-STING通路的激活，从而缓解肝脏炎症^［44］。

3.3 治疗肝纤维化的靶点

通过调控cGAS-STING信号通路，可减少炎症因子和促纤维化因子的产生，抑制HSC的活化，从而延缓肝纤维化的进展。柚皮素作为一种具有抗纤维化作用的黄酮类化合物，细胞水平的研究证实，其可与cGAS特异性结合，抑制HSC中cGAS-STING信号通路的激活，减少IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α等炎症因子的分泌，进而逆转肝纤维化^［45］。另有文献报道，NR1D1（核受体亚家族1D组成员1）过表达后，可增强HSC线粒体的分裂能力，减少mtDNA的释放，进一步抑制cGAS-STING通路，发挥抗纤维化作用，为肝纤维化的药物治疗提供新的方向^［46］。

此外，cGAS-STING信号通路还可通过调控HSC衰老逆转肝纤维化。千层纸素A（Oroxylin A）属于黄酮类化合物，是从黄芩中提取的活性成分。Zhao等^［47］研究显示，Oroxylin A可通过诱导衰老相关的β-半乳糖苷酶高表达，导致细胞周期停滞，从而发挥抗纤维化作用。同时，Oroxylin A还可特异性激活HSC中的cGAS-STING信号通路，抑制HSC内蛋氨酸循环代谢及cGAS基因甲基化，促进HSC细胞衰老。锰作为cGAS-STING的激活剂，在细胞内发挥重要作用。Gu等^［48］借助白蛋白介导的胞吞作用，实现锰的特异性递送，进而激活cGAS-STING通路，促进HSC衰老并增强机体免疫清除能力，从而改善肝纤维化。由此可见，调控HSC中cGAS-STING通路可作为治疗肝纤维化的潜在靶点。

3.4 治疗HCC的靶点

研究表明，激活cGAS-STING信号通路可提升HCC患者的免疫治疗效果。Li等^［49］研究发现，高压氧可促进靶向药物替尼泊苷对cGAS-STING信号通路的激活，从而提升抗肿瘤药物的疗效。免疫检查点的过表达会抑制肿瘤特异性T细胞的免疫活性，促进肿瘤发展，免疫检查点阻断剂（immune checkpoint blockade， ICB）可阻断其信号传递，但治疗过程中机体可能产生对ICB的耐药性。另有研究表明，蛋白质精氨酸甲基转移酶3基因缺失后，可通过mtDNA外漏激活cGAS-STING通路，进而增强ICB对HCC的治疗效果^［50］。AZD6738作为一种DNA损伤修复抑制剂，研究显示其与放射免疫治疗协同作用，主要通过激活cGAS-STING信号通路，提升放射免疫治疗对HCC的抗肿瘤疗效^［51］。eEF2K（真核生物延伸因子2激酶）过表达可促进HCC进展，相关研究证实，阻断eEF2K可增强cGAS-STING信号通路的激活，促进趋化因子IL-1与CXCL9的分泌，进而增强自然杀伤细胞浸润，提升抗肿瘤免疫效应^［52］。

综上所述，激活cGAS-STING通路可从提升药效、恢复ICB疗效、调节肿瘤微环境、促进趋化因子分泌与自然杀伤细胞浸润等多个方面，发挥抗HCC的作用。

4 小结与展望

调节cGAS-STING信号通路在病毒性肝炎、NAFLD、肝纤维化及HCC的发生与发展过程中具有重要作用。在病毒性肝炎中，激活该通路可增强抗病毒免疫反应，而病毒可通过抑制该通路逃避免疫监视。对于NAFLD，一方面肝脏内脂质积累、氧化应激反应、核苷酸库失衡等因素均可激活cGAS-STING通路，促进炎症反应和胰岛素抵抗，推动疾病进展；另一方面，该信号通路可通过调节脂质代谢相关基因的表达，影响疾病进程。须注意，多种作用机制均可调控cGAS-STING的表达，促进肝纤维化的发展。在HCC中，三氧化二砷与ATP通过激活cGAS-STING通路发挥抗肿瘤效应，而铁过量激活该通路会加重炎症反应，促进肿瘤进展。

此外，本文系统梳理了可作用于cGAS-STING信号通路治疗肝脏疾病的潜在靶点。研究发现，五味子素C与载脂蛋白基因表达刺激剂均可激活该通路，发挥抗病毒作用；而基因工程益生菌Zbiotics能够通过抑制cGAS-STING的表达，延缓NAFLD的进展。在肝纤维化过程中，通过调节cGAS-STING信号通路促进HSC衰老，可有效缓解肝纤维化的发展。同时，多种干预因素均可激活cGAS-STING通路，从而增强抗HCC的效果。

尽管cGAS-STING通路在肝脏疾病研究中已取得一定进展，但目前仍存在诸多不足。未来研究可从以下4个方面展开：（1）分析cGAS-STING在不同肝脏细胞类型中对肝脏疾病的具体作用机制；（2）深入研究cGAS-STING与其他信号通路的相互作用，为多靶点协同治疗提供新的策略；（3）开发针对肝脏的cGAS-STING调节剂，如用于增强抗病毒作用的高效激活剂，以及用于减缓NAFLD、肝纤维化等疾病进展的抑制剂；（4）在提升治疗效果的同时，借助纳米技术优化cGAS-STING调节剂的药物递送系统，降低其引发的不良反应。总之，未来研究应更加关注cGAS-STING在肝脏疾病治疗中的应用，以延缓病情进展并降低患者病死率。

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基金资助

甘肃省卫生健康行业科研计划项目(GSWSKY2023-34)

兰州市科技计划项目(2023-2-29)

兰州市青年科技人才创新项目(2024-QN-39)