累积血浆致动脉硬化指数预测中青年人群非酒精性脂肪性肝病发病风险的队列研究

A cohort study on cumulative atherogenic index of plasma for predicting the risk of developing new-onset non-alcoholic fatty liver disease in a population of young and middle-aged individuals

摘要

目的 探讨累积血浆致动脉硬化指数（cumAIP）与年龄<60岁人群新发非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）风险的关联。 方法 采用前瞻性队列研究方法，选取2006年6月—2010年10月在开滦总医院及其下属10家医院完成健康体检的开滦研究队列中青年人群（年龄18～<60岁）为研究对象，根据纳入与排除标准筛选后，33 987例进入观察队列。根据计算的cumAIP值四分位数分为4组（Q1、Q2、Q3、Q4组），用Kaplan-Meier法计算4组NAFLD的累积发病率，并使用Log-rank检验比较组间差异；采用多因素Cox回归分析获得4组中新发NAFLD风险的风险比（HR）和95%可信区间（CI）。正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析，非正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；分类变量组间比较采用χ²检验。 结果 平均随访（10.89±2.54）年，共新发NAFLD 6 011例，cumAIP Q1～Q4组分别发生995例、1 366例、1 661例和1 989例，发病密度依次为11.37/1 000人年、16.02/1 000人年、19.97/1 000人年和24.91/1 000人年。Log-rank检验显示，各分组之间累积发病率差异有统计学意义（P<0.001）。以是否发生NAFLD为因变量，不同cumAIP暴露水平四分位数分组为自变量，以cumAIP Q1组为参照，多因素Cox回归模型显示：Q2、Q3、Q4组新发NAFLD的HR及95%CI分别为1.30（1.20～1.41）、1.52（1.41～1.65）和1.79（1.64～1.95），P_趋势<0.001。以是否新发NAFLD为因变量，AIP累积暴露0、2、4和6年为自变量，以AIP累积暴露0年为参照，Cox回归分析显示：AIP累计暴露2、4、6年的HR及95%CI分别为1.24（1.15～1.35）、1.51（1.40～1.64）和1.70（1.56～1.84），P_趋势<0.001。在排除2年内新发NAFLD，随访期间发生ASCVD事件患者，服用降压药、降糖药、降脂药的研究对象后，分别进行敏感性分析，结果与主要分析结果相似；考虑到全因死亡与结局事件存在竞争关系，进行死亡竞争风险分析，结果显示，风险分析结果与主要分析结果相似。 结论 cumAIP高水平暴露增加中青年人群新发NAFLD风险。

Abstract

Objective To investigate the association between cumulative atherogenic index of plasma （cumAIP） and the risk of new-onset nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） in young and middle-aged individuals. Methods A prospective cohort study was conducted among the young and middle-aged individuals （aged 18 to <60 years） in the Kailuan study cohort who underwent physical examination in Kailuan General Hospital and its 10 affiliated hospitals in June 2006 to October 2010， and after screening based on the inclusion and exclusion criteria， 33 987 individuals were included in the observation cohort. The individuals were divided into Q1， Q2， Q3， and Q4 groups based on the quantiles of cumAIP. The Kaplan-Meier method was used to calculate the cumulative incidence rate of new-onset NAFLD in the four groups， while the log-rank test was used for comparison between groups. A multivariate Cox regression analysis was used to obtain the hazard ratio （HR） and 95% confidence interval （CI） of the risk of new-onset NAFLD in the four groups. A one-way analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between multiple groups， and the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between multiple groups； the chi-square test was used for comparison of categorical variables between groups. Results The mean follow-up was 10.89±2.54 years， and there were 6 011 cases of new-onset NAFLD， including 995 cases in the Q1 group， 1 366 in the Q2 group， 1661 in the Q3 group， and 1 989 in the Q4 group， with an incidence density of 11.37， 16.02， 19.97， and 24.91 per thousand person-years. The log-rank test showed that there was a significant difference in cumulative incidence rate between the four groups （P<0.001）. With the presence or absence of NAFLD as the dependent variable and the quantiles of different exposure levels to cumAIP as the independent variable， the multivariate Cox regression model analysis showed that compared with the Q1 group， the Q2， Q3， and Q4 groups had an HR of 1.30 （95%CI： 1.20 — 1.41）， 1.52 （95%CI： 1.41 — 1.65）， and 1.79 （95%CI： 1.64 — 1.95）， respectively， for new-onset NAFLD， with a P_trend value of <0.001. With the presence or absence of new-onset NAFLD as the dependent variable and the cumulative exposure to AIP for 0， 2， 4， and 6 years as the independent variable， the Cox regression analysis showed that compared with cumulative exposure to AIP for 0 years， cumulative exposure to AIP for 2， 4， and 6 years had an HR of 1.24 （95%CI： 1.15 — 1.35）， 1.51 （95%CI： 1.40 — 1.64）， and 1.70 （95%CI： 1.56 — 1.84）， respectively， with a P_trend value of <0.001. A sensitivity analysis was performed after exclusion of the individuals with new-onset NAFLD within 2 years， the individuals who experienced atherosclerotic cardiovascular disease events during follow-up， and the individuals taking antihypertensive， hypoglycemic， and lipid-lowering drugs， and the results were similar to those of the main analysis. Considering the competitive relationship between all-cause death and outcome events， a competing risk analysis of death was performed， which showed that the results of risk analysis were similar to those of the main analysis. Conclusion A high level of cumAIP exposure can increase the risk of new-onset NAFLD in young and middle-aged individuals.

