乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者白蛋白水平与再代偿的关联性分析

Association between albumin and recompensation in patients with hepatitis B/C virus-related decompensated liver cirrhosis

摘要

目的 通过比较不同白蛋白（Alb）水平乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的再代偿发生率，研究Alb与再代偿的关系，为临床识别高危患者、管理患者提供指导依据。 方法 选取2016年1月1日—2022年12月31日就诊于昆明市第三人民医院的乙型及丙型肝炎肝硬化失代偿期患者734例，收集相关临床资料，根据Alb水平将所有患者分为3组，采用线性回归及χ²检验进行趋势性检验；绘制3组患者再代偿累积发生率的Kaplan-Meier曲线，并采用Log-rank检验进行比较；Cox比例风险回归模型分析Alb水平与乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者发生再代偿的关系。 结果 734例乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者中有270例发生再代偿，再代偿发生率为36.8%；所有患者入院时Alb中位水平为29.90（25.90～34.80） g/L，根据Alb水平分为3组：<25.9 g/L组（n=177）、25.9～34.8 g/L组（n=377）和>34.8 g/L组（n=180），3组患者分别有36例（20.3%）、138例（36.6%）和96例（53.3%）发生再代偿，再代偿的发生率随Alb水平升高而增高（χ²=41.730，P<0.001）。调整所有混杂因素后，与Alb<25.9 g/L组相比，Alb 25.9～34.8 g/L组和Alb>34.8 g/L组发生再代偿的HR（95%CI）分别为1.842（1.274～2.663）、2.336（1.575～3.463），呈明显上升趋势。Kaplan-Meier生存分析结果显示，3组的再代偿累积发生率差异有统计学意义（χ²=41.632，P<0.001）。 结论 Alb水平是乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者发生再代偿的影响因素，Alb水平越高，越容易发生再代偿。

Abstract

Objective To investigate the association between albumin （Alb） and recompensation by comparing recompensation rate between hepatitis B/C virus-related decompensated liver cirrhosis patients with different Alb levels， and to provide guidance for the identification and management of high-risk patients in clinical practice. Methods Related clinical data were collected from 734 patients with hepatitis B/C virus-related decompensated liver cirrhosis who attended The Third People’s Hospital of Kunming from January 1， 2016 to December 31， 2022， and they were divided into three groups based on the level of Alb. The linear regression analysis and chi-square test were used for trend tests. The Kaplan-Meier curve was plotted for the cumulative incidence rate of recompensation in the three groups， and the log-rank test was used for comparison between groups. A Cox proportional-hazards regression model analysis was used to investigate the association between Alb and recompensation in patients with hepatitis B/C virus-related decompensated liver cirrhosis. Results Among the 734 patients with hepatitis B/C virus-related decompensated liver cirrhosis， 270 achieved recompensation， with a recompensation rate of 36.8%. All patients had a median Alb level of 29.90 （25.90 — 34.80） g/L on admission， and according to the level of Alb， they were divided into <25.9 g/L group with 177 patients， 25.9 — 34.8 g/L group with 377 patients， and >34.8 g/L group with 180 patients； 36 patients （20.3%） in the <25.9 g/L group， 138 （36.6%） in the 25.9 — 34.8 g/L group， and 96 （53.3%） in the >34.8 g/L group achieved recompensation， and the recompensation rate increased with the increase in Alb level （χ²=41.730， P<0.001）. After adjustment for all confounding factors， compared with the <25.9 g/L group， there was a significant increase in the incidence rate of recompensation in the 25.9 — 34.8 g/L group （hazard ratio ［HR］=1.842， 95% confidence interval ［CI］： 1.274 — 2.663） and the >34.8 g/L group （HR=2.336， 95% CI： 1.575 — 3.463）. The Kaplan-Meier survival analysis showed that there was a significant difference in the cumulative incidence rate of recompensation between the three groups （χ² =41.632， P<0.001）. Conclusion Alb level is an influencing factor for recompensation in patients with hepatitis B/C virus-related decompensated liver cirrhosis， and the recompensation rate increases with the increase in Alb level.

