髓系细胞在肝纤维化中的作用及其机制

Role and mechanism of myeloid cells in hepatic fibrosis

摘要

肝纤维化是由多种慢性致病因素引起的以肝脏细胞外基质过度沉积、肝脏结构和功能异常为特征的复杂动态过程。若不及时进行抗纤维化治疗，可进展为肝硬化乃至肝癌。肝纤维化的发病机制复杂，既往研究多集中于肝星状细胞活化。而近年研究发现，髓系细胞因具有多向分化的潜能，亦可参与肝纤维化的发生发展。本文系统综述了髓系细胞在肝纤维化中的作用及调控机制，以期为临床诊断及靶向治疗提供科学参考依据。

Abstract

Hepatic fibrosis is a complex dynamic process caused by multiple chronic pathogenic factors， characterized by excessive accumulation of liver extracellular matrix and abnormal liver structure and function. If anti-fibrotic treatment is not performed in time， it can progress to liver cirrhosis and even liver cancer. Hepatic fibrosis has a complex pathogenesis， and previous studies mainly focused on the activation of hepatic stellate cells. Recent studies have shown that myeloid cells have the potential of multi-directional differentiation and can also participate in the development and progression of hepatic fibrosis. This article systematically reviews the role and regulatory mechanism of myeloid cells in hepatic fibrosis， in order to provide a reference for clinical diagnosis and targeted therapy.

Graphical abstract

关键词

肝纤维化 / 髓系细胞 / 作用机制

Key words

Hepatic Fibrosis / Myeloid Cells / Mechanism

肝纤维化是由多种慢性肝损伤因素（如病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和胆汁淤积等）引起的肝脏细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积，是肝脏炎症进展为肝硬化甚至原发性肝癌的关键环节^［1］。在全球范围内，肝纤维化及相关终末期肝病（如肝硬化和肝癌）的发病率和病死率呈逐年上升趋势，已成为严重的公共卫生问题。肝纤维化的发病机制复杂，现有研究多集中于肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC），而髓系细胞因具有多向分化的潜能亦在肝纤维化的发生发展中发挥重要作用。在肝损伤初期，髓系细胞迅速响应损伤信号，释放大量促炎因子、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和趋化因子等，放大炎症级联反应，并通过直接或间接激活静息态HSC，启动肝纤维化进程。随着疾病进展或损伤消退，髓系细胞又能通过分泌抗炎因子、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）以及促进HSC凋亡或衰老，诱导肝纤维化消退。由促纤维化向促纤维化消退的转换及其精确调控是决定纤维化进程的核心环节。因此，深入探讨髓系细胞在肝纤维化中的作用及调控机制，对探索新型抗纤维化靶点、开发新型治疗策略具有重要意义。

1 髓系细胞的来源及动员

1.1 髓系细胞来源及分化调控

髓系细胞起源于骨髓，由多能造血干细胞分化而来。造血干细胞向髓系细胞的分化过程受到多种因素精密调控，包括细胞因子［如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、巨噬细胞集落刺激因子等］、转录因子（如CCAAT 增强子结合蛋白α、富含嘌呤盒1等）、ECM及骨髓微环境信号等^［2-6］。骨髓、血液和组织中的髓系细胞在响应外界刺激后，可分化为多种功能各异的终末细胞。这一分化过程由受体蛋白与细胞外信号相互作用决定，最终形成巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、循环树突状细胞及骨髓源性抑制细胞等亚群。近年来，单细胞测序技术的应用进一步揭示了髓系细胞在肝纤维化等病理状态下的分化复杂性和功能异质性^［7］。

1.2 肝纤维化进程中髓系细胞动员

在肝纤维化进程中，多种细胞因子、信号转导通路及免疫调节机制共同发挥作用，激活髓系细胞以应对组织损伤并维持稳态。炎症、应激和癌症等病理因素可诱导髓系细胞从骨髓中快速动员。

髓系细胞表面表达多种Toll样受体（toll-like receptors，TLR），能识别病原体相关分子模式和损伤相关分子模式，进而触发炎症反应。研究表明，在肝纤维化进程中，巨噬细胞高表达肿瘤坏死因子样配体1A，通过上调肝组织中C-C趋化因子配体2（C-C chemokine ligand 2，CCL2）表达，促进巨噬细胞向肝脏募集，并上调转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、TNF-α和IL-1β表达，进而激活HSC并促进Ⅰ型胶原合成^［8］。Calcagno等^［9］通过单细胞转录组测序发现，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor amily pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体的激活可诱导慢性髓外造血，促使髓系祖细胞分化为促炎性中性粒细胞、单核细胞及其衍生的巨噬细胞，同时抑制肝细胞代谢途径，并通过调控胶原和ECM相关基因的表达，激活HSC，推动肝纤维化进程。

