线粒体功能障碍在肝纤维化发病中的作用机制

Research advances in mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of hepatic fibrosis

摘要

肝纤维化是在多种致病因素的影响下，肝内纤维结缔组织过度堆积并异常增生，可进展为肝硬化、门静脉高压及肝癌。其病理机制涉及肝细胞损伤、炎症细胞浸润与炎症介质释放、肝星状细胞活化以及细胞外基质堆积等。近年研究关注线粒体功能障碍在该疾病发展，包括代谢紊乱与能量不足、氧化应激、线粒体动态失衡、自噬功能改变等机制驱动肝纤维化的分子通路，这些均能引起肝损伤。本文综述了线粒体功能障碍在肝纤维化发病机制中的最新进展，可为临床治疗提供新治疗策略。

Abstract

Hepatic fibrosis refers to excessive accumulation and abnormal proliferation of fibrous connective tissue in the liver triggered by multiple pathogenic factors， and it may progress to liver cirrhosis， portal hypertension， and liver cancer. The pathological mechanisms of hepatic fibrosis involve hepatocyte injury， inflammatory cell infiltration with the release of inflammatory mediators， hepatic stellate cell activation， and extracellular matrix deposition. Recent studies have focused on mitochondrial dysfunction in disease progression， including the molecular pathways for hepatic fibrosis driven by metabolic disorders， energy deficiency， oxidative stress， mitochondrial dynamic imbalance， and autophagic dysfunction， all of which can induce liver injury. This article reviews the latest advances in hepatic fibrosis， in order to provide new therapeutic strategies for clinical management.

Graphical abstract

关键词

肝纤维化 / 线粒体 / 病理过程

Key words

Hepatic Fibrosis / Mitochondria / Pathologic Processes

随着慢性肝病的患病率逐年上升，世界卫生组织发现全球慢性肝病人数高达8.4亿，每年大约有200万人因该病死亡^［1］。慢性肝病是由于多种因素长期损害而逐渐形成，其中纤维化是肝脏对组织损伤的一种修复机制，在慢性肝病的发展过程中起着关键作用^［2］。在疾病的早期阶段，轻微纤维化通常是可逆的，因此，尽早发现并治疗肝纤维化显得尤为重要。目前，研究线粒体功能障碍与肝纤维化之间的关联性正受到广泛关注，并已成为肝病研究中的一个重要课题。学者们致力于线粒体功能障碍与肝脏病理进程的内在关联，分析病理状态下线粒体异常行为，探索以线粒体功能调控为靶点的新型治疗策略，为肝纤维化的防范与治疗打开了新思路。肝脏是核心代谢器官，而线粒体是生产三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的主要来源，因此肝脏高度依赖线粒体。进一步探究线粒体功能障碍与肝纤维化疾病发生和发展的关系尤为重要^［3］。

线粒体作为能量工厂为细胞活动提供95%的ATP^［4］。糖、脂肪和蛋白质等营养物质在细胞内通过多步反应进入三羧酸循环，线粒体通过氧化磷酸化，最终生成ATP。这一过程尤其依赖于线粒体内膜上的呼吸链复合物（Ⅰ-Ⅴ）以及ATP合酶协同作用^［5］。此外，线粒体还参与活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成与平衡、动力学结构维持、细胞凋亡、自噬功能调控、细胞内钙稳态的调控等。因此，维持线粒体正常结构与功能对于治疗肝纤维化至关重要。

