微RNA对胆汁淤积的调控作用及其机制

The regulatory role and mechanism of microRNA in cholestasis

摘要

微RNA（miRNA）作为一类内源性微小非编码RNA，能够调节基因表达，从而干预心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病等的发生与发展过程。胆汁淤积的发病机制复杂，主要与胆汁酸的代谢和转运、氧化应激、炎症反应及肠道菌群等因素密切相关。目前，临床上治疗胆汁淤积的首选药物为熊去氧胆酸，但其存在不良反应且部分患者疗效不佳。研究发现，miRNA可通过调节胆汁酸代谢与转运、缓解氧化应激、抑制炎症反应、改善胆管细胞增生及调节肠道菌群等多种机制干预胆汁淤积的疾病进程，可作为胆汁淤积的新型生物标志物和作用靶点，具有较高的研究潜力和价值。因此，本文对近年来miRNA参与调控胆汁淤积的作用及相关机制进行整理与归纳，以期为靶向miRNA防治胆汁淤积的进一步研究提供参考。

Abstract

As a type of endogenous small non-coding RNA， microRNA （miRNA） can regulate gene expression and thereby intervene against the development and progression of cardiovascular diseases， neurodegenerative diseases， metabolic diseases， and autoimmune diseases. The pathogenesis of cholestasis is complex and is mainly associated with the metabolism and transport of bile acids， oxidative stress， inflammatory response， and intestinal flora. Currently， ursodeoxycholic acid is the preferred drug for the clinical treatment of cholestasis， but it may cause adverse reactions and exhibit poor efficacy in some patients. Studies have shown that miRNA can intervene in the disease process of cholestasis through multiple mechanisms such as regulating bile acid metabolism and transport， alleviating oxidative stress， inhibiting inflammatory response， improving cholangiocyte proliferation， and regulating intestinal flora. It can be used as a new biomarker and action target for cholestasis， with high research potential and value. Therefore， this article summarizes the role and mechanisms of miRNA in regulating cholestasis in recent years， in order to provide a reference for further research on the prevention and treatment of cholestasis by targeting miRNA.

Graphical abstract

关键词

胆汁淤积 / 微RNAs / 基因表达调控

Key words

Cholestasis / MicroRNAs / Gene Expression Regulation

胆汁淤积是指在多种因素作用下，胆汁的分泌、代谢和排泄出现障碍，致使胆汁在肝内蓄积，无法顺利进入十二指肠，从而进入血液的病理状态。胆汁淤积可损伤肝细胞和胆管细胞，诱发肝脏炎症和胆管细胞增生，最终导致肝纤维化甚至肝硬化。胆汁淤积早期通常无特异性临床表现，多仅表现为血清中ALP和GGT水平升高；疾病后期可能出现乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等症状^［1］。熊去氧胆酸是当前临床治疗胆汁淤积性肝病的一线药物，具有促进胆汁分泌与转运、抗氧化、抗细胞凋亡及免疫调节等药理作用^［2］，但临床应用中部分患者应答欠佳，且可能出现腹泻、右上腹疼痛、皮疹、恶心及上呼吸道感染等不良反应^［3］，因此亟需探索更有效的胆汁淤积治疗靶点和药物。

微RNA（microRNA，miRNA）是一类内源性微小非编码RNA，可通过抑制蛋白质翻译和促进mRNA降解调控基因表达，在细胞增殖、分化和凋亡等过程中发挥激活或抑制作用^［4］。miRNA表达异常会导致一系列生物过程中的基因表达谱改变，从而引发多种疾病；同时，其在人体液中具有高度稳定性，可作为疾病诊断和干预的理想生物标志物^［5］。研究发现，miRNA可通过调控多种信号通路参与心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病及自身免疫性疾病等发生过程^［6-7］，还可作为胆汁淤积的生物标志物^［8］，并在维持胆汁酸稳态、调节细胞增殖及凋亡、缓解肝纤维化等胆汁淤积相关病理过程中发挥关键作用^［9］。但目前miRNA的靶向治疗研究仍存在诸多不足，且临床转化率较低，有待进一步探索及相关临床诊疗技术的研发。鉴于此，本文总结归纳了目前研究发现的miRNA对胆汁淤积的调控作用及其部分机制，旨在为靶向miRNA防治胆汁淤积的研究提供参考。