Graphical abstract

关键词

非酒精性脂肪性肝病 / 血浆致动脉硬化指数 / 危险因素

Key words

Non-alcoholic Fatty Liver Disease / Atherogenic Index of Plasma / Risk Factors

目前，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为世界范围内最常见的慢性肝病，全球范围内NAFLD的患病率约为32.4%^［1］，亚洲人群最新的患病率为34%，我国一般人群平均NAFLD的患病率为29.4%^［2］，部分地区体检人群NAFLD检出率甚至高达39.45%^［3］。NAFLD可增加肝硬化、肝癌、动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、2型糖尿病、慢性肾病等疾病的发病风险^［4-7］，严重危及人民健康。

国内外指南普遍认为NAFLD是排除了酒精、药物等可能导致肝细胞脂肪变性的因素外，影像学或组织学发现的肝脏脂肪性病变^［8］。研究显示，甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等可能为NAFLD的独立影响因素^［9］。而血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma，AIP）是TG与HDL-C比值的对数转换值，反映了致动脉粥样硬化脂蛋白与保护性脂蛋白的联系^［10］。既往研究显示，AIP与NAFLD具有相关性^［11］。同时，AIP可预测高血压病、糖尿病、ASCVD和慢性肾病的发生风险^［12-15］，而且在高AIP人群中，年龄<65岁者ASCVD发病风险高于年龄≥65岁者^［16］。目前尚不明确AIP是否能够较早期地预测NAFLD的发病风险，故相关问题有待进一步研究。

为了降低NAFLD及其并发症带来的累积疾病暴露风险，本研究旨在明确AIP对中青年人群NAFLD发病风险的预测价值。为了更为精确地反映AIP的长期真实水平，研究引入了时间加权累积AIP（cumulative AIP，cumAIP），即个体在多次随访中AIP的加权平均值，从而为中青年人群NAFLD的一级预防及精准防治提供数据支持。

1 研究方法与对象

1.1 研究对象

选取2006年6月—2010年10月在开滦总医院及其下属10家医院完成健康体检的开滦研究队列中年龄<60岁中青年人群为研究对象。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）完成2006（第1次）、2008（第2次）、2010（第3次）年度开滦集团公司健康体检的开滦集团在职及离退休职工；（2）18岁<年龄<60岁；（3）认知能力无缺陷，能够参与完成问卷的填写。排除标准：（1）3次健康体检TG、HDL-C数据缺失者；（2）有长期大量饮酒史（折合乙醇量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周）；（3）既往有脂肪肝及其他类型肝病；（4）既往有恶性肿瘤病史。

