中医药联合免疫检查点抑制剂对中晚期肝细胞癌的治疗作用与机制

Efficacy and mechanism of traditional Chinese medicine combined with immune checkpoint inhibitor in treatment of advanced hepatocellular carcinoma

摘要

肝细胞癌（HCC）是我国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其中晚期阶段是当前治疗中的难点。免疫检查点抑制剂（ICI）作为新兴治疗方案在临床中虽显示出一定的效果，但存在总体应答率低和免疫相关不良事件发生较多等问题。中医药在中晚期HCC治疗中具有独特优势。本文通过系统回顾近年相关研究发现，中医药联合ICI可通过多成分、多靶点、多途径协同机制，在中晚期HCC治疗中发挥控制疾病进展、延长患者生存时间及减少免疫相关不良事件等作用，其潜在机制可能涉及直接抑制肿瘤细胞、调节机体免疫系统及肠道菌群等多个方面。

Abstract

Hepatocellular carcinoma （HCC） is a malignant tumor with high incidence and mortality rates in China， and advanced HCC is a difficult issue in current treatment. Immune checkpoint inhibitor （ICI）， as an emerging treatment regimen， has shown a certain effect in clinical practice， but there are still problems such as low overall response rate and a high incidence rate of immune-related adverse events （irAEs）. Traditional Chinese medicine exhibits unique advantages in the treatment of advanced HCC. Through a retrospective analysis of related studies in recent years， this article shows that traditional Chinese medicine combined with ICI can control disease progression， prolong survival time， and reduce irAEs in the treatment of advanced HCC through the synergistic effect between multiple components， targets， and pathways. The potential mechanism of this treatment modality may involve various aspects such as the direct inhibition of tumor cells and the regulation of immune system and intestinal flora.

Graphical abstract

关键词

癌，肝细胞 / 免疫检查点抑制剂 / 中医药疗法

Key words

Carcinoma， Hepatocellular / Immune Checkpoint Inhibitors / Traditional Chinese Medicine Therapy

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国第4位常见恶性肿瘤，并位居肿瘤致死原因的第2位^［1］，因其起病隐匿，患者长期处于无症状阶段，超过50%的患者在确诊时已进展至中晚期（BCLC B、C期）^［2］，自然生存期仅为3～10个月^［3］。目前，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）为主的免疫治疗已成为中晚期HCC的主要治疗方案^［4］，不仅有效延长了患者的生存时间，也提高了其生存质量。然而，ICI在临床应用中仍面临有效应答率差异较大、免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）较多等问题^［5］，限制了其广泛应用，中医药的联合使用凭借其整体调节优势，有望弥补免疫治疗的上述不足^［6］。本文系统论述中医药联合ICI治疗中晚期HCC的临床研究进展及作用机制，旨在为中晚期HCC治疗提供新思路。

1 中晚期HCC的ICI治疗现状

ICI是目前中晚期HCC免疫治疗主要选择。肿瘤细胞通过利用机体内的负性免疫检查点，逃避免疫系统中T细胞的识别与杀伤，从而促进癌症的发生与发展^［7］。程序性死亡受体-1（programmed death receptor 1，PD-1）及程序性死亡配体-1（programmed death ligang-1，PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associate antigen 4，CTLA-4）等作为负性免疫检查点，其抑制剂可通过解除机体的免疫抑制状态，重新激活T细胞功能，提高肿瘤浸润淋巴细胞水平，增强抗肿瘤作用。CheckMate-040研究^［8］表明，纳武利尤单抗在HCC的治疗中显示出优于索拉非尼的临床疗效，已成为中晚期HCC免疫治疗的重要选择。此外，ICI与靶向治疗、放疗等的联合应用进一步优化了治疗方案，特别是与抗血管内皮生长因子联合应用的治疗方案^［9］，可显著延长HCC患者的总生存期和无进展生存期（progression-free survival，PFS），已被纳入中晚期HCC的一线治疗选择。

然而，部分HCC患者因存在主流靶点抗原表达水平低、肿瘤内T细胞浸润不足以及免疫抑制细胞浸润较多等问题，对ICI疗效不敏感，总体有效率仅为15%～20%^［4，10］。此外，在ICI治疗后，过度激活的免疫系统会引发机体自身的免疫紊乱^［11］，表现为皮肤毒性、胃肠道毒性、肝毒性、内分泌毒性等irAE，影响患者的长期治疗依从性及生活质量。因此，如何提升ICI的疗效及安全性是目前临床实践中亟待解决的问题，联合其他具有协同作用的治疗方案可作为中晚期HCC免疫治疗的补充。