1 胆汁淤积的发病机制

胆汁淤积的发病机制复杂，现代研究显示，其发生与胆汁酸代谢及转运、线粒体功能、炎症反应、氧化应激和肠道菌群等因素密切相关，且多伴随胆管细胞增生^［10］。胆汁酸代谢与转运障碍会导致大量毒性胆汁酸在肝脏中蓄积，引发肝细胞和胆道损伤及肝脏炎症反应，增加肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭的发生风险^［11］。肝细胞线粒体中的谷胱甘肽具有抗氧化防御和调节氧化还原相关信号转导的作用，谷胱甘肽的消耗和线粒体基质的促氧化位移可使活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平升高，最终引发细胞死亡和组织损伤^［12］。炎症反应和胆汁淤积密切相关，胆汁淤积导致的毒性胆汁酸积聚可直接作为促炎剂，诱导炎症细胞和炎症因子的活化，破坏肝细胞和胆管上皮细胞，刺激促炎和促纤维化介质释放，进而导致胆汁淤积持续存在^［13］。胆管连接肝脏和肠道，胆汁酸在肝脏合成后通过胆道系统释放至肠道，部分胆汁酸进入远端回肠或结肠，参与肠道菌群的代谢过程；有证据表明，肠道菌群是维持胆汁酸稳态的核心，肠道菌群紊乱与胆汁淤积的发生密切相关^［14］。

2 参与调控胆汁淤积的miRNA

miRNA参与调控多种胆汁淤积相关疾病。原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis， PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，相关研究显示，PBC患者胆管细胞中miR-506存在过表达，该现象可导致胆管细胞中多种蛋白质失调，且miR-506会增强胆管细胞对毒性胆汁酸诱导的细胞凋亡的敏感性，还可促进PBC淋巴细胞的增殖与活化，从多方面参与PBC的疾病进程，提示miR-506是PBC发病机制中的关键因子，也是潜在的治疗靶点^［15］。洪雷等^［16］临床研究发现，妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）患者血清中miR-155水平高于妊娠期非ICP患者，且重度ICP组miR-155水平高于轻度ICP组，表明miR-155与ICP的发生发展密切相关，可能作为此类患者围产期预后预测的潜在靶点。上述结果表明，miRNA参与多种胆汁淤积相关疾病的病理过程，但其具体作用机制仍需进一步探索。

3 miRNA对胆汁淤积的调控作用及其机制

通过系统检索中国知网、万方、维普、PubMed等文献数据库，整理归纳miRNA参与调控胆汁淤积的作用靶点及相关信号通路的文献后发现，miRNA可通过调节胆汁酸的代谢与转运、缓解氧化应激、抑制炎症反应、改善胆管细胞增生及调节肠道菌群等多种干预机制改善胆汁淤积，具体见表1。

3.1 调节胆汁酸代谢与转运

在肝脏内，胆汁酸通过细胞色素P450酶合成，参与代谢、再生和激素信号传导等多种生理过程^［28］，而胆汁酸潴留始终被视作胆汁淤积性肝损伤发生的主要原因。现代研究表明，可通过调控miRNA干预胆汁酸代谢与转运，进而干预胆汁淤积的疾病进程。

