阿司匹林在代谢相关脂肪性肝病中的作用

Role of aspirin in metabolic associated fatty liver disease

摘要

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球慢性肝病的主要类型，其发病率持续上升且呈年轻化趋势。目前，MAFLD的治疗方案主要依赖于生活方式干预及代谢合并症的管理，尚缺乏针对MAFLD本身的有效药物。阿司匹林作为一种经典的水杨酸类非甾体抗炎药，可通过调节脂质代谢、改善胰岛素抵抗、减轻肝脏炎症与氧化应激反应、抗肝纤维化及抑制肝细胞癌等多种作用机制，干预MAFLD的病理进程，具有预防疾病发生及延缓、逆转病情进展的价值。本文系统综述了阿司匹林在MAFLD治疗中的作用机制及安全性，以期为MAFLD患者提供更多的药物治疗选择。

Abstract

Metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） is the main type of chronic liver disease in the world， with an increasingly higher incidence rate and a younger age of onset. At present， the treatment of MAFLD mainly depends on lifestyle intervention and comorbidity management， and there is still a lack of effective drugs for MAFLD itself. As a classic nonsteroidal anti-inflammatory drug of the salicylic acid family， aspirin can intervene in the pathological process of MAFLD by regulating lipid metabolism， relieving insulin resistance， reducing liver inflammation and oxidative stress response， exerting an anti-liver fibrosis effect， and inhibiting hepatocellular carcinoma， and therefore， it has the value of preventing disease onset， delaying disease progression， and reversing disease condition. This article systematically reviews the mechanism of action and safety of aspirin in the treatment of MAFLD， in order to provide more drug treatment options for MAFLD patients.

Graphical abstract

关键词

代谢相关脂肪性肝病 / 阿司匹林 / 药物疗法

Key words

Metabolic Associated Fatty Liver Disease / Aspirin / Drug Therapy

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），是目前全球最为常见的慢性肝病之一，患病率为25%~30%^［1-2］。随着肥胖、高脂血症和2型糖尿病等患者数量的不断增加，MAFLD的疾病负担日趋加重。然而，目前临床上尚缺乏可有效改善MAFLD肝脂肪变性与炎症反应，并延缓其进展为肝硬化与肝细胞癌（HCC）的药物^［3］。阿司匹林作为水杨酸的衍生物^［4］，具有显著解热、镇痛、抗炎和抗血小板聚集的作用，广泛应用于感冒发热、风湿性关节炎和心脑血管疾病等的防治。近年来的研究表明，阿司匹林在MAFLD防治中也展现了良好的临床效果^［5-6］。本文通过系统综述现有研究证据，探讨阿司匹林在MAFLD治疗中的作用及安全性，以期为MAFLD患者提供更多的药物治疗选择。

1 MAFLD定义与管理

MAFLD是一种以肝脏脂肪过度沉积为核心特征，同时合并代谢功能障碍的慢性肝病^［1］。其疾病进程初期为代谢紊乱下肝细胞脂肪变性引起的代谢相关脂肪肝（metabolic associated fatty liver，MAFL）^［7］；当伴有肝细胞损伤与炎症反应时，则进展为代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）；最终可能发展为肝硬化、HCC或终末期肝病。MAFLD的诊断“金标准”为肝细胞活检，但在临床实践中多通过血清学指标、肝脏瞬时弹性成像和核磁共振等非侵入方式辅助评估。在MAFLD的管理方面，核心策略是优化饮食结构、规律运动以及控制体质量、血糖和血脂水平等^［8］。然而，仅依靠生活方式干预难以有效控制或逆转病情，亟需有效药物提升临床疗效。2024年3月，美国食品药品监督管理局批准瑞美替罗作为全球首款针对非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）伴中重度肝纤维化的治疗药物^［9］，其通过激活肝脏甲状腺激素受体β调节脂质代谢，从而有效减少肝脏脂质堆积并促进纤维化逆转。尽管如此，其长期疗效与安全性仍需进一步验证；此外，针对非NASH伴中重度肝纤维化阶段的群体，仍需探索其他覆盖全病程的药物，以满足不同阶段的治疗需求。

