木犀草素治疗肝损伤的作用机制

Mechanism of action of luteolin in treatment of liver injury

摘要

肝损伤已成为一项日益严峻的全球性健康难题，而现有化学药物存在疗效局限与不良反应等问题，亟需研发安全高效的新型治疗药物。近年研究发现，天然药用植物中的黄酮类化合物在肝损伤防治领域中展现出良好潜力。木犀草素作为典型天然黄酮成分，对多病因肝损伤均表现出良好的保护作用，但其作用机制尚未形成系统性阐释。本文归纳近年国内外相关研究进展，综述木犀草素在抑制氧化应激、抗炎、调控细胞死亡、抗肝纤维化、调节脂质代谢紊乱和调控肠-肝轴等方面的作用机制，并对其在肝损伤治疗中的应用前景进行展望，以期为该成分的深入研究提供科学参考。

Abstract

Liver injury has become an increasingly serious global health problem， and existing chemical drugs face the limitations in efficacy and adverse reactions， resulting in the urgent need to develop safe and effective drugs. Recent studies have highlighted the potential of flavonoids from natural medicinal plants in the prevention and treatment of liver injury. As a typical natural flavonoid， luteolin shows a good protective effect against liver injury due to various etiologies， but there is still a lack of systematic elaboration on its mechanism of action. This article summarizes related research advances in China and globally and reviews the mechanism of action of luteolin in inhibiting oxidative stress， exerting an anti-inflammatory effect， regulating cell death， alleviating hepatic fibrosis， modulating lipid metabolism disorders， and regulating the gut-liver axis， as well as the application prospect of luteolin in the treatment of liver injury， in order to provide a scientific reference for further research on this compound.

Graphical abstract

关键词

木犀草素 / 化学与药物性肝损伤 / 药理作用分子作用机制

Key words

Luteolin / Chemical and Drug Induced Liver Injury / Molecular Mechanisms of Pharmacological Action

肝损伤是指肝脏在受到各种内外因素影响后，结构和功能出现异常的一种病理状态。持续性肝损伤可导致一系列病理改变，包括肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭和肝细胞癌等终末期病变，已成为公共卫生领域的重大威胁^［1］。目前临床已有多种治疗肝损伤的化学药物，但其普遍存在疗效局限与不良反应等问题，亟待研发安全高效的肝病治疗药物。近年来，天然药用植物在肝损伤防治领域展现出良好潜力，其中类黄酮作为关键活性成分，已成为该领域的研究热点^［2］。木犀草素是一种天然黄酮类化合物，因其多重药理活性而备受关注^［3］。现有研究表明，木犀草素具有显著的保肝活性^［4］，对于不同病因所致的肝损伤均展现出良好的保护作用^［5-7］，但其具体作用机制尚未得到系统阐明。本文聚焦木犀草素的保肝活性，系统整合近年来体内外研究成果，全面梳理其对肝损伤的治疗作用及潜在分子机制，进而探索木犀草素在肝损伤治疗中的应用潜力，并为该成分在相关领域的深入研究提供参考依据^［8］。

1 木犀草素

木犀草素（3′，4′，5，7-四羟基黄酮）是一种天然类黄酮化合物，属于植物次生代谢产物^［9］，其由两个苯环（A环和B环）和一个杂环（C环，含氧吡喃环）组成（C₁₅H₁₀O₆，分子量为286.24 Da），晶体呈黄色针状形态^［8］。木犀草素的生物活性可能与其分子中的羟基基团和碳2-3位双键结构相关^［10］。木犀草素分布广泛，主要集中于药用植物、蔬菜、水果及部分花卉中，包括夏枯草、金银花、西蓝花、卷心菜、胡萝卜、芹菜、洋葱叶、欧芹、苹果皮以及菊花等，均展现出较高的木犀草素含量^［11］。

多项研究证实，木犀草素可通过抗氧化、抑制炎症级联激活、调控细胞死亡、减轻肝纤维化进程、调节脂质代谢紊乱以及调控肠肝轴交互作用，对肝损伤及其相关并发症发挥保护效应。