1 线粒体与肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）

HSC的激活是肝纤维化发展的关键环节，并且与线粒体功能障碍紧密相关。正常生理下，HSC处于静息状态，主要负责储存维生素A并分泌少量细胞外基质（extracellular matrix，ECM），以此维持肝脏中维生素A代谢的平衡^［6］。当肝脏发生损伤时，HSC被激活，进一步分化为肌成纤维细胞或门静脉成纤维细胞。在此过程中，细胞的收缩能力增强，胶原蛋白生成量增多，从而导致ECM的过度堆积^［7］。值得注意的是，当线粒体功能障碍时，HSC进一步增强自身活化程度，其活化程度不断升高，产生大量的ECM沉积在肝组织中，最终使肝纤维化程度加重。随着研究进展，线粒体功能在HSC中的研究虽备受关注，但具体研究成果及机制甚少。目前研究发现线粒体内膜上存在一种高度保守的线粒体转运蛋白Sideroflexin 1（SFXN1），在线粒体丝氨酸、铁离子转运等生物过程中发挥着重要作用^［8］。SFXN1过表达时，HSC活化程度上升，肝纤维化程度因此加重。根据另一研究发现，线粒体内膜转位酶13对HSC活化与增殖过程发挥着关键作用。抑制线粒体内膜转化酶13的表达可降低平滑肌肌动蛋白α和Ⅰ型胶原蛋白α1链的水平，并抑制JS-1细胞的增殖。同时，线粒体内膜转化酶13的过表达会提升平滑肌肌动蛋白α和Ⅰ型胶原蛋白α1链的水平，促进JS-1细胞的增殖^［9］。除此之外，ATP生成不足、氧化应激、线粒体膜电位失衡等多种原因也能引起HSC活化，进一步形成肝纤维化。

2 线粒体功能障碍与肝纤维化

线粒体功能障碍在肝纤维化发病中的作用总结如图1。

2.1 能量代谢障碍与肝纤维化

HSC活化需要大量能量作为支撑，以代谢重编程满足高增殖需要^［10］。但当线粒体功能障碍时，三羧酸循环生成ATP减少，无法满足HSC激活过程中高能量需求。哺乳动物的Sirtuin蛋白家族含有NAD⁺结合域和催化域，具备NAD⁺依赖性的去乙酰化酶活性及ADP-核糖基转移酶活性，可增强线粒体功能，改善代谢并预防肝纤维化^［11］。同样当能量代谢发生障碍时，肝脏脂质堆积、产生炎症，形成代谢相关脂肪性肝病，在此过程中游离脂肪酸过氧化堆积又导致线粒体功能障碍，产生氧化应激和脂质过氧化，会直接对肝细胞造成损害，推动肝纤维化进程加速发展^［12］。

2.2 氧化应激与肝纤维化

氧化应激状态下，受损的线粒体会导致ROS大量产生，进而引发线粒体膜的脂质过氧化^［13］。这种变化破坏了膜的通透性，干扰正常的氧化磷酸化过程，并促使更多ROS产生，最终引起线粒体受损更加严重，形成了恶性循环^［14］。在线粒体能量代谢中，ROS的生成速率超过抗氧化系统的清除速率，打破原有平衡，便会引起一系列的病理反应。这也能使线粒体内ROS过量积累，进而引起线粒体结构和功能损伤。研究表明，氧化应激能够干扰巨噬细胞、HSC、肝细胞等肝脏特异性细胞的功能，引起HSC活化，ECM过度沉积^［15］；另外，ROS还能激活细胞氧化还原通路，刺激肝细胞坏死与凋亡来加剧肝损伤，由此加速肝纤维化的形成^［16］。另有研究表明，ROS除了干扰肝脏特异性功能细胞与激活细胞氧化还原通路之外，还会刺激炎症细胞因子与趋化因子的分泌。形成炎症后，会进一步加强氧化应激与HSC活化，从而使肝纤维化难以逆转^［17］。

2.3 动力学异常与肝纤维化

线粒体动力学最初是指线粒体通过融合和分裂达到适应细胞不同生理需求与环境变化的过程，维持其处于动态平衡^［18］。随着深入研究，又对线粒体动力学重新定义，其内容包括线粒体分裂、融合、自噬和转运的生命过程。当线粒体动力学受到破坏时，线粒体结构受损以及功能发生紊乱，如嵴消失或断裂，膜电位降低，氧化磷酸化能力缺陷等引发细胞及机体病理变化^［19］。这种病理结构的改变作为肝纤维化发展的重要因素，深入研究这一联系，有可能为肝纤维化早期干预提供新的治疗策略。

