丁型肝炎患者的临床管理

Clinical management of patients with hepatitis D

摘要

丁型肝炎病毒（HDV）作为一种缺陷病毒，需依赖乙型肝炎病毒（HBV）的包膜蛋白完成复制与传播。慢性乙型肝炎患者合并HDV感染后可导致肝脏疾病进展速度显著加快，肝硬化、肝细胞癌发生风险较单纯慢性乙型肝炎患者高出数倍，给患者生命健康带来严重威胁。当前HDV筛查覆盖率有待提升，部分HBV/HDV合并感染者未被及时发现。因此，强化临床医师对HDV的认识，扩大HDV筛查范围，及早识别感染病例并给予规范抗病毒治疗及长期随访管理，对改善患者预后、减轻疾病负担、提高患者生活质量以及实现全球“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”目标具有重要意义。

Abstract

Hepatitis D virus （HDV）， as a defective virus， relies on the envelope protein of hepatitis B virus （HBV） to complete replication and transmission. Chronic hepatitis B （CHB） patients comorbid with HDV infection may experience significant acceleration of liver disease progression and a significantly higher risk of serious complications such as liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma （HCC） compared with the patients with CHB alone， which poses a serious threat to the life and health of patients. At present， the coverage rate of HDV screening needs to be improved， and some patients with HBV/HDV co-infection have not been found in time. Therefore， strengthening the understanding of HDV among clinicians， expanding the scope of HDV screening， identifying patients with infection in a timely manner， and performing standardized antiviral therapy and long-term follow-up management are of great significance for improving the prognosis of patients， reducing disease burden， improving the quality of life of patients， and achieving the global goal of “eliminating viral hepatitis as a public health threat by 2030”.

丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）是一种缺陷型RNA病毒，需要在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）辅助下［以HBV表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）作为其外膜］才能完成感染、包装和释放^［1-2］。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者重叠感染HDV后可造成严重的肝脏疾病，并且慢性化率高达90%^［3］。尽管HDV/HBV合并感染可显著加快患者肝硬化、肝功能失代偿及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发展进程，然而在当前的临床实践中HDV感染并未获得足够重视，且对其管理尚存诸多不足^［4］。本文从丁型肝炎的筛查、诊断、治疗与管理进行综述，希冀为进一步的临床诊治工作提供参考。

1 丁型肝炎的筛查策略

提高HDV筛查覆盖率是早期识别和治疗HDV感染的关键策略，对于降低丁型肝炎患者肝脏疾病进展风险具有重要意义。目前关于HDV筛查策略，不同地区指南推荐意见有所不同：世界卫生组织颁布的2024年版HBV指南^［5］、欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）颁布的2025年版HBV指南^［6］和2023年版HDV指南^［1］、加拿大肝病学会颁布的2025年版HBV指南^［7］均建议对所有慢性HBV感染者进行至少1次HDV筛查；美国肝病学会2018年版HBV指南^［8］则建议HBV DNA低水平且丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平升高的患者、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性者、静脉吸毒者、男性同性恋者、性传播疾病高危人群以及来自HDV高发地区的移民进行HDV抗体（HDV antibody，HDV-Ab）检测；而我国2022年版HBV防治指南^［9］则未提及HDV筛查策略（表1）。

尽管部分国家或地区指南推荐所有HBsAg阳性者需进行HDV筛查，但是实际筛查率远低于其既定目标。英国伦敦地区的一项研究显示，在“仅当临床医生提出申请时才进行筛查”模式下，CHB患者中HDV检测率仅为40%^［10］。我国关于HDV的筛查情况可能更为严峻，毛青教授团队对我国西南地区2010—2020年丁型肝炎的筛查率和患病率进行了调查，结果显示纳入的832 144例HBsAg阳性患者中，完成了HDV相关病原学检测的患者仅有1.6%（13 585/832 144）^［11］。这一情况可能与感染者和医务人员对HDV的认知不足，缺乏标准化的诊断检测方法，以及既往缺乏有效的治疗手段有关。近年来，为提升HDV的筛查率和诊断率，触发检测（reflex testing）策略引起广泛关注，即检验科医师完成HBsAg检测后，对于阳性检测结果序贯HDV筛查，无需临床主诊医师再次开立HDV-Ab检测医嘱。西班牙的一项研究显示，2018—2020年1 492例HBsAg阳性者中，HDV-Ab检测率仅为7.6%（114/1 492）；2021年实施触发检测策略之后，HBsAg阳性患者HDV-Ab检测率提升至93%（691/744）^［12］；提示在该模式引导下，显著提高了HDV筛查率，为其他国家或地区HDV筛查策略的制订提供了参考。在常规临床诊疗中，全面实施HDV触发检测是否会加重医疗经济负担尚存争议。一项基于HDV-Ab触发检测的模型预测分析，到2030年，实施HDV-Ab触发检测可使因HDV引起的肝脏并发症（失代偿性肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡）减少35%～38%，使慢性丁型肝炎的临床和经济负担减少35%～38%^［13］。因此目前认为，HDV触发检测策略的实施应因地制宜，对于HDV高流行地区采取此检测策略，可通过降低高额的终末期肝病治疗费用提升整体成本效益。