多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）作为外排转运体，在胆汁转运中发挥关键作用，是非胆汁酸依赖性胆汁流的主要驱动力^［29］。相关体内实验显示，与正常组相比，胆总管结扎（bile duct ligation，BDL）小鼠肝脏中miR-let7a-5p的表达上调约4倍，而MRP2的mRNA和蛋白水平显著降低；在体外实验中，人肝癌细胞（Huh-7）转染miR-let7a-5p模拟物抑制剂后，MRP2的mRNA和蛋白水平显著增加。上述结果证实，miR-let7a-5p参与调控胆汁酸转运体MRP2的表达，从而干预胆汁淤积^［17］。多药耐药蛋白3（multiple drug resistance 3，MDR3）作为磷脂转运蛋白，在肝细胞将胆汁酸转运至胆管腔过程中发挥着重要作用，可降低胆汁酸对胆管细胞的毒性^［30-31］。Song等^［18］对人肝癌细胞（HepG2）转染miR-378a-5p模拟物后发现，与对照组（未转染miR-378a-5p模拟物）相比，细胞中MDR3的mRNA和蛋白表达水平明显降低，提示miR-378a-5p可负向调控MDR3的表达；进一步转染miR-378a-5p抑制剂后，细胞中MDR3的mRNA和蛋白表达均显著上调。上述结果表明，通过下调miR-378a-5p可增加MDR3的表达，进而调控胆汁酸转运，干预胆汁淤积相关疾病。

胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）是位于肝细胞胆小管膜上的ATP依赖性外排转运体，为胆汁酸外排提供主要动力，负责将胆盐从肝细胞输送至胆小管，是胆汁酸从血液向胆汁转运的限速酶^［32］。有研究发现，对C57BL6/J小鼠进行BDL手术造模4 d后，与假手术组相比，BDL组小鼠肝脏中BSEP的mRNA和蛋白表达显著降低，miR-199a-5p的表达则显著升高^［19］。采用法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）激动剂奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）^［33］治疗后，BDL小鼠BSEP的mRNA和蛋白表达水平与假手术组相比无明显差异，且miR-199a-5p的表达受到抑制。进一步研究发现，FXR肝细胞特异性敲除小鼠的肝组织中，BSEP的mRNA和蛋白表达水平显著降低，miR-199a-5p的表达显著升高。实验结果表明，OCA可通过激活FXR抑制miR-199a-5p的表达，诱导BSEP的表达，促进胆汁酸外排，进而缓解胆汁淤积性肝损伤。

混合连锁白血病因子4（mixed lineage leukemia 4，MLL4）作为一种FXR共激活因子，可诱导小异二聚体配体（small heterodimer partner，SHP）和BSEP的表达，参与胆汁淤积的病理过程^［34］。Kim等^［20］研究发现，miR-210过表达小鼠表现出胆囊体积增大、胆汁酸水平升高、肝细胞水肿及肝组织炎性浸润等病理改变，且其肝脏中与胆汁酸转运相关的SHP和BSEP的mRNA水平显著降低，提示肝脏miR-210过表达可能导致胆汁酸代谢紊乱和胆汁淤积。同时，miR-210过表达小鼠肝脏中MLL4的mRNA和蛋白水平明显下降，而抑制miR-210会特异性增加MLL4的表达，表明MLL4可能是miR-210的直接靶点。进一步研究显示，α-萘异硫氰酸酯（alpha-naphthylisothiocyanate，ANIT）诱导的胆汁淤积小鼠肝脏中miR-210水平升高，MLL4的mRNA水平降低，经OCA干预后，miR-210水平下降的同时MLL4、SHP和BSEP的mRNA表达升高。上述结果表明，在胆汁淤积小鼠中激活FXR可抑制miR-210表达，进而上调MLL4，诱导SHP和BSEP的表达，缓解胆汁酸合成和转运障碍，改善胆汁淤积状况。

胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1）是人体肝脏中胆固醇向胆汁酸转化的经典限速酶，其活性表达可调节机体胆汁酸的合成^［35］。β-连环蛋白（β-Catenin）相关的Wnt/β-Catenin信号通路可调节细胞增殖与分化，参与肝脏的生长、代谢、再生等生理及病理过程^［36］。Chen等^［21］对miR-194肝特异性敲除（LKO）小鼠和对照野生型（WT）小鼠进行BDL及ANIT造模诱导肝脏胆汁淤积后发现，在BDL造模2周的模型中，LKO小鼠的死亡率、肝脏病理损伤，以及血清ALT、AST、TBil及胆汁酸水平均显著低于WT小鼠；在ANIT造模48 h的模型中，与WT小鼠相比，LKO小鼠肝损伤程度较轻，肝内胆汁酸水平明显降低，且肝内CYP7A1蛋白水平下降。同时，在未经处理的LKO小鼠肝细胞中β-Catenin的表达上调，且经BDL造模后，LKO小鼠肝细胞中β-Catenin信号明显被激活。进一步研究表明，miR-194的过表达和β-Catenin的敲低均可上调CYP7A1的表达，且肝内胆汁淤积可下调miR-194的表达，提示miR-194可能作为胆汁酸的应答基因。上述研究表明，miR-194的表达缺失可能通过激活β-Catenin信号通路并降低CYP7A1表达，改善胆汁淤积诱导的肝损伤。

