原发性肝癌患者发生门静脉癌栓的影响因素分析及列线图构建

Influencing factors for portal vein tumor thrombus in patients with primary hepatic carcinoma and establishment of a nomogram model

摘要

目的 探讨原发性肝癌（PHC）患者发生门静脉癌栓（PVTT）的影响因素，构建预测模型列线图，并对模型性能进行评估。 方法 回顾性纳入2018年1月—2022年12月昆明市第三人民医院收治的664例初诊PHC患者，依据是否发生PVTT分为病例组（n=368）和对照组（n=296）。收集研究对象的一般资料、血生化指标、T淋巴细胞亚群、血常规指标、细胞因子、甲状腺功能指标以及Child-Pugh分级、中国肝癌临床分期（CNLC分期）。符合正态分布的定量资料2组间比较采用成组t检验；非正态分布定量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验。定性资料2组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。将单因素分析中有统计学意义的变量进行Lasso回归，筛选后的变量采用二元Logistic回归分析，确定PHC患者发生PVTT的影响因素。使用“rms”程序包构建列线图；使用“pROC”程序包绘制受试者操作特征曲线（ROC曲线）并计算曲线下面积（AUC）；使用“Calibration Curves”程序包绘制校准曲线，使用“rmda”程序包绘制临床决策曲线及临床影响曲线对预测模型进行评价。 结果 PHC患者中发生PVTT 368例（55.42%）。PHC的病因为乙型肝炎的患者有575例（86.60%），其他原因有89例（13.40%），病因以乙型肝炎为主。对照组年龄、前白蛋白（PA）、胆碱酯酶（ChE）、CD3⁺及CD8⁺T细胞、癌胚抗原（CEA）、三碘甲状腺原氨酸（T₃）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）水平均高于病例组（P值均<0.05）；而病例组Child-Pugh B和C级患者占比、WBC、PLT、AST、ALT、GGT、ALP、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、总胆汁酸（TBA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、游离甲状腺素（FT₄）、甲状腺素（T₄）、AFP、IL-6、IL-10、TNF-α水平均高于对照组（P值均<0.05）。Logistic回归分析结果显示，PIVKA-Ⅱ（OR=1.968，95%CI：1.633～2.370，P<0.001）、PA（OR=0.994，95%CI：0.991～0.998，P=0.002）、FT₄（OR=1.092，95%CI：1.030～1.159，P=0.003）、TNF-α（OR=1.085，95%CI：1.053～1.119，P<0.001）为PHC患者发生PVTT的独立影响因素，据此建立列线图模型。列线图预测模型的AUC为0.816（95%CI：0.783～0.849），灵敏度为0.834，特异度为0.652。校准曲线显示，此模型预测PHC患者发生PVTT具有较好的一致性，而临床决策曲线、临床影响曲线表示在一定的阈值内此模型具有较好的临床实用性。 结论 PIVKA-Ⅱ、PA、FT₄、TNF-α是PHC患者发生PVTT的独立影响因素，联合检测能够较好地预测PHC患者发生PVTT的风险。