2 髓系细胞在肝纤维化中的异质性

2.1 肝驻留髓系细胞

2.1.1 肝巨噬细胞

肝巨噬细胞又称Kupffer细胞，其作为肝脏常驻的巨噬细胞，在先天性免疫、吞噬功能和组织修复中发挥关键作用，对维持肝脏稳态和促进损伤后修复至关重要。在肝纤维化进程中，Kupffer细胞表现出双重作用，包括参与炎症反应的调控以及推动纤维化进程。

Kupffer细胞通过多种机制促进肝纤维化和肝脏炎症：（1）信号通路激活：Kupffer细胞表达MerTK信号、NLRP3炎症小体以及经典的TGF-β和PDGF通路，直接参与纤维化信号的传递；（2）细胞间相互作用：Kupffer细胞与HSC等非实质细胞相互作用，促进HSC的活化和增殖，进而推动纤维化进程；（3）炎症因子释放：Kupffer细胞通过表面TLR4与脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）结合，释放TNF-β1、TNF-α、IL-1、IL-8和CCL2等促炎因子，激活肌成纤维细胞，导致组织瘢痕形成和肝纤维化；（4）免疫细胞募集：Kupffer细胞通过分泌趋化因子CCL2、C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）1和CXCL12，募集单核细胞和中性粒细胞至肝脏，进一步加剧炎症和纤维化；（5）Kupffer细胞直接调节ECM重塑：Kupffer细胞通过表达赖氨酰氧化酶样蛋白2促进胶原交联和瘢痕形成（图1）^［10-16］。在酒精性肝病中，通过TLR4信号通路激活Kupffer细胞，下调骨形态发生蛋白和激活素膜结合抑制剂的表达，并诱导ROS和还原型辅酶Ⅱ氧化酶的生成。上述变化通过TGF-β信号转导促进Ⅰ型胶原蛋白表达，激活HSC向肌成纤维细胞转化，最终导致肝纤维化的进展^［11］。此外，Kupffer细胞的活化程度可通过可溶性CD163水平进行监测，为肝纤维化的诊断提供了潜在生物标志物^［17］。

2.1.2 肝树突状细胞（dendritic cell，DC）

DC作为专职抗原提呈细胞，在肝脏免疫微环境中发挥关键调控作用。肝脏DC主要以未成熟状态存在，数量较少但分布广泛；在病理条件下，DC可迅速成熟并获得激活T细胞的能力。

研究表明，DC异常活化可通过双重机制参与肝纤维化，包括激活T细胞免疫应答以及直接促进HSC活化。近年来研究发现，部分天然化合物如金线莲苷可通过调控PI3K-Akt-FoxO1信号轴，增强DC的免疫抑制功能，从而显著改善四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型^［18］。中药复方保肝宁通过下调吲哚胺2，3-双加氧酶1表达、调节DC成熟表型，展现出良好的抗纤维化效果^［19］。此外，DC还通过TLR信号通路参与纤维化调控。TLR7的激活可诱导DC分泌干扰素（interferon，IFN），进而刺激Kupffer细胞产生IL-1受体拮抗剂等（图1）^［20］。

2.2 募集的髓系细胞

2.2.1 髓系巨噬细胞

肝纤维化中募集的巨噬细胞是由单核细胞和骨髓来源的巨噬细胞共同构成，两者本质是同一种细胞，均起源于骨髓中的造血干细胞。在体内，两者均经由单核细胞阶段在组织中进一步分化而成；而在体外培养中，后者可直接由骨髓细胞诱导分化获得。