3.2 缓解氧化应激

毒性胆汁酸的蓄积会破坏机体的氧化还原平衡，过量的氧自由基及其他ROS物质可激活巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞，并促使大量炎症介质释放。研究表明，增强线粒体的抗氧化防御能力可显著减轻胆汁淤积动物的肝损伤和肝纤维化表现^［37］。阻塞性胆汁淤积发生后，肝脏长期暴露于疏水性胆汁酸中会加剧氧化应激，导致ROS积累。血红素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1）作为一种重要的抗氧化酶，在氧化应激和细胞损伤发生后表达上调，可反映机体的氧化损伤程度^［38］。同时，肝内胆汁酸浓度升高会激活肝细胞中的细胞外信号调节蛋白激酶，上调巨噬细胞炎性蛋白-2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2）等促炎细胞因子，加重胆汁淤积引发的肝损伤^［39］。Afonso等^［22］研究发现，对WT小鼠和miR-21缺失（miR-21^-/-）小鼠进行BDL手术诱导胆汁淤积后，WT小鼠肝组织出现中至重度多灶性坏死，伴有出血和炎症细胞浸润，肝脏中miR-21、ROS的表达上调，且HO-1 mRNA表达显著升高；与WT小鼠相比，miR-21^-/-小鼠肝细胞病变减轻，MIP-2和HO-1的mRNA表达下降，且肝脏ROS和脂质过氧化水平显著降低，提示miR-21缺失可缓解BDL小鼠的肝损伤并抑制氧化应激反应。

3.3 抑制炎症反应

胆汁淤积导致的毒性胆汁酸蓄积，会刺激肝细胞和胆管细胞释放大量促炎介质，进而引发肝脏炎症损伤。现代研究表明，miRNA是机体多种炎症性疾病的关键调节因子^［40］，且与胆汁淤积过程中的炎症反应密切相关^［41］。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）是组织损伤中启动炎症反应的关键细胞因子，胆汁淤积发生时，HMGB1可通过激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4），诱导核转录因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子的产生，进而引发炎症反应^［42］。Nabih等^［23］通过对Wistar大鼠实施BDL手术建立胆汁淤积动物模型，并给予瑞舒伐他汀（rosuvastatin，Rvs）灌胃治疗后发现，BDL大鼠血清ALP、GGT、ALT、AST、TBil及DBil水平明显升高，肝脏中miR-21、TLR4和HMGB1的表达上调，同时肝脏炎症标志物NF-κB、TNF-α和IL-6的水平升高；经Rvs治疗后，上述指标均显著降低，且HMGB1和miR-21在所有研究组中均具有显著相关性，提示Rvs可通过抑制miR-21表达和HMGB1/TLR4信号通路发挥抗炎作用，改善胆汁淤积引起的肝损伤和炎症反应。

3.4 抑制胆管细胞增生

胆管细胞是PBC和原发性硬化性胆管炎等胆汁淤积性肝病的主要靶细胞，而胆管细胞增生是此类疾病的典型特征^［43］。胆汁淤积时，肝内大量蓄积的胆汁酸可刺激胆管细胞增生以阻止胆道破裂，但过度的胆管增生可能会诱发胆管梗阻和肝纤维化^［44］。