Abstract

Objective To investigate the influencing factors for portal vein tumor thrombus （PVTT） in patients with primary liver cancer （PHC）， to establish a nomogram predictive model， and to assess the performance of this model. Methods A retrospective analysis was performed for 664 patients with the initial diagnosis of PHC who were admitted to The Third People’s Hospital of Kunming from January 2018 to December 2022， and according to the presence or absence of PVTT， they were divided into case group with 368 patients and control group with 296 patients. Related data were collected from all subjects， including general information， blood biochemical parameters， T lymphocyte subsets， routine blood test results， cytokines， thyroid function parameters， Child-Pugh score， and China Liver Cancer Staging （CNLC） stage. The t-test was used for comparison of normally distributed quantitative data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed quantitative data between two groups； the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of qualitative data between two groups. The Lasso regression analysis was performed for the variables with statistical significance in the univariate analysis， and the binary logistic regression analysis was performed for the screened variables to determine the influencing factors for PVTT in patients with PHC. The “rms” package was used to establish a nomogram model； the “pROC” package was used to plot the receiver operating characteristic （ROC） curve and calculate the area under the ROC curve （AUC）； the “Calibration Curves” package was used to plot calibration curves， and the “rmda” package was used to plot clinical decision curves and clinical impact curves for the assessment of the predictive model. Results Among the 664 patients with PHC， 368 （55.42%） developed PVTT. As for the etiology of PHC， there were 575 patients with hepatitis B （86.60%） and 89 with other causes （13.40%）， with hepatitis B as the main cause of PHC. Compared with the case group， the control group had significantly higher age， prealbumin （PA）， cholinesterase， CD3⁺T cells， CD8⁺T cells， carcinoembryonic antigen， triiodothyronine， and free triiodothyronine （all P<0.05）； compared with the control group， the case group had a significantly higher proportion of patients with Child-Pugh class B/C PHC and significantly higher levels of white blood cell count， platelet count， aspartate aminotransferase， alanine aminotransferase， gamma-glutamyl transpeptidase， alkaline phosphatase， abnormal prothrombin （PIVKA-Ⅱ）， total bile acid， high-sensitivity C-reactive protein， free thyroxine （FT₄）， thyroxine， alpha-fetoprotein， interleukin-6， interleukin-10， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） （all P<0.05）. The logistic regression analysis showed that PIVKA-Ⅱ （odds ratio ［OR］=1.968， 95% confidence interval ［CI］： 1.633 — 2.370， P<0.001）， PA （OR=0.994， 95% CI： 0.991 — 0.998， P=0.002）， FT₄ （OR=1.092， 95% CI： 1.030 — 1.159， P=0.003）， and TNF-α （OR=1.085， 95% CI： 1.053 — 1.119， P<0.001） were independent influencing factors for PVTT in patients with PHC， and a nomogram model was established based on these factors. The nomogram model had an AUC of 0.816 （95% CI： 0.783 — 0.849）， a sensitivity of 0.834， and a specificity of 0.652. The calibration curve showed that this model had good consistency in predicting the onset of PVTT in patients with PHC， while the clinical decision curve and the clinical impact curve showed that this model had good clinical practicability within a certain threshold. Conclusion PIVKA-Ⅱ， PA， FT₄， and TNF-α are independent influencing factors for the onset of PVTT in patients with PHC， and combined measurement of these four indicators can effectively predict the risk of PVTT in patients with PHC.

Graphical abstract

关键词

肝肿瘤 / 门静脉癌栓 / 危险因素 / 列线图

Key words

Liver Neoplasms / Portal Vein Tumor Thrombus / Risk Factors / Nomograms

在我国，肝癌的发病率在各类恶性肿瘤中排名第四，其病死率位居第二^［1］。依据病理分型，原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）主要分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌以及混合型肝细胞癌-胆管癌3种亚型^［2］，其中HCC是最主要的病理类型，约占所有肝癌病例的75%～85%，而肝内胆管癌所占比例相对较小，为10%～15%^［3］。我国PHC发病人数以及死亡人数占全球PHC发病和死亡人数的一半以上^［4］，且大多数患者在初次确诊时已达疾病中期或晚期^［2，5］，此时，常伴门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的发生。在PHC患者中，10%～40%的患者在初次就诊时已合并PVTT，其发生率为10%～60%，且HCC合并PVTT的治疗方法非常有限^［2，6］。PVTT的形成是肝癌进展过程中的一个重要标志，不仅影响肝癌治疗方式的选择，还显著降低患者的生存率。在未接受任何治疗的前提下，PHC合并PVTT患者的中位生存期仅为2.7～4.0个月，显著低于未发生PVTT的PHC患者^{［2，7-8］}。近年来，伴PVTT的PHC患者呈现增长趋势，PVTT具有极强的肿瘤生物学活性，易发生肝外扩散，进而可能引起门静脉压力增加，诱发消化道出血或肝衰竭，导致预后不良，严重时甚至可能发生死亡^［9］。因此，寻找简单、创伤性小、诊断效能高的标志物，对于PHC发生PVTT患者的早期诊断极为重要。因此，本研究对PHC患者发生PVTT的影响因素进行分析，以便在早期对PHC患者发生PVTT的风险进行评估并实施干预措施，延长患者生存时间。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2018年1月—2022年12月昆明市第三人民医院收治的初诊PHC患者，根据PVTT发生情况分为2组：合并PVTT者纳入病例组，无PVTT者为对照组。

