八宝丹胶囊治疗慢性乙型肝炎病毒感染合并胆囊息肉的效果及安全性分析

Efficacy and safety of Babaodan Capsule in patients with chronic hepatitis B virus infection comorbid with gallbladder polyps

摘要

目的 评估八宝丹胶囊治疗肝胆湿热型慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染合并胆囊息肉患者的效果及安全性。 方法 采用随机、双盲、安慰剂对照的单中心设计，纳入2020年8月—2023年4月首都医科大学附属北京佑安医院收治的慢性HBV感染者120例，分为治疗组（八宝丹胶囊）与对照组（安慰剂），各60例，疗程24周，每4周随访1次。主要疗效指标是胆囊息肉数量与最大直径（超声评估），次要指标是中医证候积分、血脂及肝功能指标等。计量资料2组间比较采用成组t检验或Wilcoxon秩和检验，计数资料2组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法；等级资料2组间比较采用Wilcoxon秩和检验；重复测量数据采用广义估计方程进行分析。 结果 治疗8周后，治疗组息肉直径及数量均显著低于对照组（Z值分别为-1.76、-1.80，P值均<0.05）；治疗24周后，治疗组息肉缩小率高于对照组，差异有统计学意义（30.51% vs 10.91%，P<0.05）。亚组分析显示，联合抗病毒治疗者、男性、息肉＜5 mm及多发息肉患者获益更为显著。治疗后第8周，治疗组中医证候积分优于对照组（Z=-2.35，P<0.05）；治疗后，治疗组高密度脂蛋白胆固醇升高幅度更显著（Z=-1.85，P<0.05），丙氨酸氨基转移酶（Z=-2.06，P<0.05）、天冬氨酸氨基转移酶（Z=-2.13，P<0.05）、总胆红素（Z=-2.12，P<0.05）和直接胆红素（Z=-3.09，P<0.05）水平显著低于对照组。2组均未发生严重的不良事件。 结论 八宝丹胶囊可缩小肝胆湿热型慢性HBV感染患者的胆囊息肉，改善中医证候，降低胆红素水平，安全性良好，可能更适用于联合抗病毒治疗及特定亚群（男性、息肉＜5 mm、多发息肉）患者。

Abstract

Objective To investigate the efficacy and safety of Babaodan Capsule （BBD） in the treatment of patients with chronic hepatitis B virus （HBV） infection with damp-heat in the liver and gallbladder comorbid with gallbladder polyps. Methods A randomized， double-blinded， placebo-controlled single-center trial was conducted among 120 patients with chronic HBV infection who were admitted to Beijing YouAn Hospital， Capital Medical University， from August 2020 to April 2023， and they were divided into treatment group （BBD） and control group （placebo）， with 60 patients in each group. The course of treatment was 24 weeks， and follow-up assessments were conducted every 4 weeks. The primary outcome measures were the number and maximum diameter of gallbladder polyps （assessed by ultrasound）， and the secondary outcome measures included traditional Chinese medicine （TCM） syndrome score， blood lipid levels， and liver function parameters. The independent-samples t test or the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between two groups； the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of ranked data between two groups； the generalized estimating equation was used to analyze repeated measures data. Results After 8 weeks of treatment， the treatment group had a significantly smaller diameter of polyps and a significantly lower number of polyps than the control group （Z=-1.76 and -1.80， both P<0.05）， and after 24 weeks of treatment， the treatment group had a significantly higher polyp reduction rate than the control group （30.51% vs 10.91%， P<0.05）. The subgroup analysis showed that patients receiving combined antiviral therapy， male patients， patients with a diameter of polyps of <5 mm， and patients with multiple polyps tended to achieve significantly greater benefits. At week 8 of treatment， the treatment group had a significantly better TCM syndrome score than the control group （Z=-2.35， P<0.05）； after treatment， compared with the control group， the treatment group had a significantly greater increase in high-density lipoprotein （Z=-1.85， P<0.05） and significantly lower levels of alanine aminotransferase （Z=-2.06， P <0.05）， aspartate aminotransferase （Z=-2.13， P<0.05）， total bilirubin （Z=-2.12， P<0.05）， and direct bilirubin （Z=-3.09， P<0.05）. No serious adverse events were reported in either group. Conclusion BBD can effectively reduce the size of gallbladder polyps， improve TCM syndrome score， and reduce the level of bilirubin in patients with chronic HBV infection with damp-heat in the liver and gallbladder， with a favorable safety profile， and it may be more suitable for patients receiving combined antiviral therapy and specific subgroups （male patients， patients with a diameter of polyps of <5 mm， and patients with multiple polyps.