2 丁型肝炎的诊断

丁型肝炎诊断可依据流行病学资料，结合临床症状、体征和实验室检查（血清学和病毒学检查、肝功能检查等）进行综合诊断，但确诊则须依赖患者血清/血浆和/或肝组织中HBV和HDV生物学标志物的检测。HDV感染的诊断需结合血清学检测HDV-Ab（HDV-免疫球蛋白M、HDV-免疫球蛋白G或总抗）和HBV标志物，以证明既往或现症HDV感染，进一步通过检测血清/血浆HDV RNA明确是否为活动性感染。

2.1 急性HDV感染

在急性HDV感染过程中存在2种致病方式，急性HBV/HDV同时感染（co-infection，HBV/HDV共感染）和在慢性HBV感染基础上合并HDV感染（super-infection，HBV/HDV重叠感染），两者预后结局存在显著差异。在HBV/HDV共感染患者中，其临床病程与急性HBV感染相似，通常可实现病毒自发清除，慢性化率<5%^［14］；而在HBV/HDV重叠感染患者的疾病进程中可出现较为严重的肝脏疾病，如黄疸加深、肝功能进行性恶化，甚至出现急性肝衰竭或亚急性肝衰竭，并且患者通常难以实现病毒自发清除，慢性化率高达90%^［15］。因此，在急性HDV感染的临床诊疗过程中，区分HBV/HDV共感染和重叠感染尤为重要。根据EASL 2023年版HDV指南^［1］推荐意见，在急性肝炎患者中，应使用HBV核心抗体免疫球蛋白M检测结果来区分HBV/HDV共感染和重叠感染（共感染患者HBV核心抗体免疫球蛋白M水平明显升高）。此外，值得注意的是，在HBV/HDV共感染过程中，HDV与HBV依次活跃复制。因此，在临床急性HBV/HDV共感染期间可能出现一个双相过程，即2个ALT峰值相隔数周^［16］。对于急性HBV/HDV重叠感染患者，诊断时如果忽视HDV病原学检测，此类患者则易被误诊为CHB急性发作^［17］。

2.2 慢性HDV感染

HDV的传播途径与HBV相同，可通过接触感染者的血液或其他体液传播，也可经性传播。二者流行病学模式也较为相似，最常见为母婴垂直传播。相较于HBV单独感染，HDV/HBV合并感染会显著加快患者肝硬化、肝功能失代偿及HCC发展进程。一项关于HDV与肝硬化和HCC发生率相关性的Meta分析显示，相较于HDV RNA阴性CHB患者，HDV RNA阳性患者代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化和HCC发生风险分别增加1.74（95%CI：1.24～2.45）、2.28（95%CI：1.40～3.71）、1.34（95%CI：0.74～2.43）倍^［18］。在我国新疆地区进行的一项单中心横断面研究显示，在年龄、性别、HBV病程和抗HBV治疗无差异的情况下，HDV-Ab阳性组患者的ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肝硬化患者占比均显著高于HDV-Ab阴性组（P值均<0.05）^［19］。此外，对于特殊人群，如HBV/丙型肝炎病毒、HBV/HIV或HBV/丙型肝炎病毒/HIV合并感染者，也应重视HDV的诊断。研究显示，相较于HBV/HIV合并感染者，HBV/HIV/HDV三重感染者肝脏相关死亡风险、HCC发生率分别增加7.71（95%CI：3.13～18.97）、9.30（95%CI：3.03～28.61）倍^［20］。在HDV感染患者中，不同HDV基因型似乎也会对疾病预后结局造成影响：HDV-2型与肝脏疾病快速进展密切相关，而HDV-1型则与疾病重症化密切相关^［21］。此外，ALT/AST和γ-谷氨酰转移酶水平升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平HBV DNA、合并病毒感染、酗酒、肥胖和糖尿病等均为丁型肝炎患者肝脏疾病进展的高风险因素^［1］，临床诊疗过程中应引起重视。