1.2 诊断标准

PHC患者按照《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》^［10］（诊断标准进行重新筛选）；按照中国肝癌临床分期（China liver cancer clinical staging，CNLC）分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期^［10］。PVTT诊断依据《中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南（2021年版）》^［11］，PVTT是肝癌进展过程中的常见表现，其诊断需基于肝癌的确诊。当患者符合肝癌诊断标准，同时影像学检查（CT/MRI）显示门静脉内存在实性占位（动脉期部分强化，门静脉期充盈缺损），即可确诊为肝癌合并PVTT。Child-Pugh分级参考2019年《肝硬化诊治指南》^［12］。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准

（1）年龄为18～75周岁；（2）未接受过任何治疗措施（包括手术、放射、化学、介入、分子靶向药物等）。

1.3.2 排除标准

（1）非PHC患者，或存在其他恶性肿瘤者；（2）心、脑、肺、肾等主要器官存在严重病变且功能受损者；（3）处于妊娠期或哺乳期的女性；（4）患有严重精神障碍者；（4）腹部超声或CT、MRI检查显示门静脉血栓形成者；（5）病例资料及辅助检查结果缺失或不完整者；（6）入院后24 h内死亡。

1.4 资料收集

1.4.1 一般资料

收集性别、年龄、体重指数（BMI）、病因、乙型肝炎家族史、饮酒史、吸烟史、吸毒史、Child-Pugh分级、CNLC分期等病例资料。

1.4.2 实验室指标

患者入院后第二天晨起进食前抽取静脉血，检测以下指标：（1）血常规包括外周血中的WBC、Hb、PLT；（2）血生化指标包括AST、ALT、GGT、ALP、前白蛋白（PA）、总蛋白（TP）、胆碱酯酶（ChE）、总胆汁酸（TBA）、TG、TC、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、血糖（BG）、甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、纤维蛋白原（FIB）、癌胚抗原（CEA）、低密度脂蛋白（LDL）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）；（3）T淋巴细胞亚群包括CD4⁺、CD3⁺、CD8⁺；（4）细胞因子包括IL-6、IL-10、TNF-α；（5）甲状腺指标包括促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT₄）、甲状腺素（thyroxine，T₄）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T₃）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT₃）。

1.5 检测仪器

临床生化检测使用日本奥林巴斯全自动生化仪；外周血检测采用全自动血细胞分析仪；腹部超声使用彩色多普勒超声诊断仪；CT检查使用uct960+型320排螺旋CT。

1.6 质量控制

所有受试者的空腹静脉血样本均在入院24 h内完成采集，并在2 h内送检、离心处理，分离血清或血浆。研究对象的筛选及临床数据收集严格遵循既定的入组和排除标准，确保研究数据的准确性和可信度。

1.7 统计学方法

使用R Studio 4.4.1进行统计分析。符合正态分布的定量资料以\overline{x}±s表示，2组间比较采用成组t检验；非正态分布资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验。定性资料2组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。在单因素分析有统计学意义（P<0.05）的变量基础上，采用R软件“glmnet”包进行Lasso回归筛选变量，再通过二元Logistic回归分析独立影响因素并建立预测模型；最后使用“rms”包构建列线图，使用“pROC”程序包绘制受试者操作特征曲线（ROC曲线）并计算曲线下面积（AUC）。使用“Calibration Curves”程序包绘制校准曲线，使用“rmda”程序包绘制临床决策曲线及临床影响曲线对风险预测模型进行评价。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及实验室检查资料比较

共纳入664例PHC患者，其中病例组368例，对照组296例。664例患者中，男338例（50.90%），女326例（49.10%）；病因为乙型肝炎者575例（86.60%），其他病因（丙型肝炎、酒精性肝病等）有89例（13.40%），PHC病因以乙型肝炎为主。

对照组年龄、PA、ChE、CD3⁺、CD8⁺、CEA、T₃、FT₃水平均高于病例组，差异均有统计学意义（P值均<0.05）；而病例组Child-Pugh B和C级患者占比、WBC、PLT、PIVKA-Ⅱ、AST、ALT、GGT、ALP、TBA、hs-CRP、AFP、T₄、FT₄、IL-6、IL-10、TNF-α水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1、2）。

2.2 Lasso回归筛选变量结果

将上述有统计学差异的指标纳入Lasso回归进行变量的筛选，通过十折交叉验证，筛选出PIVKA-Ⅱ、PA、AFP、FT₄、TNF-α共5个变量［距离最小偏差一个标准误所对应的λ（0.040）的对数值］（图1、2）。

