甲状腺功能异常相关肝损伤的研究进展

Research advances in liver injury associated with thyroid dysfunction

摘要

甲状腺是人体最大的内分泌器官，其功能异常可导致不同程度的肝损伤，严重时甚至引起肝衰竭。甲状腺功能亢进症患者肝功能异常的发生率较高，可表现为肝细胞损伤或胆汁淤积型肝损伤；甲状腺功能减退症则与代谢相关脂肪性肝病密切相关。桥本甲状腺炎、亚急性甲状腺炎等自身免疫性甲状腺疾病常伴发自身免疫性肝病。此外，抗甲状腺药物、胺碘酮及免疫检查点抑制剂等药物也可经直接毒性或免疫介导机制引起严重肝损伤。尽管近年来相关诊治技术取得明显进展，但在发病机制、个体化治疗策略、早期预警和预后评估等方面仍面临诸多挑战。本文系统梳理了甲状腺功能异常相关肝损伤的研究进展，提出未来研究的重点方向，以期为临床诊治提供参考依据。

Abstract

The thyroid gland is the largest endocrine organ in the human body， and its dysfunction can cause varying degrees of liver injury， leading to liver failure in severe cases. Patients with hyperthyroidism have a relatively high incidence rate of liver dysfunction， manifesting as hepatocellular injury or cholestatic liver injury， while hypothyroidism is closely associated with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Autoimmune thyroid diseases， including Hashimoto’s thyroiditis and subacute thyroiditis， are commonly comorbid with autoimmune liver disease. In addition， medications such as antithyroid drugs， amiodarone， and immune checkpoint inhibitors can cause severe liver injury through direct toxicity or immune-mediated mechanisms. Although significant progress has been achieved in related diagnosis and treatment techniques in recent years， there are still many challenges in pathogenesis， individualized treatment strategies， early warning， and prognostic evaluation. This article systematically reviews the research advances in liver injury associated with thyroid dysfunction and proposes the directions for future research， in order to provide guidance for clinical diagnosis and treatment.

关键词

甲状腺功能亢进症 / 甲状腺功能减退症 / 肝损伤 / 治疗学

Key words

Hyperthyroidism / Hypothyroidism / Liver Injury / Therapeutics

甲状腺与肝脏在生理和病理状态下存在密切联系，甲状腺主要分泌甲状腺激素（thyroid hormone，TH），其对机体代谢具有广泛调控作用，维持包括肝脏在内的全身代谢稳态^［1］。肝脏是甲状腺激素转化和代谢的重要场所。因此，甲状腺功能异常可导致肝损伤，表现为血清氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶等指标异常，严重时可出现急性肝衰竭。反之，严重肝病可致甲状腺功能紊乱，如低三碘甲状腺原氨酸综合征等^［2］。甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）可导致代谢亢进和肝细胞损伤，严重时可诱发急性肝衰竭^［3］。甲状腺功能减退症（以下简称甲减）尤其是自身免疫性甲减，与代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）关系密切，可能促进脂肪肝及肝纤维化的发生^［4］。本文综述了甲状腺功能异常［包括甲亢、甲减和自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）］与肝损伤及肝衰竭关系的研究进展，内容涵盖流行病学、发病机制、治疗及预后。同时，文章也对未来的研究方向进行了展望。

1 流行病学

1.1 甲亢与肝损伤

甲状腺毒症是TH水平异常升高引发的代谢亢进综合征，主要表现为神经、循环和消化系统的兴奋性增强，甲亢是其常见原因之一^［5］。不同研究报道的甲亢相关肝功能异常发生率差异较大，其总体发生率范围为15%～76%，该差异与研究定义、检测时间及患者基础特征有关^［1］。1%～2%的甲亢患者会发生暴发性肝衰竭，而及时治疗后77%～83%的患者肝酶水平可恢复正常。甲亢程度重者及男性患者出现肝功能异常的风险更高^［1］。有研究显示，新诊断未治疗甲亢患者中约有55%存在至少1项肝功能指标异常，表现为轻度至中度肝酶指标异常：丙氨酸氨基转移酶升高约33%、天冬氨酸氨基转移酶升高约23%、碱性磷酸酶升高约44%、总胆红素升高约12%、γ-谷氨酰转移酶升高约24%^［6］。甲亢最常见的病因为毒性弥漫性甲状腺肿（又称Graves病），约占85%，约65%的Graves病患者在未经治疗前即存在肝功能异常，其中32.4%表现为胆汁淤积型肝损伤，可能与TH分泌过多导致的肝脏代谢负荷增加、氧化应激以及可能合并的心力衰竭等因素有关^［7］。

