代谢相关脂肪性肝病的早期筛查策略

Early screening strategies for metabolic associated fatty liver disease

摘要

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种全球范围内高发的慢性肝脏疾病，及时精准干预可延缓病程，显著降低肝纤维化、肝硬化及肝癌等严重并发症的发生风险。传统活检技术结合代谢指标虽为金标准，但是作为一项有创检查，可能引发疼痛、出血等并发症，该现状促使科学研究将研究重点转向无创评估体系的构建。近年来，基于多维度检测策略的无创诊断技术不断更新，包括血清学模型、影像技术和临床算法等。本文系统综述了MAFLD在纤维化F1~F3期的筛查方法，重点探讨结合人工智能的深度学习模型，旨在为MAFLD的早期筛查提供思路，并为优化疾病管理策略提供科学参考。

Abstract

Metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） is a common chronic liver disease worldwide， and timely and precise intervention can delay disease progression and significantly reduce the risk of serious complications such as liver fibrosis， liver cirrhosis， and liver cancer. Although traditional liver biopsy combined with metabolic markers is the gold standard， it may cause complications such as pain and bleeding as an invasive examination， which has promoted scientific research to shift its focus to the construction of noninvasive assessment systems. In recent years， noninvasive diagnostic technologies based on multi-dimensional detection strategies have been continuously updated， including serological models， imaging techniques， and clinical algorithms. This article systematically reviews the screening methods for MAFLD during the fibrotic stages F1—F3， especially deep learning models based on artificial intelligence， in order to provide ideas for the early screening of MAFLD， as well as a scientific reference for optimizing disease management strategies.

Graphical abstract

关键词

代谢相关脂肪性肝病 / 癌症早期检测 / 弹性成像技术

Key words

Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease / Early Detection of Cance / Elasticity Imaging Techniques

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）以肝脏脂肪含量≥5%且无显著酒精摄入为主要特征，被视为代谢综合征在肝脏的特异性病理表现。其临床表现为从单纯性脂肪变性逐步演变为代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）的连续病理过程，并可能进展为肝纤维化、肝硬化以及肝癌^［1］。

目前，MAFLD的流行趋势在全球范围内持续上升，全球近30%人口可能受该疾病影响^［2］。亚洲MAFLD的发病率为15%~40%，全球范围内约40%的MAFLD患者并不肥胖，这类瘦型MAFLD患者的代谢指标与肥胖患者存在差异，但其总体患病率并未显著降低^［3-4］。现有研究已证实，向心性肥胖是瘦型患者发生晚期肝纤维化的独立危险因素^［5］。无论患者是瘦型或肥胖型，若未通过有效筛查策略及时干预，其病理进程可沿终末期肝病事件链推进，甚至导致死亡。

传统腹部超声检查在精准评估轻度肝脂肪变程度及早期肝纤维化分期方面存在固有局限。肝穿刺活检结合代谢指标被视为诊断“金标准”，然而肝穿刺活检的有创性限制了其临床应用，不适宜用作早期筛查。计算机体层成像（computed tomography， CT）虽然可以清楚显示肝脏的形态、结构及其与周围组织的关系，但存在辐射，且不如磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography， MRE）结果精准，适用范围较窄。近年来，MAFLD无创检测设备的核心趋势是多技术融合、人工智能（artificial intelligence，AI）辅助分析和便携化^［6-8］。因此，构建涵盖高危人群、生物标志物联合影像学监测及大数据管理平台干预的早期预警体系，已成为阻断疾病恶性转化的核心策略。本文系统综述MAFLD的早期筛查策略，旨在为MAFLD的早期筛查提供新角度和依据。

1 影像学筛查

影像学筛查在MAFLD的早期识别与病程评估中发挥着关键作用，以下就各类主流及新兴影像技术的应用进展进行阐述（表1）。

1.1 FibroScan及其衍生产品

弹性成像技术具有无痛、快速和可重复检测的优点，在临床中得到广泛应用。FibroScan来自法国Echosens公司，其融合了瞬时弹性成像（transient elastography，TE）技术和基于超声衰减原理的受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）技术^［9］。此产品最先作为肝活检的良好替代，通过CAP和肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）来评估MASH，避免了肝活检带来的不适、出血和感染问题^［9］。Guided-VCTE是一种具有改进指导和适用性的增强型FibroScan检查，可通过引入预测横波传播的新指标简化检查，在肥胖患者中同样具有良好的诊断准确性^［10］。FibroScan Expert 630升级为手持设备，通过对118例MAFLD患者进行分析，证明该设备达到了与传统FibroScan相似的准确性，可在大规模筛查时体现便捷性优势^［11］。