3 丁型肝炎的治疗

3.1 治疗目标

根据EASL 2023年版HDV指南^［1］推荐意见，所有慢性HDV感染者均应接受抗病毒治疗。关于抗HDV治疗的目标，各个指南中均未明确定义。由于持续的HDV病毒血症与疾病不良预后结局密切相关，因此有多项研究将联合应答作为治疗终点，即HDV RNA检测不到或自基线下降≥2log₁₀ IU/mL，同时伴有生化学应答（ALT水平复常）^［22-24］。

3.2 治疗药物

3.2.1 布来韦肽（Bulevirtide，BLV）

BLV是一种靶向钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（Na⁺-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）的病毒进入抑制剂，该药物由HBV前S1抗原（pre-S1 surface antigen of HBV，PreS1）结构域N端的47个氨基酸经肉豆蔻酰化修饰而成，其通过阻断病毒和NTCP受体的结合，阻止HBV/HDV进入肝细胞，从而阻断病毒复制。EASL 2023版HDV指南^［1］和WHO 2024年版HBV指南^［5］均推荐所有肝功能代偿的慢性丁型肝炎应考虑应用BLV治疗。相较于广谱抗病毒药物聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon-alpha，PEG-IFN-α），BLV可显著提高HDV应答率，并明显降低不良反应发生率，因此患者在治疗过程中的依从性也有显著提升。在MYR301临床Ⅲ期研究中，慢性HDV感染者接受每日皮下注射2 mg或10 mg BLV单药治疗48周，实现HDV RNA病毒学和生化ALT联合应答率分别为45%和48%，显著高于未接受治疗的延迟治疗组（2%）。延长治疗至144周，该联合应答率进一步提升至57%和54%，HDV RNA检测不到的比例分别达到29%和50%^［25］。在希腊进行的一项真实世界研究中，46例患者完成了为期2年的BLV 2 mg/d皮下注射治疗，HDV应答率、生化应答率、联合应答率分别为93.5%（43/46）、73.9%（34/46）和73.9%（34/46），研究期间未发现药物相关的严重不良事件，无患者因不良事件而停止治疗^［23］。虽然BLV在丁型肝炎患者中具有明显的抗HDV治疗效果，但是该药物的最佳使用剂量和疗程尚未确定，且仅在欧盟部分国家或地区获批上市，并未在全球范围内推广使用。

3.2.2 立贝韦塔单抗（HH-003）

HH-003是全球首个靶向HBV大包膜蛋白PreS1结构域的全人源单抗药物，其主要作用机制为，通过特异性结合HBV/HDV表面的PreS1区域，阻断病毒与其受体NTCP结合从而阻止病毒感染或再感染肝细胞。HH-003于2026年获国家药品监督管理局的附条件批准，用于治疗成年的伴有或不伴有代偿期肝硬化的慢性HDV感染患者。此前曾相继获得国家药品监督管理局与美国食品药品监督管理局授予的突破性疗法（Breakthrough Therapy Designation）认定，用于治疗慢性HDV感染。HH003-204是一项评估HH-003治疗慢性HDV感染的Ⅱb期国际多中心关键临床试验，采用随机、对照、开放标签设计。100例慢性HDV感染者按2∶2∶1比例随机分配至HH-003 10 mg/kg组、HH-003 20 mg/kg组或对照组。HH-003治疗组接受每2周1次静脉输注相应剂量的HH-003。此外，所有入组受试者均接受每日1次口服富马酸丙酚替诺福韦作为控制HBV感染的背景治疗。结果显示，治疗48周时，10 mg/kg和20 mg/kg HH-003组实现HDV病毒学应答率分别为50.0%和60.0%，ALT复常率分别为55.9%和70%，联合应答率分别为44.1%和42.5%，以上指标均显著优于对照组，且HH-003治疗组具有良好的耐受性和优异的安全性。此外，HH-003治疗的受试者肝脏硬度获得显著改善^［26］。