2 阿司匹林在MAFLD中的作用

近年来的研究表明，阿司匹林在降低MAFLD发生风险以及延缓病程进展方面取得了显著成效，其与以下多种作用及其间协同效应相关（图1）。

2.1 调节脂质代谢

当肝脏游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）过量或甘油三酯代谢失衡时，过量的脂质以脂滴形式沉积于肝细胞内，形成MAFLD特征性脂肪变性。阿司匹林作为AMPK激活剂^［10］，可通过激活AMP活化的蛋白质激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）抑制乙酰辅酶A羧化酶表达^［11］，减少脂肪酸从头合成；提高肉碱棕榈酰转移酶-1表达，促进脂肪酸进入线粒体进行β-氧化分解。同时，AMPK对脂质代谢的关键因子固醇调节元件结合蛋白-1产生负性调控^［12］，可减少脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1等相关基因的表达^［13-14］，协同改善肝脏脂质代谢失衡，降低MAFLD的发生风险。一项基础研究表明，阿司匹林可显著减少高脂饮食诱导雌性小鼠的体质量和内脏胆固醇及甘油三酯含量^［15］。一项纳入80例MASLD患者的随机双盲对照试验结果显示，持续6个月服用81 mg/d阿司匹林后，患者肝脏脂肪含量下降6.6%，其中42.5%的患者肝脏脂肪减少超过30%；而安慰剂组肝脏脂肪含量则上升3.6%（P=0.009），提示阿司匹林在改善MASLD患者脂质水平方面的积极作用^［6］。然而，该研究样本量较小、随访期较短，未来仍需进一步研究以验证其长期疗效与安全性。

2.2 改善胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）

IR是MAFLD的高危风险因素，约85.9%的MAFLD患者存在IR^［16-17］。在IR状态下，糖异生不再受到有效抑制，同时进一步加剧脂质异常代谢，使大量FFA在肝细胞内堆积，进一步促进肝脂肪变性与疾病进展。阿司匹林可通过多种途径改善IR：一方面，其通过激活AMPK通路^{［11，18］}，减少CREB调节转录共激活因子2表达，从而抑制糖异生；同时促进葡萄糖转运蛋白4易位到质膜，增强外周骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的利用，协同改善全身胰岛素敏感性。另一方面，促炎因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）6在IR发生中也发挥关键作用：TNF-α诱导胰岛素受体底物-1发生异常磷酸化^［19］；IL-6通过激活Janus激酶信号转导和转录激活因子信号通路，上调细胞因子信号传导抑制因子3表达，进而抑制胰岛素受体及胰岛素受体底物-1的正常功能，干扰胰岛素信号通路从而加剧IR^［20］。Kajani等^［21］研究表明，在高脂饮食喂养的C57BL/6J小鼠中，进行水杨酸干预的组别较对照组可显著降低小鼠IR指数（25.1 vs 82.7，P<0.001），并有效抑制高脂饮食诱导的体重增加，减少肝脏胆固醇和甘油三酯积累。以上研究结果为阿司匹林通过改善IR途径调控的MAFLD防治策略提供了重要依据。

2.3 减轻肝脏炎症与氧化应激反应

代谢紊乱诱导的肝细胞损伤及炎症因子释放是MAFL进展为MASH的核心机制。在这一过程中，阿司匹林不仅通过调节脂质与糖代谢改善肝脏代谢微环境，还能够不可逆地抑制环氧合酶，减少PGE2合成，降低巨噬细胞等炎症细胞的趋化浸润，并显著抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的释放，降低肝脏炎症反应^［22］。同时，阿司匹林可通过阻断IκB激酶β介导的核因子-κB通路激活，抑制下游IL-1β、IL-6等炎症因子和趋化因子释放^［23］。此外，阿司匹林还可通过激活核转录因子红系2相关因子2通路，增强抗氧化酶活性，清除炎症反应中释放的过量活性氧，减轻氧化应激对肝细胞的直接损伤^［24］。一项临床研究证明，每日服用81 mg阿司匹林可使MASLD患者血清ALT和AST水平较基线分别下降16.1 U/L和14.6 U/L，改善幅度显著优于安慰剂组（P<0.01）^［6］。另外一项横断面研究亦证实，规律服用低剂量阿司匹林可降低肝小叶炎症反应，使NASH的发生风险降低32%（校正比值比为0.68，95%CI：0.37~0.89，P<0.05）^［25］。以上研究结果提示阿司匹林具有减轻肝脏炎症与氧化应激反应，抑制MAFL向MASH进展的作用。