1.2 FibroTouch及其衍生产品

FibroTouch由无锡海斯凯尔医学技术有限公司自主研发，其通过瞬时弹性波联合超声衰减成像技术，实现肝脏脂肪含量定量检测与肝硬度程度同步评估。一项由上海交通大学附属第一人民医院陆伦根教授牵头、涵盖9家医院研究者的共同研究表明，以肝活检为金标准，超声衰减参数（ultrasound attenuation parameter，UAP）诊断早期脂肪变性（≥S1）的受试者操作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.88，截断值为244 dB/m；LSM诊断早期纤维化分期（≥F2）的AUC为0.71，截断值为9.4 kPa^［12］，表明FibroTouch较FibroScan能更早识别MAFLD的早期纤维化。与之类似，一项研究以FibroScan为参考标准，分析FibroTouch对MAFLD患者肝脂肪变性和肝纤维化分期的诊断准确性，在380例患者中，观察到FibroTouch的UAP和FibroScan的CAP（相关系数RHO=0.74）和LSM值（RHO=0.87）之间呈强相关性^［13］，侧面印证二者在识别疾病早期纤维化方面具有准确性^［14］。2014年iLivTouch作为FibroTouch的改良版，更新完善了多通道影像引导的TE技术。北京大学研究者收集了2014年7月—2017年7月具有肝穿刺病理学诊断的184例MAFLD患者的临床信息，利用iLivTouch检测不同的参数，并通过Spearman相关性检验、线性回归分析相关参数反映MAFLD患者肝脂肪变程度及LSM^［15］。类似地，2024年获得欧洲CE批准的LiverPRO，虽可用于预测初级保健中显著肝纤维化的模型，但无研究证明此产品能区别MAFLD与各类肝脏性疾病^［16］，故在诊断上具有局限性。

1.3 剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）技术

SWE技术通过分析剪切波色散特性间接反应组织黏度，进而反映疾病的早期进展^［17］。2025年初，一项研究对比了SWE、TE、MRE在评估MAFLD患者肝纤维化等级中的准确性，对于肝纤维化≥F2的患者，2D-SWE与TE的诊断效能相似；但点剪切波弹性成像（point-shear wave elastography， p-SWE）的敏感性相较于前两者较低。基于此，对于没有进行肝活检的患者，2D-SWE可作为TE的替代方案用于评估相关肝组织异质性^［18-19］。另有研究证明，SWE与MAFLD严重程度呈显著相关，但在区分中等和重度患者之间没有显著差异^［20］。肝纤维化作为脂肪性肝炎进展期的重要指标，可直接判断疾病预后^［21］。SWE可用于评估MAFLD患者肝纤维化的分期，其准确性与TE技术相当^［22］。近期相关研究评估了SWE诊断早期MAFLD的可行性，填补了疾病早期研究的空白^［23］。

在多参数检查方面，一项研究使用超声衰减成像的衰减系数（attenuation coefficient，AC）和2D-SWE的色散斜率（dispersion slope，DS），构建多参数超声风险评分，在检测MAFLD早期纤维化方面具有良好的诊断性能（AUC=0.94）^［24］。在近几年的研究中其诊断效能尤为突出，为适合有肝穿刺禁忌证的患者确诊MAFLD提供了有效诊断工具。

1.4 影像学与AI

现如今，AI技术的引入加速了超声技术的研究进展，推动超声技术从单参数向多模态整合发展。研究表明，利用弹性成像技术结合血清学构建MAFLD诊断模型，并通过深度学习算法对数据进行分析，其结果与肝活检结果呈现出高度一致性^［25］。一项致力于开发并验证定量超声（quantitative ultrasound，QUS）技术的最新研究借助iLivTouch设备，对259例MAFLD患者进行相关数据采集，针对18项超声特征展开分析，最终筛选出两个核心参数以构建QUS评分模型。该模型在不同数据集下表现优异（AUC分别为0.798、0.816），具备良好的区分能力和校准能力，在不同亚组人群中均展现出稳定的适用性^［26］。

韩国Jeon团队^［27］募集了173例MAFLD患者，利用开发的二维卷积神经网络（two-dimensional convolutional neural network，2D-CNN）整合QUS参数图与B型图像的超声脂肪分数（US fat fraction，USFF）算法，验证其诊断肝脂肪变性（≥5%）的AUC达0.97，为目前同类研究最高值之一，为AI技术驱动的QUS诊断早期MAFLD树立了新范式。同年，日本Kuroda团队^［28］的研究验证了UAP、信噪比的多变量模型对肝脂肪变性的诊断效能（AUC=0.96），为MAFLD早期肝脂肪变性及肝纤维化的无创评估提供了新思路。前者代表了超声技术在AI领域的前沿突破，后者更注重将已有的指标进行整合。