Graphical abstract

关键词

乙型肝炎病毒 / 胆囊息肉 / 八宝丹胶囊 / 治疗学

Key words

Hepatitis B Virus / Gallbladder Polyps / Babaodan Capsules / Therapeutics

胆囊息肉是临床常见的胆囊病变，通常经腹部超声检出，表现为胆囊壁向腔内隆起，不随体位移动且无声影，可伴有蒂或无蒂^［1］，慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染是目前已知的重要危险因素之一^［2-4］。随着影像学诊断技术的进步，胆囊息肉的检出率逐年上升，在普通成年人中的患病率为0.3%～9.5%，但其临床特征和发病机制尚不明确，除外科手术外，尚缺少有效的内科治疗手段^［5］。中医学认为，肝与胆相表里，二者生理相关，病理相联。慢性HBV感染可导致肝失疏泄、肝血不足，影响胆汁分泌与胆气调畅，湿热毒瘀蕴结而形成息肉。该类患者多正气不足、兼夹湿热疫毒，临床治疗较为复杂。

八宝丹源自明代嘉靖年间，主要成分为牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七、麝香等。临床广泛应用于湿热型病毒性肝炎^［6-9］、急性胆囊炎^［10］及急性泌尿系感染等疾病。在胆囊息肉患者中，该方可发挥清利湿热、化浊消积、通利胆腑的功效，从而达到治疗作用，但目前尚缺少高级别循证医学证据支持。本研究旨在通过随机对照研究，评估八宝丹胶囊治疗慢性HBV感染合并胆囊息肉（肝胆湿热证）的有效性及安全性，为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究采用随机、双盲、安慰剂对照的单中心临床试验设计，纳入2020年8月—2023年4月就诊于首都医科大学附属北京佑安医院的慢性HBV感染合并胆囊息肉患者120例，分为治疗组（八宝丹胶囊）与对照组（安慰剂），各60例。

1.2 纳入标准

（1）年龄18～65岁。（2）性别不限。（3）超声提示胆囊息肉（单发/多发），息肉直径<10 mm。（4）伴右肩部放射痛、右上腹隐痛、腹胀、恶心、厌食等非特异性临床表现。（5）慢性HBV感染史≥6个月，乙型肝炎病毒表面抗原和/或HBV DNA阳性。（6）符合肝胆湿热证诊断标准，参照《胆囊炎中医诊疗专家共识意见（2017）》^［11］及《慢性乙型肝炎中医诊疗指南》^［12］，主症兼次症≥2项，参考舌脉。主症：胁肋胀痛、晨起口苦、口干欲饮；次症：身目发黄、身重困倦、脘腹胀满、咽喉干涩、小便短黄、大便不爽或秘结；舌脉：舌红、苔黄或厚腻，脉弦滑数。（7）无胆囊切除意愿。

1.3 排除标准

（1）短期内息肉明显增大；（2）合并胆囊结石或原发性硬化性胆管炎；（3）对八宝丹胶囊或其成分过敏，或为过敏体质；（4）无法口服药物；（5）正在参与其他临床试验；（6）合并失代偿期肝硬化、肝癌、肝性脑病、消化道出血、急慢性肝衰竭、肝肾综合征、肝肺综合征，以及艾滋病或严重的心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重疾病者；（7）妊娠或哺乳期妇女；（8）3个月内曾行胆囊相关手术；（9）有精神疾病或行为异常，不能配合研究。

1.4 干预措施

治疗组口服八宝丹胶囊（厦门中药厂有限公司；批准文号：国药准字Z10940006；规格：0.3 g/粒），2粒/次，3次/d，疗程24周；对照组给予安慰剂（厦门中药厂有限公司；主要成分：淀粉及色素，气味、外观与八宝丹胶囊相似；规格：0.3 g/粒），2粒/次，3次/d，疗程24周。试验期间维持原抗病毒治疗方案，不得使用其他利胆、溶石或抗炎类药物。

1.5 疗效评价

1.5.1 主要疗效指标

（1）息肉直径：治疗前、后每4周行超声检查，多发息肉以最大者计。（2）息肉数量：治疗前、后每4周行超声检查。（3）总有效率：总有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数×100%。治愈：息肉消失，且临床症状消失或显著改善；有效：息肉缩小>25%或数量减少，临床症状有效改善；无效：息肉的大小、数目和临床症状改善均不明显。（4）息肉缩小率：息肉缩小率=（消失例数+息肉缩小>25%例数）/总例数×100%。（5）息肉减少率：息肉减少率=（消失例数+数量减少例数）/总例数×100%。