2.2.1.1 单核细胞来源巨噬细胞（monocyte-derived macr‑ophage，MDM）

MDM是肝脏炎症和纤维化过程中的关键效应细胞，具有动态可塑性。在肝损伤早期，MDM参与组织修复和巨噬细胞池再生；而在慢性损伤中，则促进纤维化进程。

循环单核细胞向巨噬细胞的分化机制复杂。Horn等^［21］研究发现，肝细胞损伤后释放高迁移率族蛋白B1、线粒体DNA、腺苷二磷酸、游离脂肪酸、L氧化型低密度脂蛋白等损伤相关分子模式，可激活胚胎Kupffer细胞分泌CCL2/5、CXCL9/10等趋化因子，招募循环免疫细胞至肝脏，进而驱动单核细胞分化为巨噬细胞。在非酒精性脂肪性肝炎动物模型中，肝细胞损伤后释放富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61，通过IRAK4/SYK/NF-κB信号通路驱动浸润的单核细胞分化为巨噬细胞^［22］。Hou等^［23］研究表明，肝脏炎症激活S100A8/A9-TLR4-NF-κB信号，驱动单核细胞向Ly6C^high巨噬细胞分化。

MDM促纤维化的机制主要包括：（1）通过诱导型一氧化氮合酶催化L-精氨酸生成大量促炎性细胞因子NO，后激活环氧合酶增加前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的产生，进而促进肝纤维化发生^［24］；（2）由LPS和IFN-γ激活MDM，上调血小板反应蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）表达，通过PI3K/Akt/mTOR信号通路直接激活HSC^［25］；（3）通过SYK/Erk/HIF1α轴调节PDGF，影响炎症修复平衡（图2）^［26］。

Brenig等^［27］研究发现，循环单核细胞数量与肝硬化严重程度呈正相关。这些细胞不仅直接分泌TGF-β激活HSC^［28］，更重要的是通过分化为MDM间接促进胶原沉积。因此，靶向单核细胞向MDM的转化过程，如阻断关键分化信号通路等，已成为抗纤维化治疗的新策略。

2.2.1.2 骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macroph‑ages，BMDM）

BMDM在不同环境信号的刺激下，可极化为M1或M2型巨噬细胞，分别表现出不同的基因表达谱及生物功能，其表型可塑性在肝纤维化中具有双向调控作用。M1型BMDM可通过调节肝脏微环境，分泌MMP和肝生长因子，分别增强胶原蛋白降解和肝细胞增殖，募集自然杀伤细胞释放TNF相关凋亡诱导配体，并诱导HSC凋亡，从而抑制四氯化碳或胆管结扎模型中的纤维化进展^［29］。TSP1抑制巨噬细胞鞘磷脂磷酸二酯酶样3B表达，缺失TSP1的BMDM过表达鞘磷脂磷酸二酯酶样3B，阻碍TSP1诱导的IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子表达，减轻肝脏炎症及纤维化^［30］。集落刺激因子1诱导的BMDM通过分泌MMP、抗炎分子（IL-10）、趋化因子（CCL2、CXCL1和CXCL2）和促再生因子（抑瘤素M），发挥抗肝纤维化作用。间充质干细胞在炎症刺激后可释放PGE2和IL-13，诱导巨噬细胞表型转向M2型，通过上调抗肝纤维化因子MMP及促再生因子（抑瘤素2、血管内皮生长因子）^［31］，促进组织修复并缓解肝纤维化。信号通路分析显示，p38缺失可上调促炎因子IL-12表达进而抑制肝细胞成纤维细胞生长因子21分泌；成纤维细胞生长因子12则通过驱动Ly6C^high表型转化，促进TGF-β、PDGF、CCL2等促纤维化因子释放^［32-33］。在脂肪肝纤维化模型中，BMDM通过上调肝脏补体3a受体1基因表达，促使α平滑肌肌动蛋白、促纤维化因子（Ⅰ型胶原蛋白、TGF-β、Smad2）、内质网应激标志物（葡萄糖调节蛋白78、肌醇需求酶1α、蛋白二硫键异构酶）的表达上调（图2）^［34］。上述研究结果揭示了BMDM功能调控的分子网络，为靶向巨噬细胞极化的治疗策略提供理论依据。

