乙酰肝素酶在肝胆胰肿瘤中的作用及机制

The role and mechanism of heparanase in hepatobiliary and pancreatic tumors

摘要

肝胆胰肿瘤是消化系统常见的疾病类型，由于其发病机制错综复杂，早期诊断困难且易转移，在我国发病率和致死率居高不下，严重影响患者生存质量和预后。研究显示，乙酰肝素酶作为基质重塑的关键效应分子，在肿瘤侵袭转移、微环境重塑中发挥关键调控作用，且与临床预后存在显著相关性。本文分析乙酰肝素酶在肝胆胰肿瘤中的分子作用机制，旨在为肝胆胰肿瘤的诊断标志物开发和靶向干预提供有力的科学依据。

Abstract

Hepatobiliary and pancreatic tumors are common types of digestive system disorders， and their complex pathogeneses have led to difficulties in early diagnosis and a high metastasis rate， with persistently high incidence and mortality rates in China， which greatly affects the quality of life and prognosis of patients. Studies have shown that heparanase （HPSE）， as a key effector molecule in matrix remodeling， plays a crucial regulatory role in tumor invasion and metastasis and microenvironment remodeling， and it is significantly associated with clinical prognosis. This article reviews the molecular mechanism of HPSE in hepatobiliary and pancreatic tumors， in order to provide a strong scientific basis for developing diagnostic markers and targeted interventions for hepatobiliary and pancreatic tumors.

Graphical abstract

关键词

乙酰肝素酶 / 癌，肝细胞 / 胆管上皮癌 / 胰腺肿瘤

Key words

Heparanase / Carcinoma， Hepatocellular / Cholangiocarcinoma / Pancreatic Neoplasms

肝胆胰肿瘤为全球常见的肿瘤，早期疾病症状具有高度隐匿性，因此临床识别困难，多数患者确诊时已进展至中晚期，严重影响药物疗效和生存质量。硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）是由二糖单元重复链接构成的硫酸多糖，1条或多条HS链与核心蛋白共同构成硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycan，HSPG），HSPG几乎表达于所有哺乳动物细胞表面，不仅参与维持组织稳态，也可调节多种信号通路，抑制肿瘤侵袭，发挥保护效应等^［1-3］。乙酰肝素酶（heparanase，HPSE）通过特异性降解HSPG促进炎症反应和肿瘤侵袭；其同源物HPSE2则通过竞争性结合HS抑制HPSE的酶活性，从而发挥肿瘤抑制作用。然而，目前HPSE在肿瘤中的具体分子网络机制仍未明确。本文综述HPSE在肝胆胰肿瘤中的作用机制，以期为肝胆胰肿瘤治疗挖掘新的靶点和方向，从而提高治疗效果及癌症患者的生存质量。

1 HPSE、HPSE2的生物学功能

作为糖胺聚糖家族的重要成员，HS是由葡萄糖醛酸-N-乙酰葡萄糖胺二糖单元经硫酸化修饰形成的线性多糖聚合物^［4］。在生理状态下，HS通过共价键与核心蛋白组装形成HSPG，HSPG广泛分布于细胞表面和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中，具有调控各种生物活性分子（如细胞因子和生长因子）、维持基底膜的完整性和稳定性、介导细胞黏附与迁移、参与免疫调节、抗肿瘤等多种生物学功能^［5-6］。HSPG主要包括多配体蛋白聚糖家族和磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族两大类，其中黏结蛋白聚糖1（syndecan-1，SDC-1）的表达异常与肿瘤侵袭转移等恶性表型密切相关。

1.1 HPSE

HPSE作为哺乳动物中唯一能特异性切割HS侧链的内切糖苷酶，具有酶和非酶活性^［7-8］。一方面，HPSE酶活性通过识别HS链上特定的糖基序列和硫酸化修饰位点，精准裂解GlcAβ1-4GlcNS连接键，导致HSPG对配体的识别改变，释放与其结合的各种信号因子，进而降解ECM，触发炎症级联反应，干扰细胞稳态，促肿瘤血管生成、癌细胞侵袭和转移等^［9］。另一方面，HPSE非酶活性参与调控外泌体形成、信号传导和基因转录^［10-11］。HPSE可通过激活蛋白激酶（Akt）、非受体酪氨酸激酶、肝细胞生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体和表皮生长因子受体信号传导途径参与血管生成、细胞增殖和迁移^［9］。高水平HPSE细胞介导的SDC-1减少会刺激基质金属蛋白酶上调，可能促进侵袭性肿瘤表型基因的表达，但其调控基因转录的具体分子机制尚有待阐明^［12］。

1.2 HPSE2

与HPSE不同，HPSE2作为HPSE的同源蛋白，虽然缺乏HS降解活性，但对HS的亲和力高于HPSE，HPSE2以HS依赖性和独立方式发挥作用，可通过C端肝素结合结构域与ECM及细胞表面的HSPG高亲和力结合，以阻碍HPSE与HS的结合及切割，从而抑制ECM降解以及HPSE的酶活性，在多种癌症中呈现肿瘤抑制性，故HPSE2被称为HPSE的天然拮抗剂^［13-15］。研究表明，HPSE2的过表达显著抑制肿瘤异种移植物的生长，而HPSE2基因沉默导致肿瘤体积增大^［16］。因此，HPSE2被公认为是一种肿瘤抑制因子^［17］。