1.2 甲减与肝损伤

甲减主要表现为促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平升高和游离甲状腺素水平降低。原发性甲减以TSH水平升高为主要表现，亚临床甲减则指TSH水平升高及游离甲状腺素正常，是MAFLD的独立危险因素^［8］。MAFLD曾称非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），有研究报道，TSH水平升高与肝纤维化及进展型NAFLD密切相关，相比甲状腺功能正常者，甲减患者发生NAFLD的风险增加24%，TSH水平高的患者肝纤维化程度明显高于TSH水平低的患者^［9］。在亚临床甲减患者中，NAFLD的患病率高达60.9%，且男性发生率显著高于女性，故TSH水平在NAFLD发生发展中具有重要作用^［10］。

1.3 AITD与肝损伤

AITD包括桥本甲状腺炎和Graves病，常与多种自身免疫性肝病共病，特别是原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）和自身免疫性肝炎（autiommune hepatitis，AIH）。AITD患者血清中白细胞介素（interleukin，IL）-17、肿瘤坏死因子α、IL-6水平显著升高，IL-17可激活核因子κB通路，促进多种促炎因子释放，从而发生炎症反应，损伤肝组织^［11］。一项研究对100例自身免疫性肝病患者进行分析，结果发现34%的患者合并AITD，其中桥本甲状腺炎最为常见^［12］。一项包含921例PBC患者的研究中，有16.3%的患者合并甲状腺疾病，PBC患者甲状腺功能异常的发生率为5.6%～23.6%，显著高于非PBC患者，甲状腺功能异常中AITD的发生率较高^［13］。有研究显示，AIH患者中甲减的发生率为17.7%，显著高于非AIH患者的5%^［14］。故AITD患者应常规筛查甲状腺功能。

1.4 亚急性甲状腺炎与肝损伤

一项对亚急性甲状腺炎患者的研究发现，28%的患者出现肝酶升高、肝功能异常，肝酶的轻度升高通常为一过性，随甲状腺功能恢复而改善^［15］。严重肝损伤较为罕见，但临床上仍需关注亚急性甲状腺炎患者的肝功能变化，在症状明显及肝酶持续升高的情况下，需要进一步评估和管理。

1.5 抗甲状腺药物与肝损伤

抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD）包括甲巯咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU），是甲亢一线治疗药物。左甲状腺素（levothyroxine，L-T₄）是治疗甲减的首选药物。PTU引起的肝损伤主要表现为肝细胞损伤，临床上可出现急性肝炎，甚至肝衰竭。一项日本的大型回顾性研究分析18 558例新诊断的Graves病患者，发现PTU相关严重药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的发生率为6.3%，MMI引起的肝损伤相对较少，发生率为1.4%^［16］。另一项研究分析271例ATD相关的DILI病例，发现引起DILI的药物中MMI或其前体药物卡比马唑占55.7%，PTU占44.3%；DILI中肝细胞型和胆汁淤积型各占约41%，混合型占16.9%^［17］。有个案报道，1例34岁的女性患者在接受L-T₄治疗后出现肝损伤，表现为肝酶升高和轻度黄疸，停药后肝功能指标恢复正常，提示L-T₄可能引起DILI^［18］。ATD相关的肝损伤常起病隐匿，临床应密切监测。

2 发病机制

甲状腺功能异常引起肝损伤的机制复杂多样，甲亢患者机体处于高代谢状态，在该状态下，肝细胞的代谢活动增强，耗氧量增加，需要更多氧气支持能量生产和代谢过程，相对血供不足，造成肝细胞缺氧损伤，尤其在肝小叶中心区可出现灶性坏死，心肌耗氧量升高，可能引发心力衰竭，进一步损伤肝功能^［19-21］。此外，过量三碘甲状腺原氨酸对线粒体有直接毒性作用，可触发肝细胞凋亡；在甲状腺危象时，全身高热和组织分解加速也可加重肝损伤；严重甲减时可伴发心输出量降低和水肿，可能导致肝脏充血和灌注不足^［22］。甲减可导致脂质代谢紊乱和氧化应激，进而引发NAFLD及肝纤维化^［23］。甲状腺功能异常相关胆汁淤积型肝损伤占1/3^［24］。甲状腺疾病与肝损伤的并存也可能是分子模拟引发的交叉免疫反应、肝脏作为免疫器官，以及免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）引起的T细胞过度激活等多种免疫机制共同作用的结果^［25］。药物毒性亦是甲状腺疾病相关肝损伤重要的机制，包括直接毒性和药物诱导的免疫反应^［26］。