1.5.2 次要疗效指标

（1）中医证候积分：治疗前、后每4周记录1次，主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，次症计0、1、2、3分。（2）血脂指标：治疗前、后检测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇水平。（3）肝功能指标：治疗前、后检测丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase， ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）、总胆红素（total bilirubin， TBil）、直接胆红素（detail bilirubin， DBil）、γ-谷氨酰转移酶（glutamyl transferase， GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）水平。

1.5.3 安全性评估

记录不良事件，监测血常规、尿常规及肾功能。

1.6 样本量计算

根据既往研究，胆囊息肉经保守治疗的总体有效率（p）为80%～90%^［13-16］。本研究假设治疗组有效率（p₁）为85%（阴性率q₁=15%），对照组有效率（p₂）为55%（阴性率q₂=45%），设定显著性水平（α）=0.05，二类错误概率（β）=0.1，通过公式计算得出每组需样本量50例。考虑到约20%的脱落率，最终设定治疗组与对照组各纳入60例，总样本量为120例。样本量计算公式：n=\frac{\mathrm{2}\overline{p}\overline{q}(z_{\alpha }+z_{\beta }{)}^{\mathrm{2}}}{(p_{\mathrm{1}}-p_{\mathrm{2}}{)}^{\mathrm{2}}}

1.7 随机化与盲法

采用分层区组随机化方法，由独立统计人员生成随机分配序列，并对患者、研究者、结局评估者实施盲法，确保其对分组情况不知情。

1.8 质量控制

所有超声检查均由2名固定高年资超声科医师独立完成，意见不一致时协商解决，以减少主观偏倚。

1.9 统计学方法

采用Epidata 3.1软件建立数据库，双人独立录入并核对数据；使用SPSS 26.0进行统计分析。数据统计采用全分析集。主要与次要疗效指标均采用单侧检验，其他指标采用双侧检验。计量资料以\overline{x}±s或M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用成组t检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料两组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法；等级资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；重复测量数据采用广义估计方程分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入120例患者，累计脱落6例（5.00%），114例患者完成用药，其中治疗组59例，对照组55例。两组患者的年龄、性别、身高、体重、民族、婚姻状况、教育程度、慢性HBV感染史、抗病毒治疗占比、合并代谢综合征占比等资料比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05），具有可比性。两组的基线肝功能指标、血脂指标、胆囊息肉特征（病程、直径、数量、胆囊壁情况）及中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。

2.2 主要疗效指标

2.2.1 息肉直径

治疗后，两组的息肉直径均随时间推移呈动态变化趋势，组间趋势变化无统计学差异（Wald χ²=0.04，P>0.05），治疗组在治疗8周时息肉直径显著小于对照组［4.00 （3.00～5.00） vs 5.00 （4.00～6.00），Z=-1.76，P<0.05］（图1）。

2.2.2 息肉数量

治疗后，两组的息肉数量随时间推移呈波动状态，组间趋势变化无统计学差异（Wald χ²=0.08，P>0.05）；治疗组在治疗8周时息肉数量显著低于对照组（Z=-1.80，P<0.05）（图2）。

2.2.3 总有效率

治疗24周后，两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.2.4 息肉缩小率

治疗24周后，治疗组的息肉缩小率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.2.5 息肉减少率

治疗24周后，两组息肉减少率无显著差异（P>0.05）（表4）。

2.2.6 亚组分析

为明确八宝丹胶囊在治疗慢性HBV感染合并胆囊息肉中的优势人群，本研究进一步从性别（男/女）、抗病毒治疗（接受/未接受）、息肉大小（<5 mm/≥5 mm）、息肉数量（单发/多发）、代谢综合征（合并/不合并）等5个方面进行亚组分析。结果显示，八宝丹胶囊联合抗病毒治疗对于提高总有效率和息肉缩小率更具优势；同时，在男性、直径<5 mm和多发息肉的患者中，八宝丹胶囊对提高息肉缩小率更具优势（图3、4）。两组在息肉减少方面，各亚组中均无统计学差异（P值均>0.05）（图5）。

2.3 次要疗效指标

2.3.1 中医证候积分

治疗后，两组的中医证候积分均有改善，组间差异无统计学意义（P>0.05）（表5）；第8周时治疗组中医证候积分优于对照组（Z=-2.35，P<0.05）（图6）。

2.3.2 血脂指标

治疗后，2组间血脂水平比较均无统计学差异（P值均>0.05）（表6）；但个体配对HDL-C差值治疗组显著高于对照组，差异有统计学意义［0.06（-0.05～0.18） mmol/L vs -0.03（-0.08～0.11） mmol/L， Z=-1.85，P<0.05］。治疗组HDL-C水平治疗后较治疗前显著上升［1.27 （0.99～1.45） mmol/L vs 1.17（0.94～1.40） mmol/L， Z=240.00，P<0.05］。