2.3.1 线粒体分裂与肝纤维化

线粒体在正常生理状态下通过不断地分裂融合来维持自身的形态、功能、数量等，以满足细胞的代谢需求^［20］。正常肝功能的维持需要一个健康的线粒体网络，过度分裂会使其线粒体的形态发生改变，分裂成许多的小型线粒体，而线粒体碎片化进而导致凋亡诱导因子从线粒体向细胞质释放，引起肝细胞凋亡^［21］。研究表明，过度的线粒体分裂触发HSC激活和肝纤维化降解的表观遗传调控，会进一步促进ECM的合成与分泌，导致肝纤维化的形成^［22］。

线粒体分裂过程由一种关键酶进行调控，这种酶被称为动力蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）^［23］。Drp1与线粒体外膜上的特定受体结合，两者形成环状的聚合结构。在三磷酸鸟苷作用下促使这种寡聚物产生收缩，进而引发线粒体分裂。最近一项研究发现，线粒体分裂的表观遗传调控是通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α-Drp1途径激活HSC，HSC活化促进线粒体裂变增加，且该过程伴随Drp1 表达上调，表明HSC活化与线粒体之间存在双向调控关系^［24］。研究结果发现，当Drp1的表达受到抑制时，线粒体过度裂变的进程也会受到阻碍，从而有效减轻HSC的激活以及肝纤维化的程度。另一报道中AlkB同源蛋白5通过调控Drp1介导线粒体分裂，抑制线粒体裂变和HSC活化，改善肝纤维化^［25］。

2.3.2 线粒体融合与肝纤维化

线粒体融合是一个复杂的过程，需要多种蛋白质参与，其中主要包括线粒体外膜上的融合蛋白1和融合蛋白2以及线粒体内膜上的视神经萎缩蛋白1等^［26］。融合进程主要由线粒体外膜上的融合蛋白1、2介导，推动相邻线粒体相互融合。最新的研究表明融合蛋白2作为一种增殖抑制基因，不仅抑制HSC增殖活化，减少ECM分泌。同时，线粒体融合还修复受损的线粒体功能^［27］。因此，可以通过靶向治疗线粒体融合来减轻因线粒体受损所致的肝细胞受损，进一步改善肝纤维化。

2.3.3 线粒体自噬与肝纤维化

肝纤维化的发生与进展，与HSC的活化增殖以及ECM在Disse窦状细胞层周围的沉积密切相关，研究发现线粒体自噬与ECM的产生和分解密切相关，同时对肝纤维化的进程有一定影响^［28］。线粒体自噬是通过清除受损和多余的线粒体，维持机体内部环境稳定，减少炎症和细胞凋亡等现象的过程^［29］。近年来，对于线粒体自噬与肝纤维化的研究日益增多。二甲双胍能通过AMP活化的蛋白质激酶激活调节自噬，干预线粒体功能障碍缓解血吸虫病肝纤维化进程，肿瘤坏死因子受体相关蛋白1可调控日本血吸虫病所致的肝纤维化，这种调控涉及线粒体自噬、线粒体结构与功能维持和优化^［30］。PINK1/Parkin驱动的线粒体自噬是最经典调控途径，在线粒体自噬领域中，研究主要聚焦这两种蛋白^［31］。研究证实，PM_2.5能够刺激LX-2细胞和原代HSC，促使其产生过量ROS，进而激活PTEN诱导激活酶1/Parkin通路，最终诱导肝纤维化^［32］；另外研究发现扶脾柔肝方及其拆方能够减弱Parkin、PTEN诱导激活酶1、微管相关蛋白1轻链3等自噬相关蛋白质的转录与表达水平，从而实现对线粒体自噬过程的抑制作用^［33］。研究还发现，微RNA-135a/叉头框蛋白O1/PTEN诱导激活酶1调节轴可通过调控线粒体自噬，介导氧化应激与肝纤维化的进程^［34］。此外，有研究显示褪黑素不仅能够增强PTEN诱导激活酶1、Parkin以及线粒体DNA（mitochondroal DNA，mtDNA）等表达水平，还以此介导四氯化碳诱导肝纤维化^［35］。因此，线粒体自噬通过多种因素与肝纤维化建立联系，进而介导线粒体自噬方式来逆转或减轻肝纤维化的形成。