3.2.3 PEG-IFN-α

由于干扰素具有广泛的抗病毒作用，PEG-IFN-α常被超适应证应用于丁型肝炎患者的抗病毒治疗。EASL 2023版HDV指南^［1］推荐所有肝功能代偿的CHD患者（无论是否存在肝硬化），可考虑接受PEG-IFN-α治疗，并建议首选疗程为48周。然而，PEG-IFN-α治疗慢性丁肝患者的整体疗效欠佳，仅20%～30%的患者在治疗期间达到完全病毒学应答，且停药后复发率较高；同时，其药物不良反应较多，部分患者无法耐受，临床应用受限于其副作用和禁忌证^［27-28］。在一项PEG-IFN-α联合BLV治疗的随机、开放标签的Ⅱ期临床研究（MYR203）中，治疗48周时，相较于BLV（2 mg/d）单药治疗或PEG-IFN-α单药治疗，BLV（2 mg/d、5 mg/d或10 mg/d）联合PEG-IFN-α方案显示出更优的抗HDV疗效，实现HDV RNA检测不到的患者比例分别为13%（2/15）、13%（2/15）、80%（12/15）、87%（13/15）和80%（12/15）。值得注意的是，停药后24周时，HDV RNA检测不到的比例分别降至7%（1/15）、0、53%（8/15）、27%（4/15）和7%（1/15），提示停药后复发率仍较高^［29］。上述研究数据提示，在HDV临床诊疗中，若使用BLV抗病毒治疗的同时，应结合患者具体情况，考虑是否联合PEG-IFN-α治疗。

3.2.4 核苷（酸）类似物 ［nucleos（t）ide analogue，NA］

已有研究证明，单独使用NA对于慢性丁型肝炎患者治疗效果不佳^［30］，可能是由于此类药物主要作用位点为HBV聚合酶，而HDV复制过程对此酶并无依赖性；此外，NA亦不能显著降低HBsAg水平，而HBsAg是HDV利用HBV的主要因素。在HBV/HDV合并感染的患者中，HBV和HDV的复制水平可能会随时间的推移出现较大波动^［31］；在此过程中高HBV水平状态会使肝损伤进一步加重。因此，EASL 2023年版HDV临床实践指南^［1］建议对于无肝硬化HBV/HDV合并感染者，若HBV DNA>2 000 IU/mL，应给予NA治疗；失代偿期肝硬化患者（无论是否可检测到HBV DNA）、代偿期肝硬化患者（可检测到HBV DNA）均应接受NA治疗。

3.2.5 其他抗HDV新药

当前，尚有部分未获批上市的抗HDV新药正处于临床试验阶段，这些药物的抗HDV的作用机制主要涉及HDV进入细胞、组装、合成及释放等靶点。如异戊基化抑制剂洛那法尼（抑制HDV组装）^［32］、HBsAg分泌抑制剂REP2006/2031/2055（抑制HDV释放）^［33］及免疫调节剂干扰素-λ^［34］。

4 丁型肝炎的随访管理

在丁型肝炎的治疗过程中，密切监测疾病进展、及时调整治疗方案是改善预后、降低肝硬化、肝功能失代偿、HCC和肝病相关死亡发生风险的关键举措。规范的随访管理体系应包括病毒学、肝功能、肝脏硬度及HCC监测等，必要时行组织病理学检查。

4.1 病毒学监测

抗病毒治疗过程中，是否实现病毒学应答是评估抗病毒治疗成功或失败的关键，也是调整治疗方案的主要依据。根据EASL 2023年版HDV指南^［1］，抗病毒治疗期间应每6个月进行1次HDV RNA定量检测，且存在临床指征时也应及时进行检测。由于缺乏统一标准的HDV RNA定量检测方法，因此建议连续的HDV RNA定量应在同一实验室采用同一检测方法进行检测，以最大程度降低实验检测误差^［35］。在完成有限疗程的PEG-IFN-α治疗后，应在停药后6、12个月以及此后每年进行1次HDV RNA检测；对于BLV停药后的监测则为停药时及停药后的1、3、6、12个月，以及此后每年进行1次HDV RNA检测。此外，在治疗过程及停药后的病原学监测中，还应重视HBsAg和HBV DNA的检测。对于使用PEG-IFN-α治疗的患者，应在治疗期间每6个月及停药后每12个月定期监测HBsAg水平变化；其余患者无论是治疗期间还是停药后均应每年进行HBsAg监测。根据我国CHB防治指南，对于接受NA抗病毒治疗的CHB患者，应每3～6个月检测1次HBV DNA；EASL指南则建议所有未接受NA治疗的丁型肝炎患者，应每6个月检测1次HBV DNA。由于随时间推移，HBV/HDV复制水平波动较大，因此建议HBV DNA检测频率应参考我国CHB防治指南推荐意见（3～6个月检测1次），及时发现患者HBV病毒学变化并调整抗病毒治疗方案。