2.3.3 肝功能指标

治疗24周后，2组间ALT、AST、TBil、DBil水平比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表7）。治疗前后TBil、DBil差值治疗组均显著高于对照组［TBil：1.90（-1.10～4.10） μmol/L vs -0.70（-5.37～1.82） μmol/L，Z=-2.54，P<0.05；DBil： 0.20 （-0.70～1.10） μmol/L vs -0.35 （-1.67～0.63） μmol/L，Z=-2.38，P<0.05］。治疗组内，TBil及ALP水平治疗后均较治疗前显著下降［TBil：15.80 （12.83～18.80） μmol/L vs 16.65（13.27～21.10） μmol/L，Z=719.50，P<0.05；ALP： 71.50 （60.00～83.25） U/L vs 76.00（65.25～83.75） U/L，Z=731.50，P<0.05］；对照组内，ALP水平较治疗前显著降低［71.00 （62.50～92.00） U/L vs 76.00（64.00～93.00） U/L，Z=609.00，P<0.05］（表7）。

2.4 安全性评估

试验期间累计发生不良事件7例（治疗组4例、对照组3例）。治疗组出现2例转氨酶升高和2例腹胀，对照组出现1例便秘、1例皮疹及1例胁肋胀痛加重，所有事件均经停药或对症治疗后改善。2组均未发生严重不良事件。

3 讨论

本研究采用随机、双盲、安慰剂对照试验探讨了八宝丹胶囊治疗慢性HBV感染合并胆囊息肉（肝胆湿热证）的效果与安全性，结果显示，八宝丹胶囊在缩小胆囊息肉体积，改善中医证候、调节肝功能及血脂指标方面表现出一定优势，且在联合抗病毒治疗以及特定人群（如男性、小息肉、多发息肉）中效果可能更为突出，整体安全性良好。

从中医角度看，慢性HBV感染可致肝失疏泄、胆腑郁热，久而蕴湿生瘀，形成息肉。八宝丹方中牛黄清热利胆，珍珠、蛇胆、羚羊角助其解毒凉肝，三七、麝香活血行气散结，全方共奏清热利湿、化瘀消积、通利胆腑之效。本研究证实该药能显著改善患者胁痛、口苦等症状，尤其在治疗8周时证候积分改善优于对照组。

在现代药理学层面，八宝丹胶囊可能通过多种途径发挥作用。一方面，其具有抗炎作用，可抑制NLRP3介导的炎症小体^［17］及炎症因子风暴^［18］，降低体内白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白水平^［10］，有利于改善胆囊内环境，抑制胆囊炎症及息肉生长^［19］。另一方面，研究显示，其可改善胆固醇溶解度、调节胆囊节律运动并促进排空，进而有利于促进微小息肉脱落^［20］。此外，在联合抗病毒治疗的患者中，八宝丹显示出协同增效作用，推测可能与其调控免疫炎症反应及改善肝内代谢环境相关。

本研究还发现，八宝丹胶囊治疗后HDL-C水平有明显上升，提示其对血脂代谢具有一定调节作用。既往研究亦表明，八宝丹胶囊能调节血清中的瘦素水平，并通过抑制固醇调节元件结合蛋白1c、白细胞分化抗原36等脂质合成基因表达，促进腺苷酸活化蛋白激酶及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶等脂肪酸氧化基因表达来调节肝脏血脂代谢^［21］，推测其可能通过改善脂质代谢间接促进息肉消退，后续可在机制研究中进一步明确。

此外，大量既往证据表明，八宝丹胶囊在治疗慢性病毒性肝炎中临床效果显著，可改善肝内胆汁淤积，调节胆汁酸分泌，降低患者TBil、转氨酶及胆汁酸水平^［6，9］。本研究同样显示，八宝丹胶囊治疗后转氨酶及胆红素水平显著下降，提示在慢性HBV感染合并胆囊息肉的患者中，八宝丹胶囊可能通过改善肝内胆汁代谢间接促进胆囊息肉消退。

综上所述，本研究为八宝丹胶囊治疗慢性HBV感染合并胆囊息肉提供了初步临床证据，但仍存在一定局限性：样本量较小，随访时间较短，未能评估息肉的远期复发情况；此外，尚缺乏药效物质基础与分子机制的深入探索。未来需开展多中心、大样本研究，延长随访时间，并综合运用代谢组学、宏基因组学等方法进一步揭示其作用机制。

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基金资助

北京市中医管理局项目(YJ-2021-01)