连续参加2006、2008和2010年度3次健康体检者共57 927例，排除3次体检中TG及HDL-C数据缺失者1 105例，排除有长期大量饮酒史者3 883例，排除年龄不符者9 698例，排除既往有脂肪肝及其他类型肝病者9 087例，排除既往有恶性肿瘤病史者167例，最终纳入统计分析共33 987例。

1.3 资料收集

流行病学调查内容、人体测量学指标、生化检测指标等资料收集参照本课题组已发表的文献^［17］。血脂指标检测：所有受试者禁食8～12 h，早晨空腹抽取肘前静脉血（5 mL），置于乙二胺四乙酸管中，并于30 min内室温条件下以3 000 r/min离心10 min。取上层血清，在4 h内用Beckman全自动生化分析仪检测。使用GPO-PAP法检测TG，使用直接法-选择抑制法检测HDL-C。

1.4 相关定义和诊断标准

AIP及cumAIP的计算：AIP由TG与HDL-C比值的对数值计算所得^［10］。cumAIP=［（AIP₂₀₀₆+AIP₂₀₀₈）/2×time_2006-2008+（AIP₂₀₀₈+AIP₂₀₁₀）/2×time_2008-2010］/time_2006-2010^［18］；AIP₂₀₀₆、AIP₂₀₀₈、AIP₂₀₁₀分别为2006、2008、2010年度体检所得AIP；time_2006-2008、time_2008-2010为相邻2次AIP测量的时间间隔，time_2006-2010为2006与2010年度2次AIP测量的时间间隔；time_2006-2008、time_2008-2010、time_2006-2010的平均时间间隔分别为2.02年、1.96年、3.99年。

将研究对象根据cumAIP四分位数分组：Q1组（n=8 496）：cumAIP≤-0.57；Q2组（n=8 497）：-0.57<cumAIP≤-0.20；Q3组（n=8 497）：-0.20<cumAIP≤0.16；Q4组（n=8 497）：cumAIP>0.16。

AIP累积暴露时间：在本次分析中，AIP适当临界值的确定使用时间依赖性受试者操作特征曲线。2006年、2008年和2010年使用AIP预测NAFLD的临界值分别为-0.25、-0.17和-0.20。AIP累积暴露0年：3次检查时AIP均小于临界值；AIP累积暴露2年：3次检查中有1次检查的AIP指数高于临界值；AIP累积暴4年：3次检查中有2次检查的AIP指数高于临界值；AIP累积暴露6年：3次检查的AIP指数均高于临界值。

NAFLD的诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》^［19］中B超诊断标准：（1）肝区近场回声弥漫性增强，近场回声逐渐衰减；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；（4）彩色多普勒血流显影提示，肝内彩色血流信号不易显示，但肝内血管走向正常；（5）肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。满足上述第1项加其他任意一项即可诊断为NAFLD。

吸烟史定义为每天≥1支烟，且持续1年以上。体育锻炼定义为锻炼≥3次/周，持续时间≥30 min/次。收入水平按照人均月收入分为月人均收入≥1 000元及<1 000元。教育程度分为高中及以上受教育程度和初中及以下受教育程度。高血压、糖尿病和血脂异常的诊断参考相关临床指南^［20-22］。

1.5 观察随访和终点事件

本研究以2010年度健康体检数据为基线。将完成2010年度健康体检时间作为随访起点，以新发NAFLD作为终点事件。如果研究对象未发生终点事件，随访终止时间为2021年12月31日；如研究对象在未发生终点事件的情况下中途死亡，随访终止时间为死亡日期。

1.6 统计学方法

采用SAS 9.4统计软件对数据进行整理和统计学分析。正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。分类变量组间比较采用X²检验。用Kaplan-Meier法计算4组NAFLD的累积发病率，并使用Log-rank检验比较组间差异；采用多因素Cox回归分析获得4组NAFLD发生风险的风险比（HR）和95%可信区间（CI）。为了进一步比较BMI、AIP₂₀₀₆、cumAIP对NAFLD发生风险的预测价值，分别计算C指数（C-index）、综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）和净重新分类指数（net reclassification index，NRI）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