2 中晚期HCC的中医认识及治疗现状

中医将HCC归属于“肝积”“癥瘕”“积聚”等范畴，多因机体感受邪毒、酒食不节、情志失调或劳倦过度等，影响体内气血、水液的运行代谢，产生气滞、瘀血、痰湿等病理产物，日久形成积聚有形之物。“久病伤正，其气必虚”，伴随疾病慢性消耗，中晚期HCC患者多伴肝、脾、肾三脏气血阴阳亏虚，总属本虚标实之证。在治疗方面，中医多从扶正、祛邪出发^［12］。《素问》有言：“大积大聚，其可犯也，衰其大半而止，过者死”；张景岳在《景岳全书》中提出：“治积之要，在知攻补之宜，而攻补之宜，当于孰缓孰急中辨之”；后李中梓在《医宗必读》中将攻、补两法与积聚初、中、末三期有机结合起来，认为“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补”，强调在中晚期HCC的治疗中应攻补兼施，寓攻于补，以达益气养血、解毒祛淤之效，此与现代ICI增强机体免疫功能以抗肿瘤的观念不谋而合。此外，中医也可采用药物外敷、针灸、灌肠等多种方法缓解患者临床不良症状。由此可见，中医药联合ICI在中晚期HCC的临床应用中具有良好的潜力。

3 中医药联合ICI治疗中晚期HCC临床切入点

3.1 协同提高临床疗效

近年来，中医药与ICI的联合应用展现了显著的临床疗效。刘凤新等^［13］通过一项纳入272例原发性肝癌的随机对照研究证明，解毒疏肝活血方（白花蛇舌草、延胡索、香附、鳖甲等）联合信迪利单抗可提高患者的客观应答率（objective response rate，ORR）（P<0.05）及疾病控制率（disease control rate，DCR）（P<0.01），且延长了患者的PFS。张丽娟^［14］对中晚期使用PD-1抑制剂的HCC患者加用肝癌Ⅰ号方（党参、白术、茯苓、桃仁等）健脾利湿、软坚散结，结果同样证明，加用中药可改善患者近期疗效与PFS（P=0.041）。在免疫治疗联合靶向治疗方案中，周坤等^［15］研究证明疏肝健脾解毒方（柴胡、黄芪、白芍、莪术等）联合雷利珠单抗和贝伐珠单抗方案，可提高晚期HCC患者DCR（P<0.05），更好地控制肿瘤进展。在中晚期HCC的协同治疗中多采用益气健脾、疏肝活血类中药，在补益气血的同时调节气血运行，为HCC患者争取了更多的生存时间和机会。然而，现有研究存在样本量小和随访周期短等局限性，其长期生存获益仍需更多大样本随机对照研究的证明。

3.2 改善irAE

ICI治疗后所诱发的皮疹、肌肉关节痛、腹胀腹泻、恶心呕吐等irAE是患者依从性低的重要原因。相关研究^［16］证实，与中医药的联合使用可有效降低irAE的发生，缓解irAE症状，提高患者的生活质量。喻丹等^［17］通过对112例肝胆湿热证的晚期HCC患者研究证明，在使用ICI基础上加用如意金黄散，可减少患者恶心呕吐、食欲减退、手足皮肤反应、乏力等不良反应发生率（P<0.05）。在治疗方面，对于最常发生的皮肤不良反应，中医归属于“药疹”“毒疮”等范畴，王燕^［18］对ICI治疗后出现1～2级皮肤不良反应且属血虚风燥证患者，在外用氢化可的松软膏基础上加用四物消风饮（生地、当归、荆芥、防风等）内服祛风消疹、清热解表，可明显改善患者皮损伴抓痕等症状（P<0.05），且皮疹复发率明显低于对照组（P=0.037），可提高患者生存质量。此外，通过按压足三里、内关等穴位可缓解ICI带来的恶心呕吐、腹泻等胃肠道症状^［19］。由此可见，中医药可通过多种特色治疗手段，减少irAE发生，缓解不良反应症状。

4 中药联合ICI治疗中晚期HCC机制

中药联合ICI对中晚期HCC的治疗取得良好效果可能与直接抑制肿瘤细胞、调节机体免疫系统及肠道菌群等作用及其间的相互联系密切相关（图1）。

4.1 直接抑制肿瘤细胞

中药及其活性成分可通过调控肝癌细胞相关蛋白表达，影响NF-κB、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin等信号通路，抑制肝癌细胞增殖、侵袭和迁移，诱导肝癌细胞凋亡、焦亡，显示出显著的抗肿瘤作用^［20-21］。槐耳作为传统治疗HCC中药，在肝癌细胞中可通过下调促进肝癌细胞增殖和迁移的YAP1表达，抑制肝癌细胞的增殖和迁移，同时能够显著提升肝癌细胞中Caspase-3/-7剪切水平，诱导肝癌细胞凋亡^［22］。更多研究证实，中药协同ICI可以更好地发挥作用。丹参具有活血化瘀、软坚散结功效，丹酚酸B作为丹参水溶性提取物中的主要成分，可下调间隙连接蛋白β-2表达，影响NF-κB通路，抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移。基础研究证实，在HCC小鼠模型中，丹酚酸B联合PD-1抑制剂较单独使用PD-1抑制剂进一步缩小了肿瘤重量和体积，增强了免疫治疗的效果^［23］。由此可见，中药联合ICI可直接作用于肿瘤细胞起到抑制作用，实现“1+1>2”的协同效果，具有临床转化的潜力。