增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）在DNA复制、细胞增殖及细胞周期调控中发挥重要作用，Ki67作为一种增殖细胞相关核蛋白，同样在细胞增殖中发挥关键作用^［45-46］。针对WT小鼠和miR-21^-/-小鼠经BDL手术造模的研究显示，与未造模的WT小鼠相比，造模后的WT小鼠肝脏和胆管细胞中miR-21的表达明显上调，肝内PCNA表达增加，胆汁中Ki67表达增强，血清中ALT、ALP水平升高，且肝组织出现门静脉炎性浸润、肝细胞灶性坏死和胆管增生等病理改变；而与造模后的WT小鼠相比，造模后的miR-21^-/-小鼠肝损伤明显减轻，PCNA表达显著降低，胆汁中Ki67表达减弱，血清中ALT、ALP水平下降，提示miR-21表达缺失或可改善胆汁淤积所致肝损伤，减少胆管异常增生^［24］。

信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）可调控肝细胞增殖及向胆管上皮细胞的转分化，进而干预胆汁淤积所致的胆管增生^［47］。Xiao等^［25］进行体内外实验研究后发现，在体内实验中，将38只SD大鼠分为假手术组、BDL组和BDL+miR-124组，干预后与假手术组相比，BDL组大鼠血清中ALT、AST、GGT、TBil、DBil水平升高，肝组织中IL-6表达增加，miR-124 mRNA水平显著降低；BDL+miR-124组大鼠miR-124高表达，与BDL组相比，肝脏中STAT3、p-STAT3和IL-6R（IL-6受体）的蛋白水平显著降低。在体外实验中，研究者对原代胆管细胞进行miR-124转染后，明显阻断了IL-6诱导的细胞增殖，并显著下调了STAT3和IL-6R的蛋白表达水平。上述实验结果表明，IL-6是正常胆管细胞生长和增殖的重要调节因子，而miR-124可能通过靶向IL-6/STAT3信号通路抑制胆汁淤积导致的胆管细胞过度增生。

Sestrin 1（SESN1）为进化上保守的应激反应蛋白，参与调节细胞的生长和存活^［48］。PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/AKT（蛋白激酶B）信号通路在胆管细胞增殖中发挥关键作用，AKT激活是胆汁酸介导的胆管细胞增殖的早期事件，且IL-6可激活PI3K/AKT通路增强细胞增殖^［49-50］。Song等^［26］对WT小鼠和miR-200c敲除（miR-200c^-/-）小鼠进行BDL造模后发现，BDL造模可使小鼠肝细胞中miR-200c的表达中度升高，但会显著降低胆管细胞中miR-200c的表达；与WT小鼠相比，miR-200c^-/-小鼠肝内胆汁淤积面积和PCNA阳性细胞显著增加，同时血清中IL-6水平升高。进一步研究发现，SESN1是miR-200c的直接靶基因，且SESN1可促进IL-6介导的胆管细胞增殖。对SESN1敲除（SESN1^-/-）小鼠和SESN1未敲除（SESN1^+/+）小鼠进行BDL造模后发现，SESN1^-/-小鼠肝脏内胆管周围纤维化和胆管增生显著减少，p-AKT蛋白表达显著降低，提示SESN1缺失可抑制AKT的激活。上述实验结果表明，BDL诱导的胆汁淤积可导致胆管细胞中miR-200c表达下降及SESN1表达上升，进而激活IL-6/AKT信号通路，加重胆管细胞增生。因此，可通过增强miR-200c表达抑制SESN1水平和IL-6/AKT信号通路，有望干预胆汁淤积引起的胆管增生。