在纳入的33 987例研究对象中，男24 742例（72.80%），平均年龄（49.33±9.32）岁。研究显示，不同AIP组在年龄、BMI、腰围、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FBG）、ALT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、静息心率（RHR）、AIP₂₀₀₆、AIP₂₀₀₈、AIP₂₀₁₀、男性比例、人均月收入水平、体育锻炼、吸烟史、高血压病史、血脂异常史、糖尿病史、服用降压药史、服用降糖药史、服用降脂药史等方面比较，差异均有统计学意义（P值均<0.001）（表1）。

2.2 不同cumAIP分组及累积暴露时间对新发NAFLD的影响

平均随访（10.89±2.54）年，共新发NAFLD 6 011例，cumAIP Q1～Q4组分别发生995例、1 366例、1 661例和1 989例NAFLD，发病密度依次为11.37/1 000人年、16.02/1 000人年、19.97/1 000人年和24.91/1 000人年。Kaplan-Meier法计算NAFLD累积发病率分别为12.83%、17.89%、21.00%和25.27%。随着cumAIP暴露水平升高，NAFLD累积发病率逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.001）（表2、图1）。

以是否新发NAFLD为因变量，将AIP累积暴露时间分为0、2、4和6年（以累积暴露0年为对照组）。AIP累积暴露0、2、4和6年分别发生1 107例、1 290例、1 599例和2 015例，发病密度依次为11.51/1 000人年、16.08/1 000人年、20.90/1 000人年和24.31/1 000人年；累积发病率分别为12.80%、17.76%、21.89%和24.78%。随着累积暴露时间升高，NAFLD累积发病率也逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.001）（表2、图1）。

2.3 新发NAFLD风险的多因素Cox回归分析

以是否发生NAFLD为因变量，不同cumAIP暴露水平四分位数分组为自变量，以cumAIP Q1组为参照。模型1显示，与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组新发NAFLD的HR及95%CI分别为1.44（1.33～1.56）、1.80（1.66～1.95）和2.39（2.20～2.58）；模型2显示，Q2、Q3、Q4组新发NAFLD的HR及95%CI分别为1.29（1.19～1.41）、1.52（1.41～1.65）和1.81（1.67～1.97）；模型3显示，Q2、Q3、Q4组新发NAFLD的HR及95%CI分别为1.30（1.20～1.41）、1.52（1.41～1.65）和1.79（1.64～1.95）（表2）。

以是否新发NAFLD为因变量，AIP累积暴露0、2、4和6年为自变量，以AIP累积暴露0年为参照。模型3分析显示：AIP累积暴露2、4、6年的HR及95%CI分别为1.24（1.15～1.35）、1.51（1.40～1.64）和1.70（1.56～1.84）（表2）。

2.4 cumAIP暴露水平及累积暴露时间对新发NAFLD风险影响的敏感性分析

在排除2年内新发NAFLD（n=579），随访期间发生ASCVD事件（n=2 383），服用降压药、降糖药、降脂药（n=3 434）的研究对象后，分别进行敏感性分析，结果与主要分析结果相似；考虑到全因死亡与结局事件存在竞争关系，进行死亡竞争风险分析（Fine-Gray比例风险模型）。结果显示，随访期间共有1 657例研究对象因死亡而构成竞争事件，风险分析结果与使用传统Cox比例风险模型得到的主结果高度相似，表明在考虑了竞争风险后，研究结论依然稳健（表3）。

2.5 C指数、NRI和IDI

分别将BMI、AIP₂₀₀₆和cumAIP添加到原模型中，发现BMI、AIP₂₀₀₆和cumAIP预测新发NAFLD的C指数较原模型提高（P值均<0.001）；NRI分别为0.235 3、0.202 0和0.211 6（P值均<0.001）；IDI分别为0.005 9、0.004 5和0.004 8（P值均<0.001）；增加BMI、AIP₂₀₀₆和cumAIP的模型预测新发NAFLD风险的正确分类能力和正确预测概率均有提高与改善（表4）。