2.2.2 中性粒细胞

中性粒细胞在肝纤维化进程中表现出动态双向调控作用：一方面，中性粒细胞通过分泌IL-17，经IL-17/c-JNK信号通路增强Smad3磷酸化，协同Erk1/2-p38通路激活HSC，并上调HSC中TGF-β受体表达；同时，产生的ROS和髓过氧化物酶也可激活HSC，通过产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-15促进中性粒细胞存活，并产生细胞因子诱导的中性粒细胞趋化剂，促进中性粒细胞募集，从而产生正反馈并加剧肝纤维化。另一方面，中性粒细胞通过释放MMP8/MMP9降解ECM，或通过微RNA-223胞外囊泡传递直接抑制HSC活化和增殖、TAZ-IHH-GLI2信号通路或PDGF信号通路，从而减轻纤维化^［35-38］。值得注意的是，中性粒细胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）在代谢相关脂肪性肝炎和病毒性肝炎中表现出显著的促纤维化效应：NET通过NLRP3炎症小体激活HSC，并可经由TLR3/COX2/PGE2轴诱导HSC代谢重编程，促进Ⅰ型胶原蛋白α1链、α平滑肌肌动蛋白和PGE2表达；同时，也可促进单核细胞产生IL-1β，进而增加HSC中α平滑肌肌动蛋白的表达（图3）^［39-40］。临床研究显示，非酒精性脂肪性肝炎患者血清NET水平与MDM浸润及肝细胞癌进展呈正相关^［41］。这种功能异质性提示靶向中性粒细胞特定亚群，如抑制NET形成或调控微RNA-223表达，可能成为肝纤维化治疗的新策略。

2.2.3 骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）

MDSC是一类在病理状态下由未成熟髓系细胞分化受阻形成的异质性细胞群，在肝纤维化进程中呈现双重调控特性。临床研究表明，慢性肝病患者肝脏中CD11b⁺CD33⁺ MDSC显著扩增，其水平与肝纤维化程度呈正相关^［42］。在HBV相关肝纤维化中，MDSC通过上调程序性死亡受体配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，抑制T细胞和自然杀伤细胞分泌IFN-γ；同时通过程序性死亡受体配体I和T细胞免疫球蛋白及ITIM结构域蛋白阻断自然杀伤细胞对活化HSC的杀伤作用，从而促进纤维化进展（图4）^［43］。值得注意的是，MDSC亦可分化为M2型巨噬细胞，并通过直接抑制HSC活化发挥抗纤维化作用，这种功能转换受局部微环境严格调控^［44-45］。MDSC在肝纤维化中表现出的矛盾作用，提示其功能具有时空依赖性，可为靶向治疗提供复杂但重要的调控节点。

3 小结与展望

髓系细胞作为肝脏固有免疫系统的重要组成部分，在肝纤维化发生、发展中发挥多方面作用。巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、DC和MDSC等通过分泌细胞因子、趋化因子等物质，以及与其他细胞相互作用，共同调节肝脏炎症、免疫应答、ECM代谢、血管生成和HSC活化等，共同影响肝纤维化进程。

当前，针对髓系细胞的抗肝纤维化治疗策略已取得多方面进展。瑞沙托维作为TLR4抑制剂靶向Kupffer细胞，抑制LPS引起的炎症与肝细胞损伤，减少TNF-α、IL-6等炎症因子产生，同时可抑制成纤维细胞分化与胶原合成^［46］，该药物治疗酒精性肝病已进入Ⅱ期临床研究阶段。另有研究提出，针对MerTK通路的非酒精性脂肪性肝炎治疗策略，如TAM受体抑制剂（RU301、BMS-777607）、全反式维甲酸和特异性肝脏巨噬细胞靶向敲除MerTK技术，但其疗效仍需临床研究进一步验证^［47］。此外，靶向巨噬细胞免疫代谢的抗纤维化治疗也成为新的研究方向，如转录因子C-Rel是调节巨噬细胞代谢、诱导巨噬细胞极化的关键，当其与表达6-磷酸果糖-2-激酶-3的启动子结合时，细胞糖酵解增强，诱导M1型极化，推动肝纤维化发生；而与6-磷酸果糖-2-激酶-1启动子结合时，细胞氧化磷酸化增强，诱导M2型极化，抑制HSC活化，延缓肝纤维化发展^［48］。目前，靶向髓系细胞的研究多侧重于巨噬细胞，而靶向树突状细胞、中性粒细胞以及骨髓源性抑制性细胞等的治疗方法尚待进一步开发。

未来研究仍需进一步采用单细胞测序、空间转录组学等技术，系统解析髓系细胞各亚群之间相互作用及其在肝纤维化不同阶段的动态变化，深入阐明髓系细胞功能调控及亚型分化的关键基因及信号通路，为抗肝纤维化治疗方案的探索提供新靶点。

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基金资助

河北省自然科学基金精准医学联合基金培育项目(H2025206096)

政府资助临床医学优秀人才项目(ZF2024072)

河北省中医药类科学研究课题计划项目(2025320)