3.5 调节肠道菌群

现代研究发现，分泌到肠道的细胞外miRNA可调节肠道菌群，进而影响胆汁酸稳态，与肝脏疾病的发生关系密切^［51］。研究表明，miR-21的表达增加与肠道炎症相关，而转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）可调节免疫反应和损伤后的肠黏膜再生，保护肠道的屏障功能^［52］；FXR可通过CYP7A1调节肝脏中胆汁酸的合成，对BDL诱导的回肠损伤具有保护作用^［53］。Santos等^［27］对WT小鼠和miR-21^-/-小鼠进行BDL手术诱导胆汁淤积后发现，与假手术组相比，WT小鼠小肠中FXR和肝脏中CYP7A1的mRNA水平显著降低；与WT小鼠相比，miR-21^-/-小鼠小肠中FXR和肝脏中CYP7A1的mRNA水平明显升高，且miR-21^-/-小鼠小肠中TGF-β mRNA水平升高，肠道通透性显著降低，提示miR-21缺失可缓解BDL小鼠的肝损伤，甚至减轻肝纤维化，并维持肠道稳态。BDL手术会导致动物出现与胆汁酸池破坏相关的肠道菌群失调，检测发现，假手术WT小鼠肠道菌群中拟杆菌门大量富集，假手术miR-21^-/-小鼠肠道菌群中拟杆菌门和厚壁菌门比例均衡，且乳酸杆菌属相对丰度增加约6倍，表明miR-21的缺失可增加小鼠小肠中乳酸杆菌的丰度。上述实验证实，抑制miR-21表达可通过调节肠道菌群恢复肝脏稳态，干预胆汁淤积的疾病进程。miRNA参与调控胆汁淤积的机制见图1。

4 小结

胆汁淤积的发生受多种复杂因素影响，综合近年来通过调控miRNA干预胆汁淤积的相关研究发现，miRNA可通过调节胆汁酸代谢与转运、缓解氧化应激、抑制炎症反应、减轻胆管细胞增生及恢复肠道菌群稳态等途径发挥干预作用。miRNA有望成为胆汁淤积新型潜在的生物标志物和作用靶点，为相关疾病的防治提供新的思路与方法。但当前研究仍存在一定局限性：首先，胆汁淤积的发病机制复杂且尚未完全明晰，对胆汁淤积相关疾病的临床防治和治疗药物研发造成了显著阻碍，未来需加强对其发病机制的研究，探寻更科学有效的诊疗方法；其次，虽已有研究指出miRNA可作为胆汁淤积的生物标志物和临床诊疗靶点，但目前针对其具体调控作用和机制的研究较为有限，后续需开展大量科学规范的体内外实验加以验证；最后，miRNA对疾病的干预并非仅通过单一信号通路发挥作用，目前关于多个信号通路之间交叉作用的研究较为欠缺。此外，根据ceRNA（竞争性内源RNA）假说^［54］，miRNA与mRNA（信使RNA）、lncRNA（长链非编码RNA）、circRNA（环状RNA）等内源性RNA之间存在复杂的调控网络。

经整理归纳发现，miR-21可通过调控FXR、MIP-2、PCNA、HMGB1/TLR4等多个靶点或通路，在胆汁淤积干预中发挥缓解氧化应激、减轻炎症反应、改善胆管细胞增生及调节肠道菌群等多方面作用，表明同一miRNA可通过多种机制调控同一疾病。同时，miR-let7a-5p、miR-378a-5p、miR-199a-5p、miR-210、miR-194等多种miRNA均可通过调节胆汁酸代谢与转运参与胆汁淤积的调控，涉及MRP2、MDR3、BSEP、MLL4、β-Catenin等多个靶点或通路，表明不同miRNA可通过相同作用机制调控同一疾病。另有研究针对miR-221、miR-34a、miR-3614-5p在ICP中的表达及相关性进行分析后发现，ICP患者外周血单个核细胞和胎盘组织中的上述3种miRNA的表达均升高，且重度患者升高更显著，三者之间呈正相关，推测其可能协同参与ICP的发生与发展^［55］。因此，未来需深入探索多种miRNA之间是否存在交叉、协同、拮抗等相互作用及其对疾病干预的影响。

综上所述，miRNA显示出作为胆汁淤积相关疾病诊断、治疗及预后评估的新型生物标志物的潜力，但其仍面临诸多挑战。未来需深入探索miRNA的作用机制，推动miRNA作为生物标志物和靶向治疗药物的临床应用开发，并进行miRNA鉴定及开发技术的创新，实现miRNA与基因、蛋白质、代谢等多组学的系统整合，以提高其安全性和临床转化率。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82074340)

河南省“双一流”创建学科中医学科学研究专项(HSRP-DFCTCM-2023-1-19)

河南省“双一流”创建学科中医学科学研究专项(HSRP-DFCTCM-2023-8-31)

河南省“双一流”创建学科中医学科学研究专项(HSRP-DFCTCM-2023-8-32)