Ravaioli等^［29］通过系统回顾与荟萃分析发现，FibroScan-AST评分在诊断纤维性MAFLD时准确性突出（AUC=0.98）。该分析整合12项研究数据，敏感度、特异度均达89%，且对体重、腹水等干扰因素适应性更强。与此类似，Noureddin团队^［30］采用Logistic回归、随机森林及人工神经网络等机器学习模型，基于人口学及临床特征预测肝纤维化，机器学习模型的AUC均高于FibroScan、FAST评分、FIB-4及NFS等传统工具。目前该研究仅聚焦于肝纤维化评估，若能进一步探究其在轻度肝纤维化患者群体中的诊断效能，将有助于早期识别疾病，从而为及时启动个性化治疗与干预策略提供重要依据。

2 生物标志物筛查

2.1 血清学标志物

自2000年开始，法国Thierry Poynard教授团队陆续开发了FibroTest（FT）、SteatoTest（ST）和NashTest（NT）等生物标志物，旨在通过血清学检测替代侵入性肝活检。其中，针对肥胖、糖尿病前期或血脂异常等脂肪肝高危人群，ST是理想的风险分层工具，在疾病早期筛查方面具有极高的敏感性。

目前，已知有5个基于血清学与体格指标的预测模型，分别为浙江大学指数（ZJU index，ZJU）、脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）、甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index，TyG）、脂质积累产物（lipid accumulation product，LAP）和内脏脂肪指数（visceral adiposity index，VAI）。对于中国汉族成人来讲，ZJU的高敏感度使得其可作为MAFLD初始筛查的最佳预测指标。当患者拒绝检测丙氨酸氨基转移酶、体重指数（body mass index，BMI）、高密度脂蛋白胆固醇等指标时，FLI可以作为ZJU预测女性MAFLD的替代工具^［31］。TyG可能更适用于肥胖患者的MASH预测，但不适用于全人群早期脂肪肝的筛查。TyG-BMI值在预测MASH、NAS≥4和高危MASH方面均有优异表现^［32］。TyG、VAI和LAP作为评估MAFLD的有价值无创生物标志物，可在常规纤维化评分不确定时提高分类准确性^［33-34］。

细胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）是一种肝细胞凋亡片段产物，可在MAFLD早期阶段进行诊断（AUC=0.83）^［35］。CK18与敏感标志物联合使用可显著提高诊断准确性，例如将CK18与脂联素、白细胞介素-8使用时，AUC可达0.9。2024年的一项研究发现，异甘草素联合CK18也同样具有预测能力^［36］，提示单一的指标已经逐步被多标志物联合所取代。

除了被广泛研究的CK18外，尿酸相关标志物也可用于诊断类似MAFLD等的代谢性疾病，其中具有代表性的指标是尿酸与低密度脂蛋白的比率^［37］。2024年的一项研究表明，脂肪因子联合甘油三酯和尿酸被认为是诊断MAFLD最佳预测因素^［38］，尤其适用于患有2型糖尿病的脂肪肝患者。

2.2 血清学与AI

AI技术能够通过分析血液检测参数、基因表达数据构建预测模型，实现对MAFLD的早期预警^［39］。哈佛大学Stefanakis等^［40］研究了一种基于代谢组学的轻量级机器学习模型，整合3-UPA与alpha-酮戊二酸，具有高敏感度（78.6%）与特异度（97.3%），且解决了传统非侵入性检测无法精准区分F2~F3与肝硬化的痛点，可阻止早期炎症及纤维化进展（AUC=0.91）。一项研究聚焦于多种运筹学方法的研究，证明了FibrAIm在诊断早期MAFLD方面的可行性^［41］。2025年埃及学者团队借助生物信息学技术整合机器学习算法，发现血清中NLRP3炎症小体通路相关的EP300及CPN60信使RNA表达特征，与肝损伤相关参数、BMI等临床参数联合可准确诊断MAFLD，准确率达97%^［42］。

一种基于江西南昌多中心人群构建的南昌-生物年龄（nanchang-biological age，NC-BA）机器学习模型，证实了MAFLD和年龄加速之间存在显著关联，且与现有生物年龄指标存在显著相关性（r=0.42~0.66，P<0.05）^［43］。这种针对性设计避免了直接套用西方人群模型可能导致的偏差，在亚洲人群中具有更强的适用性，在其余诊断方法难以准确诊断时可视情况选用（图1）。