2 木犀草素治疗肝损伤的作用机制

2.1 抑制氧化应激

氧化应激是肝损伤的核心病理机制之一，是由活性氧（reactive oxygen species，ROS）和抗氧化剂之间的不平衡引起的。当肝脏中的ROS过量蓄积时，氧化与抗氧化系统平衡被打破，促使脂质过氧化产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）及活性氮分子一氧化氮水平异常升高，同时显著削弱谷胱甘肽（glutathione，GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）等抗氧化物质的清除能力。这种双向失衡致使肝细胞内氧化还原稳态遭受破坏，进而诱发肝损伤^［12-13］。木犀草素可通过抑制ROS与MDA的蓄积，同时提升SOD等抗氧化酶活性，有效缓解氧化应激反应，恢复肝组织氧化-抗氧化系统动态平衡，从而降低氧化损伤程度，改善肝细胞肿胀、坏死等病理改变。一项动物实验显示，经黄曲霉毒素B₁（aflatoxin B₁，AFB₁）构建的肝损伤模型小鼠，在接受木犀草素干预后能够有效逆转AFB₁诱导的肝脏氧化应激损伤，具体表现为显著减少肝组织内ROS和MDA的异常积累，同时提升CAT、SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性及总抗氧化能力^［14］。上述作用通过减轻氧化应激对肝细胞的直接损伤，维持细胞内氧化-抗氧化系统的动态平衡，最终实现对AFB₁诱导肝损伤的保护效应。在脂多糖（lipop‑olysaccharide，LPS）诱导的小鼠肝损伤模型中，不同剂量的木犀草素均能有效逆转肝细胞肿胀、炎症浸润和出血等病理变化，显著降低MDA水平，提升GSH和SOD活性，从而减轻氧化应激和肝脏病理损伤^［4］。此外，研究显示白藜芦醇与木犀草素联合应用可显著改善α-萘基异硫氰酸酯诱导的胆汁淤积大鼠模型的氧化应激状态，显著提升SOD、GSH活性并降低MDA含量，该联合干预通过调节胆汁酸（bile acid，BA）代谢稳态以维持肝胆功能和降低自由基过量产生引发氧化应激损伤的双路径发挥保肝作用^［15］。

核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）作为调控氧化应激的核心转录因子，通过结合抗氧化反应元件激活防御机制，诱导血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、SOD和GSH-Px等抗氧化酶的表达，从而增强细胞清除ROS的能力，缓解氧化损伤^［16］。在肝损伤病理过程中，氧化还原稳态失衡可触发内质网应激，导致ROS过量生成及脂质过氧化反应，进一步加重肝细胞功能障碍；此时，Nrf2通路的激活通过多靶点作用上调抗氧化系统，直接清除内质网来源的ROS，恢复氧化还原平衡，阻断“内质网应激-ROS累积”的恶性循环，最终通过抑制氧化应激级联反应发挥保肝作用^［17-18］。木犀草素通过激活Nrf2通路，抑制氧化应激，有效缓解肝损伤^［19］。研究发现，在氯化汞暴露的鹌鹑模型中，采用拌料饲喂方式给予木犀草素干预，可显著上调氯化汞染毒鹌鹑肝脏中蛋白激酶Cα、Nrf2及其下游蛋白的表达水平，同时抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的活化，提示木犀草素不仅能降低机体氧化应激和炎症反应水平，还可通过激活蛋白激酶Cα/Nrf2信号通路促进Hg²⁺排泄，从而缓解氯化汞诱导的鹌鹑肝损伤^［20］。另一项研究表明，使用50 mg/kg（体重）木犀草素即可显著上调Nrf2、醌氧化还原酶1、HO-1和谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基的蛋白表达，从而缓解AFB₁诱导的肝损伤^［14］。

2.2 抗炎

炎症是贯穿肝损伤全过程的核心病理反应，其发生通常伴有明显的炎症反应，与肝巨噬细胞和中性粒细胞的激活密切相关，即炎症因子级联释放是肝损伤发生发展的关键机制。当肝脏受损时，先天免疫细胞通过Toll样受体介导的NF-κB信号通路，激活内源性炎症小体，进而释放白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及IL-6等促炎细胞因子，引发肝组织病理学发生改变及炎症细胞浸润，从而加剧肝损伤^［21-22］。木犀草素可通过作用于多途径信号传导通路，抑制炎症介质的转录表达，并降低炎症细胞在组织局部的募集与浸润。通过体内外研究证实，木犀草素可通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体激活及炎性细胞因子产生，以硫氧还蛋白相互作用蛋白依赖性方式抑制炎症反应，进而减轻LPS诱导的小鼠急性肝损伤^［4］。一项动物实验表明，木犀草素可显著抑制肝巨噬细胞激活，并以剂量依赖性方式减弱肝组织中IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的表达水平，从而减轻小鼠肝缺血再灌注损伤^［7］。

肝巨噬细胞作为微环境核心调控者，在稳态维持和急慢性肝损伤病理过程中具有双重调节功能。当肝组织受损时，肝脏中的肝巨噬细胞迅速感知微环境失衡，触发趋化因子释放，引发血液中的单核细胞等免疫细胞向损伤部位迁移，这些浸润的单核细胞在局部微环境作用下分化为单核细胞来源的巨噬细胞群体^［23］。肝巨噬细胞与巨噬细胞群体通过动态极化模式（促炎M1型/修复M2型）调控疾病进程，而木犀草素可通过调控这一过程，抑制促炎表型（M1型）巨噬细胞的活化，同时促进抗炎表型（M2型）极化转换，进而减少促炎细胞因子释放、减轻肝组织炎症浸润，最终实现对肝脏的保护效应^［24］。体内外研究表明，木犀草素可逆转模型中M1标志物诱导型一氧化氮合酶/分化簇86升高、M2标志物精氨酸酶-1/分化簇206降低的趋势，抑制M1极化及IL-1β、TNF-α释放，促进M2极化及IL-10分泌，通过调节M1/M2比例减轻炎症反应，进而缓解肝损伤^［25］。