2.4 钙离子（Ca²⁺）稳态与肝纤维化

Ca²⁺是机体中一种重要的第二信使，主要贮存在内质网，少部分贮存在线粒体基质中^［36］。Ca²⁺在机体多种生理活动的调控中发挥着关键作用，包括肌肉收缩、神经递质释放、信号传导等方面，但在正常生理机制中对Ca²⁺稳态的调控是有一定限度的，当细胞内Ca²⁺浓度上升时，线粒体内膜上的钙离子单向转运体即被激活，促进Ca²⁺主动跨膜转运至线粒体基质。同时，线粒体中Ca²⁺释放过程还受到线粒体钠-钙交换器和线粒体氢-钙交换体精密调控，以此维持线粒体Ca²⁺浓度稳态^［37］。当线粒体中Ca²⁺维持在低水平浓度时，线粒体处于正常生理条件；当持续在高浓度时，则引起线粒体功能损伤。大量研究表明，Ca²⁺对线粒体正常生理功能有着至关重要的作用，是线粒体能量代谢重要的调控因子。线粒体中出现钙超载会导致ATP分解增加，同时也导致能量代谢紊乱、无氧代谢增强以及糖原的大量分解^［38］。最近研究表明，当线粒体摄取过量的Ca²⁺时，则会抑制丙酮酸脱氢酶活性，进而导致三羧酸循环受阻，线粒体呼吸链传递异常，促进ROS的产生，损伤肝细胞^［39］。并且能量代谢障碍会导致脂质代谢异常，促进肝细胞内脂肪堆积，引起脂肪性肝病的形成，这也是促进肝纤维化的重要因素之一。

相关研究指出，线粒体Ca²⁺浓度升高能够促进线粒体膜通透性转换孔的开放，引发细胞凋亡甚至死亡，进而导致细胞损伤与功能障碍^［40-41］。Ca²⁺能诱导细胞色素c从线粒体内释放到细胞质基质中，与凋亡蛋白酶激活因子-1等结合形成凋亡体^［42］。另外，细胞色素c释放到细胞质中，激活胱天蛋白酶家族，促进线粒体功能障碍，释放大量ROS，进而诱导肝细胞凋亡^［43］。而且肝细胞凋亡后，还能促进其他炎症因子的转录，间接促进HSC的激活，加快肝纤维化的形成。

2.5 介导细胞凋亡与肝纤维化

在正常生理状态下，细胞凋亡遵循预设的基因调控程序，是一种程序性死亡方式，但线粒体介导的细胞凋亡属于内源性途径^［44］。Bax、Bad、Bid、Bcl-2、Bcl-xl蛋白以及凋亡蛋白酶激活因子-1等是参与细胞凋亡的蛋白，这些凋亡蛋白在线粒体介导的细胞凋亡启动与执行过程中起到关键调控作用。当凋亡刺激因子激活位于细胞质中的Bax时，激活的Bax与线粒体外膜的Bax相结合来改变线粒体膜通透性，使Cyt c之类的凋亡相关因子得以释放^［45］。