Harrison等^［44］基于血清代谢组学构建的预测模型，提出了由4种生物标志物（miR-34a-5p、α-2巨球蛋白、YKL-40和糖化血红蛋白）组成的NIS4算法（AUC=0.80），经Sanyal等^［45］和Xu等^［46］验证是唯一具有明确诊断作用的检测项目。但此研究的数据基于三级医疗中心，研究人群以白人为主，存在一定的选择偏倚。Ratziu等^［47］利用NIS2^+TM选择患者，在纳入患者中避免了偏倚，解决了这一难题。与此类似，一项研究开发了3种具有新统计技术的无创诊断设备，其中FIB-9包括9种常见的血液标志物，适用于筛查；FIB-11增加了2个专门的血液标志物；FIB-12增加了肝硬度，准确率>80%^［48］。但该研究同样聚焦于MAFLD晚期，无法早期识别MAFLD。

3 荧光探针技术

既往研究表明，人体中脂滴的过度积累会导致MAFLD。使用3%质子密度脂肪分数作为临界值可以提高肝脂肪变性的检测敏感度。改良后的近红外脂滴极性荧光探针可用于MAFLD的早期诊断，具备近红外发射特性的探针对脂滴具有高度特异性识别能力，可精准区分正常肝组织与MAFLD病变区域^［49］。但该技术仅能实现MASH阶段的定性诊断，尚无法作为定量工具对疾病进行精确分级与分期评估。

4 当前研究的局限性与改进方向

4.1 研究设计

近5年来，无创筛查设备的开发研究多采用横断面设计或回顾性分析，缺乏纵向数据，难以捕捉MAFLD从早期炎症向纤维化、肝硬化的动态演变过程。且模型多聚焦于脂肪变程度，缺乏缜密性。除此之外，早期纤维化筛查的研究数量和种类较少，难以满足医疗需要。例如，在MAFLD肝硬化患者中，存在特征性的肠道菌群组，尽管已有研究证明利用核心肠道微生物组物种可诊断肝硬化（AUC=0.91）^［50］，但挖掘肠道菌群（幽门螺杆菌等）与早期纤维化之间联系的研究较少^［51］。

4.2 样本层面

早期MAFLD患者常缺乏典型临床症状，导致仅少数患者于疾病早期阶段就诊。此外，MASH阶段的发病存在显著的性别与年龄差异，流行病学研究显示男性发病率显著高于女性^［52］。这一现象可能与不同年龄及性别群体的职业特性、生活行为模式密切相关。因此，在研究样本选择过程中，需充分考量不同人群特征，以提升研究结果的普适性与可靠性。然而，因MAFLD早期纤维化并非均一性，除MRE外，多数检测方法为部分样本检测，代表性存疑且暂未解决，若结果片面或数据错误易致其判断偏差。如何避免取样误差对AI及相关深度算法带来的干扰，是当前研究者面临的一项重要挑战。

4.3 技术层面

目前，CAP等关键测量指标的阈值设定尚未达成共识，且多数研究为单中心性质。未来亟需开展多中心纵向研究，系统优化诊断阈值。此外，随着有创技术飞速迭代，已从传统病理学阅片模式转向全玻片数字化扫描，并可利用深度学习算法自动识别纤维化区域与脂肪变性程度。已有相关全自动软件可用于量化MAFLD患者活检标本中的脂肪变性、炎症、气球样变和纤维化^［53-54］。除此之外，研究人员于2023年提出的代谢性纤维化评分，其正确预测率达90%，标志着MAFLD的病理学评分日渐完善。此现象提示无创诊断技术不应局限于单一肝纤维化的评估，而应聚焦于MAFLD从单纯性脂肪肝向早期纤维化演变的动态病理过程，着力实现疾病早期肝纤维化F1~F3阶段的精准识别。

5 小结与展望

目前，针对MAFLD的各类无创诊断设备及方法的研究取得了长足的进展，随着AI框架的改进，越来越多的预测模型正逐步在临床实践中得到验证。在实际诊疗中，方法的选择应取决于患者的个体情况，医生可以根据患者的病情和需要进行相应的选择。MAFLD早期纤维化的筛查已从单一标志物检测进入“影像-生物标志物-AI”多模态时代。AI参与MAFLD的诊断，减少了医生因为经验主义、主观判断等因素导致的诊断差异，提升了稳定性，尤其为疾病进程早期不易诊断的MASH带来了巨大的突破。以无创超声为核心，整合多维度数据、以深度算法为辅助的诊断方法，有望成为未来MAFLD早期筛查的核心工具，实现在MASH阶段及纤维化F1~F3阶段精准识别病情，为高危人群筛查及诊疗效果判断提供多元化方案。在此基础上，通过处理分析电子病历，有望在未来构建全病程数字化管理平台。针对人群异质性开发个性化模型，并推动便携设备与基层医疗结合，可实现“早筛查-早干预-防进展”的全病程管理。

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基金资助

无锡市科技局“太湖之光”科技攻关面上项目(Y20232022)

无锡市卫生健康委重大科研项目(Z202415)