Graphical abstract

关键词

乙型肝炎 / 丙型肝炎 / 肝硬化 / 血清白蛋白 / 再代偿

Key words

Hepatitis B / Hepatitis C / Liver Cirrhosis / Serum Albumin / Recompensation

肝硬化以肝功能减退和门静脉高压为特征性表现，根据患者是否伴有食管胃静脉曲张破裂出血（esophageal and gastricvarices bleeding，EGVB）、腹水、肝性脑病、黄疸等表现，肝硬化可分为代偿期、失代偿期和晚期失代偿期。代偿期患者无明显症状或并发症，失代偿期患者出现EGVB、腹水、肝性脑病等并发症，晚期失代偿期表现为反复发作的感染、肝外脏器功能障碍、慢加急性肝衰竭、顽固性腹水、持续性肝性脑病或黄疸^［1］。既往认为肝硬化从代偿期到失代偿期逐渐恶化的进展过程不可逆，但近年来随着病因学的发展以及对肝硬化发生机制的了解，临床工作中发现，在有效抑制和去除病因的基础上，部分失代偿期肝硬化患者可达到再代偿状态^［2-3］。有研究证实，再代偿的发生可改变失代偿期肝硬化的病程，提高患者生存率^［4-9］。本研究通过对乙型和丙型肝炎肝硬化失代偿期患者进行统计分析，探究再代偿发生与白蛋白（Alb）水平的关联，以期为临床工作者提供诊疗意见。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月1日—2022年12月31日就诊于本院的肝硬化失代偿期患者。纳入标准：（1）诊断为乙型或丙型肝炎肝硬化；（2）出现门静脉高压相关并发症，如腹水、EGVB、肝性脑病、肝肾综合征等。排除标准：（1）合并HBV、HCV以外的其他嗜肝病毒感染；（2）合并自身免疫性肝病、药物性肝病、酒精性肝病等其他肝脏疾病；（3）既往有肝癌病史，或首次入院后6个月内诊断为肝癌；（4）合并其他影响患者生存的重大疾病，如心肺功能不全、肾功能不全、恶性肿瘤等；（5）资料不完整；（6）在观察时间内未发生终点事件，观察时间不足12个月。乙型及丙型肝炎肝硬化失代偿诊断依据病史、检查及检验结果。以患者首次因失代偿事件入院为起始时间，若患者在观察期内（截至2024年10月31日）发生死亡（终点事件），则视为获得了该患者的完全数据；若患者在观察期结束时（2024年10月31日）仍存活，或在此前因其他原因（如失访）无法继续观察其终点事件发生情况，则该患者的数据被记录为删失数据。

1.2 研究方法

收集患者年龄、性别、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）史、口服β受体阻滞剂（NSBB）、腹水分级以及是否持续病毒性应答（SVR）等一般情况。患者入院时首次临床检验数据，包括Alb、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、凝血酶原活动度（PT）、总胆红素（TBil）、Child-Pugh分级、MELD评分、腹水彩超及门静脉超声检查结果等，收集患者住院期间补充人血白蛋白（HSA）剂量。根据纳入患者的Alb水平进行分组，探讨Alb水平与乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者发生再代偿的关系，分析补充HSA是否能够促进再代偿的发生。SVR定义：乙型肝炎患者HBV DNA持续低于检测下限（<100 IU/mL）；丙型肝炎患者抗病毒治疗结束后12周，采用敏感检测方法（检测下限≤15 IU/mL）检测血清或血浆HCV RNA检测不到。再代偿定义：乙型或丙型肝炎肝硬化失代偿期患者经过有效的病因治疗及对症治疗后，至少12个月无腹水（停用利尿药物）、肝性脑病（停用乳果糖/利福昔明）和EGVB发生^［3］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示；非正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用线性回归进行趋势性检验。计数资料组间比较采用χ²检验进行趋势检验。生存分析采用Kap‑lan-Meier曲线和Log-rank检验。使用Cox比例风险模型分析Alb与再代偿的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征

共纳入734例乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者（图1），平均年龄（51.21±10.10）岁，中位随访时间28.00个月（25 022人月），其中有270例发生再代偿，发生率为36.8%。734例患者入院时Alb中位水平为29.90（25.90～34.80） g/L，根据Alb水平将纳入患者分为3组：<25.9 g/L组（n=177）、25.9～34.8 g/L组（n=377）和>34.8 g/L组（n=180）。分析结果显示，SVR、腹水分级、Child-Pugh分级、MELD评分、Hb、TBil、PT、门静脉流速及再代偿的发生率均随Alb水平的增高而增高（趋势性检验P值均<0.05）（表1）。

270例发生再代偿患者中有134例（49.6%）输注HSA，464例持续失代偿患者中有240例（51.7%）输注HSA，两组比较差异无统计学意义（χ²=0.300，P=0.584）；再代偿患者住院期间补充HSA剂量低于持续失代偿患者，差异有统计学意义［180.00（60.00～370.00） g vs 225.00（100.00～400.00） g，Z=-2.216，P=0.027］。

2.2 不同Alb水平患者再代偿累积发生率比较

Kaplan-Meier曲线分析显示，不同Alb水平患者之间的再代偿累积发生率差异有统计学意义（χ²=41.632，P<0.001）（图2）。

2.3 不同Alb水平患者再代偿发生风险

Cox比例风险回归分析结果显示，调整年龄、性别、TIPS手术史、口服NSBB、SVR、Hb及门静脉宽度后，与Alb<25.9 g/L组相比，Alb 25.9～34.8 g/L组和Alb>34.8 g/L组发生再代偿的发生率分别增加了84.2%（HR=1.842）、133.6%（HR=2.336），呈明显上升趋势（表2）。