研究表明，HPSE在肝细胞癌（HCC）等多种消化道肿瘤中显著上调，在低转移性肿瘤或癌旁组织未见明显表达，而HPSE2过表达显著抑制肿瘤进展^［7，16］。二者功能及分子机制对比见表1。这一表达特征使HPSE成为肿瘤恶性进展的关键标志物，但潜在机制较为复杂，有待深入探索以揭示其病理作用的分子机制。

2 HPSE与肝胆胰肿瘤

2.1 HPSE与HCC

肝癌是全球肿瘤相关死亡的主要病因之一，其中HCC是主要的病理类型，对人类健康构成严重威胁^［26］。在HCC发展进程中，癌细胞突破血管内皮细胞是转移的关键步骤。有研究发现，HPSE诱导血管内皮细胞凋亡或坏死，进而导致HCC细胞的跨内皮迁移增加是促进癌细胞突破血管内皮细胞、实现转移的主要机制之一^［27］。HPSE可能通过激活SDC-1、TNF-α诱导血管内皮细胞坏死性凋亡。SDC-1作为细胞表面和ECM的HSPG之一，在细胞增殖、迁移、炎症、基质重塑和肿瘤生长等过程中发挥关键作用，尤其在HCC中SDC-1呈高表达状态^［28-29］。Chen等^［27］通过人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）模型发现，SDC-1在HUVEC的细胞膜和细胞质中广泛分布，且HPSE高表达的HCC细胞可诱导内皮细胞SDC-1膜定位异常，同时显著增强癌细胞跨内皮迁移能力，由此推测HPSE/SDC-1轴可能通过调控坏死性凋亡信号诱导HUVEC发生坏死性凋亡。Yang等^［30］研究显示，HPSE可能通过裂解HS，破坏内皮糖萼的完整性以增加内皮细胞通透性，为肿瘤细胞外渗创造微环境条件。

HCC是高度血管依赖的恶性肿瘤，VEGF为血管生成的关键驱动因子，HPSE已被证明可在内皮细胞、巨噬细胞和许多肿瘤来源的细胞系中通过激活PI3K/Akt通路上调VEGF的表达，并协同碱性成纤维细胞生长因子bFGF形成促血管生成的正反馈通路^{［10，31］}。因此，HPSE目前被认为是抗血管生成治疗的潜在靶点，可能成为HCC细胞获得转移活性的可靠标志物之一，用于临床预测HCC的转移性复发。

值得注意的是，HPSE的促肿瘤效应与慢性病毒感染存在交叉调控，长期慢性HBV感染是诱导HCC发生的危险因素之一。Gallard等^［32］研究发现，HPSE可能通过增加外泌体分泌促进HBV的释放，其过程伴随ECM的紊乱。在肿瘤发生发展过程中，外泌体参与血管生成、EMT、侵袭、转移、免疫逃逸、耐药等。有研究显示，HPSE可促进外泌体的形成，刺激信号传导途径，且高表达HPSE细胞比低表达HPSE细胞分泌的外泌体更强地刺激肿瘤细胞通过ECM入侵内皮细胞^［33-35］。此外，也有研究指出，癌症衍生的外泌体通过诱导巨噬细胞向M2型极化，进而驱动肿瘤细胞的EMT过程，增加癌细胞运动和侵袭潜力^［36］。

2.2 HPSE与胆管癌

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的高度侵袭性恶性肿瘤，根据解剖学位置分为肝内、肝门周围和远端胆管癌，其中肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是第二常见的原发性肝肿瘤^［37］。该病早期诊断困难、预后差，因而深入揭示其进展的分子机制、开发新的治疗策略成为改善临床预后的突破口。

恶性肿瘤的凋亡逃逸主要源于坏死性凋亡通路的异常调控，通常表现为抗凋亡蛋白（如Bcl-2）的异常高表达或促凋亡蛋白的功能缺陷^［22］。研究表明，Bcl-2在肿瘤细胞中普遍存在过表达现象，其通过抑制凋亡信号、调节代谢和免疫微环境等多重机制驱动肿瘤恶性进展并诱导治疗耐药。有研究发现，在ICC中，HPSE通过与Bcl-2相关因子1相互作用上调Bcl-2的表达水平，进一步激活由PERK/eIF2α介导的内质网应激通路，这一过程在ICC的抗凋亡机制中发挥重要作用^［38］。HPSE可能通过多种途径调节ICC的发展及癌细胞侵袭，通过靶向HPSE-Bcl-2信号轴及参与其信号传导途径的各种信号分子，研发针对HPSE的抑制剂或靶向药物有望为ICC的治疗提供新的思路，突破其治疗瓶颈。