肝细胞凋亡与HSC凋亡在肝纤维化中起着重要影响作用。一般情况下，肝细胞不会发生大规模的凋亡，若发生急性肝炎时，肝细胞凋亡速度会超出再生能力，而大范围的肝细胞凋亡可激活HSC，促使ECM不断积累，继而引发肝纤维化的病理变化过程^［46］。研究发现，死亡受体/死亡配体信号通路调控自噬信号与核因子-κB p65亚基磷酸化过程，推动p53上调凋亡调节因子介导的肝细胞凋亡；而抑制自噬行为或p53上调凋亡调节因子缺乏的情况下，肝细胞凋亡与肝纤维化的情况均能随之减轻^［47］。越来越多的研究发现，介导信号通路也能够干预肝细胞与HSC凋亡来调节肝纤维化进展。研究表明，四逆散通过阻断PI3K/Akt信号通路，抑制Akt介导的细胞凋亡改善四氯化碳诱导的肝纤维化^［48］。并且HSC凋亡过程受到PI3K/Akt信号通路严密调控，实验证实了经X射线照射HSC会激活PI3K/Akt通路，加速HSC活化，同时凋亡比例上升。同时，抑制PI3K/Akt信号通路可有效抑制HSC活化水平，对肝纤维化起到缓解作用^［49］。一些细胞因子或微RNA通过与HSC表面受体结合，激活细胞内的凋亡信号通路，也能逆转肝纤维化进程^［50］。

2.6 mtDNA异常与肝纤维化

研究表明，肝脏发生病变时大多数会引起线粒体功能障碍，线粒体功能障碍不仅表现出mtDNA损伤与消耗，而且还释放mtDNA，损伤的mtDNA从线粒体中释放到胞质和细胞外环境中，进而加重线粒体氧化应激以及激活相关信号通路，引发肝炎^［51］。当线粒体受损时，释放mtDNA与细胞内模式识别受体结合，形成并激活炎症小体，促进白细胞介素、肿瘤坏死因子等相关炎症因子的释放，这些炎症因子会促进炎症细胞进入肝脏组织，肝组织中持续的炎症反应会直接刺激HSC活化^［52］。其他研究中，炎症小体NLRP3也能通过激活HSC活化促进肝纤维化^［53］；另外p66Shc作为肝纤维化的重要调节因子，催化细胞色素c中的电子转移到氧气中，引起H₂O₂氧化能力增强，促进线粒体氧化应激^［54］。并且mtDNA具有较高的突变率，这种突变极易导致线粒体功能障碍，引起能量代谢障碍并产生ROS类物质，这些均能促进HSC激活，加速肝纤维化进程^［55］。

3 小结与展望

线粒体功能障碍与肝纤维化两者之间相互影响，线粒体功能障碍通过直接或间接作用影响HSC的活化，导致ECM大量合成与分泌，在肝组织内过度沉积，影响肝纤维化的进程。目前最新研究表明，线粒体功能障碍主要有能量代谢障碍、氧化应激、动力学异常、Ca²⁺稳态失调等多种原因引起肝细胞损伤或HSC活化，其中对于能量代谢障碍与氧化应激以及动力学障碍中的线粒体分裂的影响研究较为充足，对线粒体融合，Ca²⁺稳态、mDNA异常研究内容相对较少。同时，ROS大量产生会引起线粒体功能障碍，而线粒体功能障碍又促使ROS产生，两者相互影响，形成恶性循环。近年来，线粒体功能障碍作用于肝纤维化的相关研究逐渐增多。因此，在未来研究中，需要进一步深入研究线粒体功能障碍与肝纤维化之间复杂的调控机制，以弥补目前的研究空缺。通过加强不同病因引起线粒体功能障碍而探索肝纤维化的研究，为研发针对线粒体的靶向药物，治疗肝纤维化的途径开拓新方向。

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基金资助

安徽省教育厅高等学校科学研究重点项目(2023AH050733)

安徽省教育厅高等学校科学研究重点项目(2023AH050783)

合肥综合性国家科学中心大健康研究院新安医学与中医药现代化研究所重点培育项目(2023CXMMTCM009)