2.4 抗肝纤维化

在“慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化”的病理演变中，阿司匹林延缓、逆转肝纤维化的作用，不仅与其改善肝脏炎症反应相关，还包括其对血小板的调控作用。MASH患者常伴平均血小板体积的显著增加，提示血小板活化增强^［26］。活化的血小板^［27］可释放血小板衍生生长因子、促肝纤维化的转化生长因子β1等多种促纤维因子，直接激活肝星状细胞，促进胶原沉积与纤维化的发展。阿司匹林通过抑制环氧合酶1可减少血栓素A2生成，抑制血小板活化聚集，改善肝脏局部微循环，减少缺氧诱导的纤维化。研究表明，长期服用小剂量阿司匹林可减轻无肝硬化MASLD患者的肝脏硬度，并能降低NAFLD患者的肝纤维化风险，降低早期纤维化（0~2期）向晚期（3~4期）进展风险（校正风险比为0.63，95%CI：0.43~0.85，P<0.05）^［6，25］。然而，相关研究尚未明确阿司匹林使用剂量与疗效间的关系，仍需进一步探索验证。

2.5 抑制HCC

HCC是一种高死亡率的恶性肿瘤，其病因中MAFLD相关占比已达15.1%，且呈逐年上升态势^［28］。阿司匹林可通过多种途径预防或治疗HCC^［29］：（1）通过抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的释放，改善炎症驱动的癌前病变进程；（2）通过调控Wnt/β-catenin、核因子-κB以及PI3K/Akt等信号通路^［30-31］，抑制肝癌细胞的异常增殖并促进其坏死凋亡；（3）通过抑制乙酰肝素酶活性，减少血管内皮生长因子释放，抑制肿瘤血管新生，进一步削弱肿瘤的生长与迁移能力^［32］；（4）在免疫微环境方面，阿司匹林可减少血栓素A2的生成，解除血栓素A2对T细胞免疫功能的抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性^［33］。Yan等^［34］通过一项纳入2 531 742例受试者的荟萃分析证明，使用阿司匹林可显著降低HCC发生风险（风险比为0.64，95%CI：0.56~0.75）。在NAFLD人群中，每日服用阿司匹林的患者10年HCC累积发病率显著低于未服用者（0.25% vs 0.67%），且使用时间≥3年的患者风险更低^［35］。由此可见，阿司匹林凭借多靶点作用，在降低MAFLD相关HCC风险方面具有积极作用。

3 阿司匹林在MAFLD使用中的安全性评价

阿司匹林在临床使用中常并发胃肠道溃疡和出血、皮疹及哮喘等不良反应，其中最常见的是胃肠道溃疡和出血^［36］。一项纳入22项研究的荟萃分析显示，阿司匹林会增加使用人群的出血风险（风险比为1.14，95%CI：1.02~1.27）^［34］。Lee等^［35］通过对89 027例NAFLD患者进行10年随访的研究进一步证明，阿司匹林组较未抗血小板治疗组会增加消化性溃疡出血的10年累积发生率（8.63% vs 6.44%，P<0.001）。但Simon等^［6］针对MAFLD的研究证明，每日服用81 mg小剂量阿司匹林治疗组与安慰剂组总体不良反应发生率无差异（32.5% vs 32.5%），且无患者出现贫血、血小板减少或出血现象，证明小剂量使用阿司匹林有良好的耐受性和安全性。阿司匹林的不良反应可能与剂量和时间相关，未来应进一步明确其最佳使用剂量、用药时间等因素与不良反应间的关系。在临床实践中，应定期监测血常规、凝血功能和粪便潜血等指标，对于慢性胃炎、肝硬化或门静脉高压等出血高危人群，可采取联合使用质子泵抑制剂等保护胃黏膜的措施，以平衡其风险和获益间的关系。

4 小结

阿司匹林通过调控机体脂质与糖代谢、减轻肝脏炎症与氧化应激反应、抗肝纤维化以及抑制HCC等多种途径及其间的协同作用，为MAFLD的全程防治提供了科学依据。但在其临床应用过程中也存在部分问题需要进一步关注和改进：（1）目前关于阿司匹林治疗MAFLD的临床研究较少，仍需更多大规模、随机对照试验证明其有效性和安全性；（2）在MAFL-MASH-肝硬化-HCC进展的不同阶段中，阿司匹林最佳剂量与效应间的关系尚需进一步探索明确；（3）应结合临床指标，对阿司匹林使用人群进行风险分层，优化高风险人群识别与预防措施，以降低临床不良事件发生率。综上所述，阿司匹林在MAFLD的不同进展阶段展现了良好的临床效果，随着未来相关研究的深入，可推动阿司匹林在MAFLD管理中的规范化应用，显著改善MAFLD的现状和临床结局。

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基金资助

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