3 讨论

低白蛋白血症被广泛认为是晚期肝病的重要标志，其与肝硬化严重程度密切相关^［10］，其不仅促进腹水形成，更与患者病情加重及病死率升高相关^［11］。本研究结果显示，在调整混杂因素后，随着血清Alb水平的升高，乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者实现再代偿的发生率也随之增高。这一发现与既往研究一致：在酒精性肝硬化和乙型肝炎肝硬化失代偿期患者中，较高的Alb水平预示着更高的再代偿发生率^［12-13］。

Alb由肝细胞合成，是评估肝脏合成功能的关键指标。因其半衰期较长，Alb水平常在疾病进展到一定阶段后才呈现显著下降^［14］。Alb具备多重生理功能，包括维持血浆胶体渗透压、物质运输与结合、调节毛细血管通透性，以及发挥抗炎、抗氧化和调节凝血等作用^［15］ 。失代偿期肝硬化患者常处于持续的炎症与氧化应激状态。研究表明，Alb能有效抑制细胞内炎症因子表达、减少细胞活化和促炎因子释放，可能在炎症反应的负向调控中扮演重要角色^［16］。针对肝硬化腹水患者的研究进一步提示，长期输注HSA，可能通过抑制系统性炎症、调节肝硬化相关的免疫功能障碍、改善内皮功能、增强心脏收缩力及缓解循环障碍等多种机制，延缓肝硬化进展，从而预防失代偿事件的发生^［17］。基于此，多项临床指南/共识推荐使用HSA治疗肝硬化相关并发症，如腹水、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎及肝性脑病，以期改善患者预后^［18］。目前关于短期或长期补充HSA能否有效促进失代偿期肝硬化患者实现再代偿，尚缺乏充分证据，亟待更多研究证实。

腹水是最常见的肝硬化失代偿事件，代偿期肝硬化患者腹水年发生率为5%～10%^［19］。最新《肝硬化腹水诊疗指南（2023年版）》^［3］强调，利尿剂联合HSA输注是腹水的主要治疗手段。低白蛋白血症是腹水发生的关键因素之一，在失代偿期肝硬化患者中，Alb不仅通过维持胶体渗透压影响体液分布，其非胶体渗透压作用（如抗炎、药物载体及免疫调节功能）同样至关重要^{［3，15-16］}。补充HSA能有效扩充血容量，改善肾功能，并与利尿剂协同促进腹水消退，还可能延缓肝纤维化并促进肝细胞再生^［20］。研究表明，腹水常规治疗基础上加用HSA可提高患者生存率，死亡风险下降38%，减少难治性腹水、肝肾综合征、感染等并发症的发生率，还可拮抗肝性脑病相关的肌肉分解和代谢紊乱，从而降低肝性脑病的发生率^［21-22］；在顽固性腹水、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎患者的治疗中，补充HSA可增强利尿药、抗菌药的疗效，改善患者预后^［23-24］。特别对于自发性细菌性腹膜炎的患者，补充HSA可通过增加心脏前负荷、降低外周血管阻力、减少细菌移位等机制减轻体液潴留、限制炎症发展^［25］，相较于单纯抗感染治疗，能显著降低肾功能损伤发生率、住院病死率以及3个月病死率^［26］。有研究发现，对Ⅱ～Ⅳ级肝性脑病急性发作的肝硬化患者积极补充HSA，3个月生存率提高29.2%^［27］。多项研究证实，通过有效治疗提高患者血清Alb水平，可能有助于减少门静脉高压相关并发症，并促进再代偿的发生^［28］。然而，本研究结果显示，尽管再代偿的发生率随着Alb基础水平升高而升高，但外源性补充HSA并未显示出有效促进再代偿的作用。原因可能为：首先，本研究为回顾性研究，未能对患者出院后补充HSA剂量进行统计；其次，未实现再代偿的患者因失代偿事件的发生，住院次数相对再代偿患者增多，HSA输注剂量也相对增加。考虑到HSA价格昂贵，长期输注成本高昂，其对于肝硬化患者（特别是促进再代偿方面）的净获益仍需通过更多高质量研究加以评估和确认。

综上，本研究对734例乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的分析表明，随着血清Alb水平升高，患者实现再代偿的发生率呈进行性升高。因此，对于Alb水平较低的患者，应加强监测和干预，警惕二次失代偿事件及不良预后的发生。需要指出的是，本研究为回顾性研究，患者是否发生失代偿事件需从就诊记录及检查结果中进一步证实，患者无就诊信息，视为失访，故导致失访率较高。此外，关于外源性HSA补充在促进再代偿中的确切价值，仍需前瞻性随机对照研究提供更高级别的证据。后续需通过更多前瞻性、多中心、大样本的研究进一步探究Alb水平与再代偿发生的关系。

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基金资助

云南省科技计划基金(2017FH001-088)

昆明市科技计划项目(2024-1-NS-0035)

昆明市卫生科研计划项目(2025-03-08-002)