4.2 肝功能监测

丁型肝炎患者的肝功能监测需定期评估肝损伤程度及合成功能，并明确肝脏转氨酶水平是否与病毒复制水平一致。抗病毒治疗过程中应至少每3～6个月进行1次肝功能检测，包括ALT、AST、总胆红素、白蛋白、球蛋白、凝血酶原时间及凝血酶原活动度等。ALT、AST可直接反映肝细胞损伤情况，若指标持续升高，提示肝脏炎症活动未控制；胆红素水平升高可能提示肝细胞摄取、结合或排泄功能异常；白蛋白、凝血酶原时间、凝血酶原活动度则反映肝脏合成功能，若白蛋白降低、凝血酶原时间延长，需警惕肝硬化进展或肝衰竭风险，应及时干预治疗。此外，有研究发现HDV感染或在PEG-IFN-α治疗过程中，可能会诱发自身免疫性肝炎^［36-37］。因此，对于不明原因肝脏疾病进行性加重的丁型肝炎患者，必要时应进行肝脏组织病理学检查以明确病因。

4.3 肝脏硬度监测

肝脏硬度监测主要用于疾病随访管理中评估肝纤维化/肝硬化程度及疾病进展情况。根据EASL 2023年版HDV指南^［1］，在丁型肝炎患者的抗病毒治疗及停药后的随访过程中，需要每年定期检测1次肝硬度值以辅助判断肝脏疾病状态。研究显示，在PEG-IFN-α抗病毒治疗过程中，由于免疫细胞活化增强，肝硬度值可能出现短暂升高，不能准确显示肝组织学的变化情况^［38］。研究发现，AST与血小板比值指数、肝纤维化4因子指数、FibroScan等无创检测对于丁型肝炎患者无法准确评估其是否发生肝硬化，但血清无创诊断评分（AST与血小板比值<2或肝纤维化4因子指数<3.27）联合肝脏硬度检测（肝硬度值<12.5 kPa）可以用于排除肝硬化^［39］。

4.4 HCC监测

已有充分证据表明，HDV感染可显著增加CHB患者HCC发生风险^［40-42］，因此，加强丁型肝炎患者随访管理过程中的HCC监测是降低患者远期病死率的关键策略。根据EASL 2023年版HDV指南^［1］推荐意见，对于晚期肝纤维化（METAVIR F3期或Ishak 4～5期）或肝硬化患者，无论是否接受抗HDV治疗均应每6个月进行1次腹部超声检查以监测HCC。研究发现，丁型肝炎患者中甲胎蛋白在HCC监测中的准确性较低，但是将其与超声检查结果相结合，可进一步提高HCC诊断率。此外，严重肥胖或肝脂肪变性可能会降低超声检查对HCC诊断的准确性^［43］。因此，对于此类患者，可进一步考虑进行计算机体层成像或磁共振成像扫描以降低HCC漏诊率。

5 小结

HDV感染是全球重要的公共卫生问题，CHB患者重叠感染后可对肝脏造成严重损伤，甚至肝衰竭，慢性化率高达90%，并显著加快肝脏疾病进展。早期识别HDV感染至关重要，临床推行触发检测策略，可针对HBsAg阳性人群自动启动HDV筛查，有效提升感染检出率。临床诊断中应注意区分HDV/HBV共感染与重叠感染，两者在预后转归及治疗方案选择上均存在显著差异，精准区分是规范诊疗的前提。治疗方面，PEG-IFN-α仍是主要选择，但疗效有限且易复发；新型药物BLV显示出较好的病毒学与生化学应答，且耐受性良好，但临床尚未普及。治疗期间及停药后，需定期开展肝功能、HDV RNA定量等相关检查，及时评估治疗效果、发现疾病进展，并根据患者个体情况调整治疗方案。为改善患者预后、减轻疾病公共卫生负担、助力全球“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”目标实现，需重点强化基层医疗机构HDV筛查能力，推动国产丁型肝炎治疗药物研发与普及以降低用药成本，规范HDV RNA检测标准提升诊断精准度，通过多部门、多领域协同发力，完善HDV感染的全程防控诊疗体系。

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