3 治疗进展

甲状腺功能异常相关肝损伤的治疗需针对原发的甲状腺疾病和肝损伤情况，采取综合的中西医结合措施。总体原则为积极控制甲状腺功能，减轻和去除对肝脏的不利因素；支持和保护肝功能，必要时采用人工肝等生命支持措施；针对免疫反应异常者应用免疫调节疗法；结合中医药辅助治疗改善症状和预后。

3.1 甲亢相关的肝损伤治疗

3.1.1 迅速控制甲亢

尽早将甲状腺功能恢复正常是关键。对于甲亢合并轻中度肝损伤患者，可谨慎使用小剂量ATD（如MMI），同时严密监测肝功能^［27］。有研究表明，放射性碘（¹³¹I）治疗不仅可控制甲亢，也可改善甲亢所致的肝功能异常^［28-29］。在肝功能允许的情况下，权衡手术风险后可考虑甲状腺次全切除术^［30］。碳酸锂等辅助药可在短期内抑制TH释放，适用于ATD禁忌证患者^［31］。β受体阻滞剂亦可控制甲亢引起的高代谢症状，必要时可使用糖皮质激素抑制外周甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸转换，从而迅速降低TH水平^［32］。

3.1.2 肝衰竭的支持治疗

在甲亢或甲状腺危象合并重型肝炎/肝衰竭的危重状态下，除基础保肝、营养支持与凝血矫正外，应尽早启用人工肝支持系统进行综合治疗，特别是血浆置换联合双血浆分子吸附系统技术可快速清除循环过量的胆红素、炎症介质及TH，有助于稳定甲状腺危象状态，并逐步恢复肝功能^［33］。有研究应用¹³¹I结合人工肝序贯治疗甲状腺危象合并肝衰竭，患者的肝功能和甲状腺功能均得到改善^［34］。如果经过积极内科和人工肝支持治疗，肝功能仍持续恶化，需尽早评估肝移植指征，但甲亢相关肝衰竭患者行肝移植的预后较一般急性肝衰竭患者差，围手术期并发症和再移植率高。

3.2 甲减相关的肝损伤治疗

3.2.1 甲状腺激素替代治疗

对于甲减导致的肝损伤，以甲状腺激素替代治疗为主。足量的L-T₄可纠正低代谢状态，从而改善脂质沉积、胆汁淤积和转氨酶异常，长期使用可减轻肝脏脂肪变和炎症^［35］。TH过量可诱发DILI，有报道发现，甲减患者自行增加L-T₄剂量后出现明显肝损伤，故须注意谨遵低起始剂量、逐渐增量的原则，并在医师指导下服用^［18］。在纠正甲减过程中，动态观察肝酶和血脂的变化，随着TSH水平恢复正常，血脂水平下降，可延缓MAFLD进展。对于已有明确MAFLD或肝纤维化者，还应配合控制饮食、锻炼、减重等，以及必要的抗肝纤维化治疗。

3.2.2 自身免疫性肝病的治疗

桥本甲状腺炎合并AIH时，应及时使用糖皮质激素泼尼松或布地奈德免疫抑制剂控制肝脏炎症，联合低剂量硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯免疫调节剂治疗，同时应用L-T₄以纠正甲减状态，达到双靶控制；对合并PBC的甲减患者，推荐使用熊去氧胆酸以缓解胆汁淤积，同时补充L-T₄纠正甲减，必要时联合贝特类药物控制血脂^［36］。

3.3 DILI的治疗

3.3.1 ATD所致肝损伤

一旦确诊为PTU或MMI所致肝损伤，应立即停药。有PTU致肝衰竭证据者，应改用TH合成抑制剂以外的方法，如碘剂抑制激素释放、β受体阻滞剂和胆汁酸结合剂减少TH肠肝循环等；对于PTU导致的急性肝衰竭，应尽早用甲泼尼龙冲击减轻免疫介导的肝损伤，并配合人工肝支持治疗^［32］。MMI所致胆汁淤积一般停药后逐渐好转，可辅以熊去氧胆酸促进胆汁排泄，必要时短期应用激素以减轻胆管周围炎症。如果病情严重，则需要进行肝移植。PTU导致的DILI可能比MMI的预后更差^［17］。