4.2 调节机体免疫系统

中医药联合ICI可通过调控免疫检查点、免疫细胞及改善机体炎症反应等途径降低免疫抑制、提高免疫应答。（1）调控免疫检查点：活血化瘀类中药在HCC治疗中广泛应用，基础研究证明莪术-三棱可降低肝癌细胞中负性免疫检查点PD-1的表达，改善免疫逃逸现象^［24］。此外，Guo等^［25］研究证明，姜黄素联合PD-1抑制剂可抑制HCC肿瘤组织中PD-L1的表达，重新激活免疫系统，有效抑制肿瘤细胞生长。（2）调控免疫细胞：一方面，中药可靶向免疫抑制细胞，青蒿素可诱导MDSC凋亡并驱动其向免疫刺激表型极化^［26］，改良鳖甲煎丸方、半夏泻心汤等复方与ICI的联合应用可抑制肿瘤相关巨噬细胞M2型极化、促进M1型极化，减少Treg、MDSC等免疫抑制细胞，改善免疫抑制微环境^［27-28］。另一方面，含斑蝥素类中药制剂可提高HCC患者CD3⁺及CD4⁺T细胞水平、自然杀伤细胞水平、CD4⁺/CD8⁺比值，增强机体免疫系统功能^［29］。鳖龙软肝汤则可刺激HBV相关HCC患者外周血树突状细胞的增殖^［30］。Li等^［31］证实槐耳可通过PI3K/Akt通路，增加T细胞的能量供应，提高免疫细胞的数量和细胞因子分泌，且与PD-L1抑制剂联合使用后，进一步促进CD4⁺、CD8⁺T细胞浸润。临床研究^［32］亦证实，中医药与ICI的联合应用可提高HCC患者的CD4⁺T细胞水平及CD4⁺/CD8⁺比值（P值均<0.05），协同提高机体抗肿瘤能力。（3）改善炎症反应：在“肝炎-肝硬化-肝癌”的病理演变过程中，持续慢性炎症在促进HCC发展的同时诱导免疫抑制微环境的形成^［33］，与ICI治疗效果相关^［34］。中药黄芩、茵陈、垂盆草等具有良好的抗炎作用^［35］，具有通过降低IL-6和TNF-α等炎症因子的水平协同提高ICI疗效的潜力。另外，高炎症水平也是irAE的独立危险因素^［36］，如金解毒散^［17］等中医药的使用可降低机体炎症水平，从而减少irAE发生。

4.3 调节机体肠道菌群

肠道菌群及其代谢产物作为体内复杂的生态系统，影响HCC的发生发展和免疫治疗效果^［37］。有益菌群两歧双歧杆菌与PD-1抑制剂的联合使用^［38］，可增加机体CD4⁺、CD8⁺T细胞及自然杀伤细胞等免疫活性细胞，提高抗肿瘤能力；而有害菌群则可通过增加MDSC或Treg、破坏肠黏膜屏障等抑制抗肿瘤免疫应答效应，削弱ICI疗效。中医药可通过调节肠道菌群，为提高ICI疗效提供靶点。青蒿具有清退虚热、退黄的作用，双氢青蒿素是青蒿的主要活性成分，其与PD-1抑制剂联合，可通过抑制YAP1蛋白增加HCC小鼠体内有益菌群嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度，从而提高CD8⁺T细胞数量、降低抑制性细胞因子IL-10水平，显著降低小鼠肿瘤重量和体积^［39］。同时，中医药通过改善肠道菌群也可构建更稳定的肠道屏障，减少食欲不振、腹胀腹痛、大便溏薄等irAE发生，提高中晚期HCC患者的生活质量。

5 小结

单一ICI治疗方案在临床应用中具有一定局限性，而中医药从整体出发，通过扶助机体正气辅助抗邪，在联合ICI治疗中晚期HCC患者中发挥控制疾病进展、延长生存时间、改善临床症状等积极作用。然而，中医药与ICI的联合应用也存在如下问题需要改进：（1）中医药与ICI联合应用临床研究较少，仍需多中心、大样本临床研究证实联合应用的可行性与安全性。（2）对于免疫应答不佳的中晚期HCC患者，应进一步探索如何联合中医药改善免疫微环境，从而扩大免疫治疗优势人群。（3）针对irAE发病率高的问题，应探索相关临床指标，提高irAE发生预测能力，辅以中医药联合应用，提高患者免疫治疗依从性。（4）在基础方面，应研究中医药联合ICI应用对于机体免疫微环境、抗肿瘤机制等的影响，明确中医药作用靶点，从而建立标准化的中西医协同治疗方案。综上所述，中医药与ICI的联合使用在中晚期HCC治疗中展示出确切的临床疗效及应用潜力，可为患者提供更多的选择和机会。

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基金资助

国家自然科学基金(82474419)

国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目(zyyzdxk-2023005)

首都卫生发展科研专项(2024-1-2173)