3 讨论

本研究多因素Cox回归分析得出，中青年人群cumAIP高暴露水平增加NAFLD发病风险，与Q1组相比，Q2～Q4组NAFLD的发病风险分别增加30%、52%、79%，且与其存在量效关系；AIP升高累积暴露2年、4年、6年的NAFLD发病风险分别增加24%、51%、70%。一项纳入6项研究的Meta分析结果显示，AIP是NAFLD疾病诊断及评估其病情进展的良好生物标志物^［11］，本研究与其结果一致。本研究为目前首个有关中青年人群AIP与NAFLD发病风险的队列研究，考虑到计算AIP所用的TG水平受检测前日饮食成分影响较大，本研究引入了cumAIP概念，能更精确地反映真实世界AIP的暴露水平，同时本研究也证实了cumAIP较AIP可以更好地预测中青年人群罹患NAFLD的风险。

有研究显示，肥胖（BMI≥28 kg/m²）显著增加NAFLD发生的风险（OR=3.37，95%CI：2.78～4.09），其中对于年龄<45岁人群NAFLD发生风险的影响更大（OR=3.93，95%CI：3.12～4.94），说明年轻肥胖人群中BMI可以很好的预测NAFLD发病风险^［23］。一项纳入了538例肥胖受试者（BMI≥28 kg/m²）的横断面研究^［24］显示：BMI、腰围和AIP的增加存在一致性，AIP的增高与NAFLD发病密切相关；该研究同时指出，AIP较BMI能更好地预测NAFLD发病风险，分析其原因可能为BMI不能很好地反映腹型肥胖，在该研究中，NAFLD的患病率为73%，这意味着大约1/4的肥胖人群未患NAFLD。即使BMI>30 kg/m²人群的大型研究，也只有91%肥胖个体在超声检查中存在脂肪变性的证据^［25］。而对于非肥胖人群（BMI<25 kg/m²），AIP仍是新发NAFLD的独立危险因素，有研究纳入了16 173名受试者，经过5年随访，其中2 322名（14.4%）非肥胖受试者诊断为NAFLD，尤其是在低BMI参与者中，AIP每增加1个单位对新发NAFLD的预测作用就增加2～3倍。在低BMI组中，Q4组受试者的新发NAFLD调整后的HR（95%CI）为12.59（4.69～33.84），显著高于中BMI组［HR（95%CI）：5.42（3.55～8.26）］和高BMI组［HR（95%CI）：3.43（2.65～4.43）］^［26］。上述研究结果显示BMI和AIP均可预测肥胖人群NAFLD发病风险，而AIP对于非肥胖人群亦显示出了其预测NAFLD发生风险的特性^［23-25］。对于中青年人群，本研究显示cumAIP可预测NAFLD发病风险，cumAIP因部分纠正了AIP受饮食因素影响变异性较大的缺点，而显示出其优势；BMI作为反映体质量与身高比值的指标，其短时变异性较小，亦有一定预测优势。因此，在预测中青年人群NAFLD发病风险时，cumAIP不失为一个临床实用的有效指标。

既往研究^［27］显示，应用包括AIP、肝脂肪变性指数等6个指标建立的在线动态列线图，具有良好的NAFLD诊断和筛查高风险个体的性能，该方法无创且方便。心血管健康行为和因素与NAFLD发病风险相关^［28］，可通过提升心血管健康评分来调控AIP水平，从而达到降低NAFLD发病风险目的。具体办法与科学干预措施如下：一方面，对普通人群要进行科学有效的运动管理宣教，而NAFLD患者要在医护人员指导下应用具有最佳循证证据的运动方法^［29］；另一方面，倡导地中海膳食模式、良好睡眠、平和心态等健康的生活方式来减少NAFLD发病风险^{［23，30-31］}。

综上所述，cumAIP高水平暴露增加了中青年人群NAFLD的发病风险。AIP作为血脂检测综合指标，简便易得，可操作性和重复性强，临床适用性好，可作为NAFLD发病风险预测及干预效果评估指标，具有重要临床意义。

本研究优势：本研究为首次中青年人群AIP与NAFLD发病风险的队列研究，入组受试者多，随访时间长，结果稳定性更强，对临床指导意义更大。不足之处：研究人群为中国北方工业城市人群，这可能对研究人群的代表性造成一定影响。其次，由于资料有限，一些对血脂具有重要影响的潜在混杂因素无法完全排除，可能对结果造成一定影响。

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基金资助

河北省医学课题重点研究计划项目(20231775)