3.3.2 胺碘酮相关甲状腺功能异常和肝损伤

一旦确诊为胺碘酮所致甲状腺功能异常并伴发肝功能异常，应立即停用胺碘酮，停药后甲状腺功能异常可能持续数月，应根据具体情况决定是否开始抗甲状腺治疗或TH替代治疗。对于胺碘酮诱发的甲亢Ⅱ型且肝功能显著异常者，可应用糖皮质激素控制甲状腺炎症，并可减轻肝脏免疫损伤。同时监测心律情况，必要时更换其他抗心律失常药。胺碘酮所致重度肝炎的治疗方法主要是支持和保肝治疗，极少数进展为肝衰竭者需考虑肝移植^［37］。

3.3.3 ICI相关肝损伤

ICI导致的甲状腺功能异常通常为不可逆的甲减，需长期应用甲状腺素替代治疗；ICI所致的免疫性肝炎可能危及生命，应立即暂停免疫治疗并给予中高剂量糖皮质激素；若2周内肝酶未显著下降，可考虑二线免疫抑制剂如霉酚酸酯或他克莫司等^［38］。对于ICI治疗不可替代且肝炎完全缓解者，可在严密监控下慎重尝试重新启动免疫治疗。ICI相关肝损伤需要个体化处理方案，多学科协作，包括内分泌科、肝病科和肿瘤科等共同管理。

3.4 中医药及综合治疗

中医药对甲亢与甲减伴肝功能异常具有良好的辅助治疗作用。临床研究显示，采用疏肝理气、化痰活血汤剂，如加味逍遥散、行气消瘿汤、消瘿散结方可显著改善甲状腺肿大、胸闷、心悸等症状，同时未加重肝酶指标，与西医治疗联合应用效果更佳^［39-40］。在肝损伤保护方面，中药材如甘草、丹参、五味子及其提取物（如甘草酸苷、甘草酸二铵）已被证实能有效降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和总胆红素等水平，还具有抗炎、抗氧化及促进胆汁排泄的作用^［41］。在规范西医控制甲状腺功能的基础上，合理辨证使用中医药疗法可增强整体疗效、保护肝功能、改善生活质量，值得进一步临床推广与系统研究。

4 预后

甲状腺功能异常相关肝损伤的预后取决于甲状腺疾病控制情况和肝损伤程度。大多数甲亢或甲减患者的轻中度肝功能异常在纠正甲状腺功能后可逆，预后良好，而严重肝衰竭患者预后较差。甲亢危象合并肝衰竭患者的病死率高达20%～30%^［42］。PTU导致的暴发性肝衰竭预后尤其凶险，很多患者在短期内需要肝移植，成功移植后的患者术后并发症和再移植率也较高，结合人工肝等支持技术的综合治疗有望提高此类患者的生存率^［43］。对于DILI，只要及时停药并采取保肝措施，大部分患者肝功能可逐渐恢复正常，但需要警惕极少数患者可进展为慢性肝病甚至肝硬化。反复的药物性胆汁淤积可能导致胆管损伤和纤维化，需长期随访并通过肝脏瞬时弹性成像监测肝脏情况^［44］。自身免疫性甲状腺炎伴发AIH或PBC者，其肝损伤预后取决于免疫抑制治疗的反应，如能获得良好控制，可长期缓解；否则可能进展为失代偿期肝硬化，增加门静脉高压和肝癌的发生风险^［45］。故针对不同病因及时规范治疗是改善预后的根本。

5 小结与展望

甲状腺功能异常相关肝损伤是一种内分泌与消化系统相互影响的复杂临床问题。治疗上应针对原发甲状腺疾病积极干预，同时加强肝脏支持和保护，必要时借助人工肝、肝移植等手段。本领域近年来在甲状腺功能异常导致肝损伤的机制研究和诊疗策略方面已取得诸多进展，然而，其交互作用机制尚有待进一步阐明，自身免疫交叉易感因素等关键问题仍未解决；尽管绝大多数甲状腺功能异常相关肝损伤患者预后良好，但其早期识别与干预仍是挑战；未来的研究应开展大型前瞻性研究以明确甲状腺功能异常与肝损伤之间的交互关系，探索能够预测甲状腺功能异常相关肝损伤风险的生物标志物和干预靶点，并优化综合治疗方案，从而进一步改善患者的预后。

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基金资助

国家自然科学基金(82160801)

云南省“万人计划”名医专项(YNWR-MY-2020-018)