2.3 二元Logistic回归分析

将Lasso回归筛选出的5个变量纳入二元Logistic回归分析，结果显示PIVKA-Ⅱ（OR=1.968，P<0.001）、PA（OR=0.994，P=0.002）、FT₄（OR=1.092，P=0.003）、TNF-α（OR=1.085，P<0.001）为PHC患者发生PVTT的独立影响因素（表3）。

2.4 列线图构建及评价

2.4.1 列线图构建

根据多因素Logistic回归模型筛选出的变量PIVKA-Ⅱ、PA、FT₄、TNF-α绘制列线图，结局变量为PHC患者发生PVTT的风险。根据4个独立影响因素所对应的列线图上方分数，计算总得分，即可得到对应的PHC患者发生PVTT的风险（图3）。

2.4.2 列线图预测模型的评价

利用二元Logistic回归分析所筛选的变量分别绘制ROC曲线，PIVKA-Ⅱ、PA、FT₄、TNF-α的AUC分别为0.762、0.365、0.577、0.729，基于以上4个变量联合的预测模型AUC为0.816（表4、图4）。校准曲线结果显示，该模型预测PVTT发生的实际值与预测值的一致性较高（图5）。临床决策曲线显示，列线图在一定阈值范围内预测PHC患者发生PVTT具有较高的净获益，表明该模型具有一定的临床适用性（图6）。临床影响曲线显示，在一定风险阈值范围内，PVTT高危人群与高危人群中发生结局事件（PVTT）人数有较好的一致性（图7）。

3 讨论

PHC是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其预后较差，尤其在发生PVTT时^［13-14］。PVTT不仅影响肝癌患者的肝功能，还与门静脉高压、肿瘤转移、复发密切相关，显著降低肝癌患者生存期^［13］。PVTT在肝癌患者中发生率较高，是肝癌患者预后不良的关键因素之一，对肝癌的临床分期具有重要影响。目前国际上对于肝癌患者合并PVTT的治疗尚存在较大争议，而我国在国内外循证医学证据基础上对肝癌患者合并PVTT的治疗方案进行优化，为患者的后续治疗提供了重要参考^［11］。

PIVKA-Ⅱ是因凝血酶原前体羧化不足而在肝癌细胞中产生的蛋白质，其在HCC的增殖、血管浸润和转移过程中扮演重要角色^［13］。研究发现，PIVKA-Ⅱ水平在伴有PVTT的HCC患者中显著高于无PVTT的患者，且PIVKA-Ⅱ≥ 426.5 mAU/mL被认为是预测PVTT的最佳截断值，敏感度为78.8%；此外，PIVKA-Ⅱ水平与PVTT的程氏分型等级呈线性相关，表明PIVKA-Ⅱ可能在PVTT的发展中起促进作用^［13］。PIVKA-Ⅱ作为新一代肿瘤标志物，临床上将PIVKA-Ⅱ≥ 40 mAU/mL作为诊断HCC的标准^［13］，但尚无诊断或预测PVTT的标准。本研究发现，PIVKA-Ⅱ是PHC患者发生PVTT的独立危险因素，最佳截断值为429.540 mAU/mL，并且用该指标单独预测PVTT发生的灵敏度为0.829。目前，PVTT的诊断主要依赖于CT、MRI等影像学检查，但这些方法仅能检出肝叶门静脉分支及以上较大血管的癌栓，而对于肝段及更细小门静脉分支的PVTT，则需通过病理学检查在显微镜下才能明确诊断，具有一定的局限性^［13］。PIVKA-Ⅱ可作为辅助诊断和预测PVTT的潜在生物标志物，具有较高的临床价值。因此，在未来的临床研究中需要进一步探索PIVKA-Ⅱ在PVTT发生机制中的具体作用，以及如何将其更好地应用于临床诊断，减少相关并发症，改善患者预后。