2.3 HPSE与胰腺癌（pancreatic cancer，PC）

PC恶性程度高，具有发病隐匿、侵袭性强等特点，早期诊断困难且传统放化疗敏感性低，故探索其分子调控机制对研究新的治疗策略具有重要意义^［39］。高表达的EMT是驱动PC侵袭转移的核心机制，使癌细胞具有更强的侵袭力，而Wnt/β-catenin是参与EMT的重要信号通路之一^［40］。Wang等^［41］研究发现，HPSE下调时可显著降低β-catenin表达水平，且有效抑制PC细胞的迁移和侵袭，提示HPSE可能通过激活Wnt/β-catenin通路促进EMT，进而促进PC的转移。另有研究指出，HPSE通过促进胰岛素受体（insulin receptor，INSR）信号传导及葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）介导的葡萄糖摄取，促进PC进展并诱导化疗抵抗性，但其促进INSR信号的精确方式未完全明确，可能与HS降解片段、相关蛋白聚糖作用有关^［42］。上述发现提示，靶向HPSE及其下游效应网络（如Wnt/β-catenin/EMT轴、INSR/GLUT4代谢轴）可能有助于发现新的治疗靶点（图1），成为突破PC治疗困境的潜在方向。

3 HPSE2与肝胆胰肿瘤

Gross-Cohen等^［20］发现HPSE2过表达可显著上调转录因子Sox2的表达，后者通过上调细胞角蛋白和E-钙黏蛋白的表达，抑制EMT，从而减缓肿瘤生长。此外，HPSE2缺失会导致促炎细胞因子分泌增加，激活慢性炎症和纤维化通路，促进肿瘤癌前病变。HPSE2高表达也可能促进ATF3介导的内质网应激通路，且该通路与HCC、PC患者的生存期延长有关^［23］。对HPSE2潜在机制的研究发现，HPSE2也可通过激活p53/p21信号级联反应发挥肿瘤抑制功能^［43］。

Kayal等^［44］研究发现，条件性HPSE2敲除的小鼠胰腺肿瘤体积更大且转移灶更多，且HPSE活性升高，提示HPSE2可能通过抑制EMT以及促进胰腺转录因子1、GATA结合蛋白6的表达，维持腺泡细胞的分化状态和功能。Vlodavsky等^［45］研究发现，与野生型小鼠相比，胰腺导管腺癌细胞原位接种至HPSE2缺失小鼠的胰腺中产生的肿瘤更具侵袭性。因此，HPSE2表达水平可作为PC早期诊断或预后的生物标志物。了解HPSE2的调控机制将有助于探索新的治疗策略，从而改善患者预后。

4 HPSE靶向治疗在肝胆胰肿瘤中的研究现状

肝胆胰肿瘤因其易转移、根治性切除手术难实现等特点增加了临床治疗难度，患者预后普遍较差。近年，靶向HPSE抑制剂成为抑制肿瘤进展、改善预后的重要策略。普通肝素是半合成高效HPSE抑制剂的主要来源，通过与HS靶点竞争性结合或干扰其功能，发挥HPSE抑制剂的作用，如非凝血肝素衍生物^［46］。

已进入临床试验的HPSE抑制剂（多糖衍生化合物或HS模拟物）存在生物利用度差、靶向其他糖结合蛋白的副作用等问题^［47］。小分子HPSE抑制剂因其明确的化学结构、良好的药代动力学特性等成为目前研究热点，化学空间扩展和计算机筛选技术的进步为小分子HPSE抑制剂的研发提供了新的方法^［48］。例如，Rus等^［49］发现了一种小分子HPSE抑制剂LBVS。也有研究提出，HPSE抑制剂可被视为癌症治疗和病毒感染的双效药物，理论上可用于急性或慢性病毒感染的癌症患者^［50］。HPSE抑制剂的开发具有推进各种疾病治疗的潜力，虽然小分子HPSE抑制剂为肝胆胰肿瘤的治疗提供新的策略和方向，但尚未批准任何化合物用于临床，有学者提出这种未被满足的需求可能与HPSE的复杂活性位点裂隙有关^［51］。

5 小结与展望

HPSE在肝胆胰肿瘤中的作用复杂且关键，通过多种信号通路调控肿瘤恶性进展，其异常活化与患者的临床预后呈现显著相关性。值得注意的是，HPSE的同源蛋白HPSE2具有抗癌功能，但其在肿瘤中常被抑制。因此，恢复HPSE2表达或靶向抑制HPSE活性可能成为治疗突破口。虽然目前对以HPSE为靶点的抑制剂研发已取得阶段性进展，但HPSE的作用因癌症类型和分子背景不同而存在差异，未来需进一步研究HPSE家族的双重调控机制，靶向HPSE信号轴，并深入探索小分子HPSE抑制剂的作用机制，有望为肝胆胰肿瘤的早期筛查及治疗提供有效帮助。

引证本文：ZHANG YN, WU Y, WU CJ, et al. Citation:The role and mechanism of heparanase in hepatobiliary and pancreatic tumors[J]. J Clin Hepatol, 2025, 41(11): 2435-2440.

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基金资助

甘肃省卫生健康行业科研计划项目(GSWSKY2023-34)

甘肃中医药大学导师专项(2023YXKY020)

兰州市青年科技人才创新项目(2024-QN-39)