TNF-α因子作为促炎因子，主要存在于肿瘤细胞内部以及其周围的毛细血管中，随着恶性肿瘤的生长而逐渐在外周血中扩散^［15］。研究发现，约20%的肝癌患者在发病过程中伴随炎症反应，持续慢性炎症反应是导致肿瘤细胞进一步恶性转化的主要原因^［16-17］。肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭过程会损伤周围组织和细胞，诱发炎症因子产生和释放，进一步促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，从而导致机体损伤加重^{［16，18］}。在癌症患者发病早期，TNF-α水平相对较高，不仅是对癌症进行判定的特异性标志物，同时也是对患者病情进行早期评估的主要依据^［15］。TNF-α可能通过促进肿瘤细胞的侵袭和转移，增加PVTT的风险^［19］。TNF-α能够激活核因子κB和活性氧，引起上皮细胞-间充质转化，这种转化可能增强肿瘤细胞的侵袭能力，进而引起肿瘤的复发和转移^［20］。本研究结果显示，病例组TNF-α高于对照组（P<0.05），提示PHC发生PVTT患者体内炎症反应明显，炎症状态可能是肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭的主要原因之一，与叶赛^［16］的研究结果基本一致。综上，TNF-α在PHC的发生、发展以及预后中起着重要作用，特别是在PVTT的形成和肝癌的全身状态评估中。未来的研究需要进一步探讨TNF-α的具体作用机制，以及如何通过调节TNF-α的活性来优化肝癌患者的治疗和改善预后。

FT₄是甲状腺激素的一种活性形式，由甲状腺分泌，对全身组织器官的新陈代谢有着重要影响。而肝脏在甲状腺激素的激活、失活、转运和代谢等方面有一定的作用。甲状腺功能是否正常也会影响肝脏的新陈代谢^［21］，如脂代谢、胆红素代谢等。乙型肝炎肝硬化患者多存在甲状腺激素水平的异常改变，而这些改变对于判断乙型肝炎肝硬化患者病情的严重程度、预后以及诊疗有一定的临床价值^［22］。本研究发现FT₄水平与PHC患者发生PVTT呈正向关联，但目前关于甲状腺功能与PHC患者发生PVTT风险的研究证据仍较为有限，现有文献多集中于探讨甲状腺功能与肝损伤的关系。这一潜在关联在临床实践中易被忽视，因此需要开展更深入的机制研究和临床验证，以阐明甲状腺功能异常在PHC患者发生PVTT中的作用及其临床意义。

PA是一种急性时相反应蛋白，相对分子质量为5.4×10⁴ kPa，属于小分子量蛋白质；半衰期较短，约1.9 d^［23-25］。PA是由肝脏合成的转运蛋白，主要负责转运甲状腺激素和视黄醇；其水平的变化可以反映肝脏的合成功能以及机体的营养状态^［26］。PA不仅参与机体的免疫调节，维持体内酸碱平衡，而且与机体多种病理状态有着密切联系，能够一定程度地反映肝功能状态，PA目前已广泛应用于肝硬化以及肝脏相关疾病的诊断^［27-28］。PA水平的降低会损害免疫系统并抑制细胞介导的免疫功能，导致肝癌转移的风险增加^［29-30］。由于PA半衰期较短这一特性，其变化更为敏感，肝损伤程度较轻时，随着病情好转，PA水平可迅速恢复正常^{［25，31］}。而像PHC这种肝损伤程度较高的疾病，PA水平始终处于低值。本研究显示，PA是PHC患者发生PVTT的独立影响因素，在文献查阅过程中发现大多数研究集中于探讨PA与其他生物标志物联合预测PHC的发生，而研究PA与PHC患者发生PVTT之间直接关系的较少。因此，未来需对PA进行更多研究，以进一步阐述PA与PHC患者发生PVTT的关系。

ROC曲线分析显示，PIVKA-Ⅱ、PA、FT₄、TNF-α 4项指标联合预测PHC患者发生PVTT的AUC为0.816，灵敏度为0.834，特异度为0.652，准确性较高。因此，当监测到PIVKA-Ⅱ高于429.540 mAU/mL、PA低于147.100 mg/L、FT₄高于16.301 pmol/L、TNF-α高于2.830 pg/mL时，需警惕PHC患者发生PVTT的风险。

本研究结果表明，PIVKA-Ⅱ、PA、FT₄和TNF-α的联合检测对预测PHC患者发生PVTT具有较高的临床价值，有助于早期识别PHC患者发生PVTT的风险，从而为临床诊疗决策提供一定的依据。但本研究具有一定的局限性，研究为回顾性研究且为单中心样本，纳入样本量较少，同时研究证据存在一定的不足，比如肿瘤生长位置、癌细胞转移速度及门静脉的解剖生理特点等，均需以后深入研究。因此，本研究结论还需多中心、扩大样本量进一步探讨与验证。

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基金资助

昆明市科技计划项目(2024-1-NS-0035)

昆明市卫生健康委员会科研基金资助项目(2023-03-08-001)