2.3 细胞死亡

程序性细胞死亡作为一种主动调控的生物学过程，通过内环境稳态维持机制诱导细胞主动死亡，涵盖凋亡、自噬、焦亡和铁死亡等具备独特分子生物学特征的多种亚型^［26］。其作为机体清除异常细胞的重要机制^［27］，与肝损伤病理进程密切相关，不同类型程序性细胞死亡通过特定分子机制影响肝细胞、肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）等，共同推动肝损伤进展。天然化合物木犀草素可调控程序性细胞死亡通路，减轻肝细胞损伤，为肝脏疾病防治提供新靶点。

细胞凋亡是由Caspase家族调控的程序性细胞死亡过程，主要通过线粒体通路和死亡受体通路触发。其中，B细胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）家族促凋亡成员Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）/Bcl-2同源拮抗剂的异常活化会引发线粒体功能障碍，进而促进肝细胞凋亡及肝损伤进展^［28-29］。木犀草素可通过调节Bax/Bcl-2比例维持线粒体稳态，并抑制过度凋亡以减轻肝损伤，从而减少肝细胞过度凋亡，阻断肝损伤病理进程^［30-31］。研究发现，木犀草素可纠正Bax/Bcl-2失衡，降低MDA水平，并激活Nrf2通路以提升GSH含量和CAT、SOD等抗氧化酶活性，从而缓解甲氨蝶呤所致大鼠肝损伤^［32］。冯其柱^［33］的研究进一步揭示，木犀草素与黄芩素联用可协同上调cleaved-半胱氨酸蛋白水解酶3表达，激活凋亡执行机制，同时抑制表皮生长因子受体/胞外信号调节激酶/NF-κB促存活信号，通过双向调控凋亡/存活信号轴发挥抗肝癌效应。

铁死亡是一种铁依赖、脂质过氧化堆积及氧化还原失衡的新型程序性细胞死亡，在肝脏疾病中发挥关键调控作用^［34］。肝细胞受损后铁代谢紊乱可诱发铁死亡，其伴随的炎症反应会加剧肝损伤^［35］。铁死亡调控涉及GSH/GPX4抗氧化系统与p53通路、铁代谢机制及Nrf2信号、脂质代谢三大通路^［35-36］。木犀草素可通过激活Nrf2增强抗氧化能力、抑制促氧化酶表达和调节铁储存，多维度阻断铁死亡诱导的肝细胞损伤。在四氯化碳诱导的小鼠肝损伤模型中，四氯化碳可降低GPX4/线粒体铁蛋白表达及GSH含量，促进Fe²⁺和MDA积累，揭示木犀草素通过激活溶质载体家族7成员11调控铁代谢，抑制脂质过氧化并上调抗氧化酶活性，逆转铁死亡进程，防治肝损伤；此外，还能在四氯化碳诱导的慢性肝损伤模型中通过下调CDGSH铁硫结构域1调控铁死亡相关蛋白，显著降低肝组织铁蓄积及脂质过氧化产物MDA水平，同时改善线粒体功能与抗氧化能力，其作用机制涉及阻断铁依赖性脂质过氧化通路，从而实现对慢性肝损伤的治疗^［37-38］。

细胞自噬是一种进化保守的应激响应性降解过程，通过清除蛋白质聚集体、病原体及受损细胞器（如线粒体）维持肝细胞稳态^［39］，肝脏自噬功能紊乱可诱发非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤等多种肝脏疾病^［40］。木犀草素通过调控腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、促进微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ/微管相关蛋白轻链3-Ⅰ转化等机制双向调节自噬水平^［41］，在肝损伤模型中既抑制过度自噬介导的肝细胞凋亡，又增强线粒体自噬以清除受损细胞器、减轻氧化应激，从而系统性缓解肝损伤进程。一项体外研究发现，在缺氧-复氧刺激的肝细胞中，木犀草素预处理可逆转肝细胞自噬因子自噬相关蛋白、微管相关蛋白1轻链3升高，以及可减弱肝缺血再灌注损伤病理变化，其保肝作用与通过胞外信号调节激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体α通路抑制自噬有关^［7］。

2.4 抗肝纤维化

肝纤维化的病理特征以细胞外基质异常沉积为主，肌成纤维细胞是核心效应细胞。静息态HSC作为其主要前体，其活化是抗纤维化治疗的关键靶点。肝损伤后，HSC通过表型转化形成α-平滑肌肌动蛋白阳性肌成纤维细胞，可显著增强胶原分泌能力并释放促炎介质，从而驱动纤维化进展^［42-44］。该活化过程受多条信号通路调控，其中转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/SMAD信号通路尤为关键：TGF-β1与受体结合后激活SMAD2/3，诱导HSC向肌成纤维细胞转化，此过程伴随α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原等基因的表达上调，最终促使细胞外基质过度沉积^［45］。

木犀草素被证实可显著抑制HSC的活化标志物羟脯氨酸合成，通过下调TGF-β表达阻断HSC增殖信号，并抑制基质金属蛋白酶-2的活性从而减少细胞外基质异常代谢循环，与外泌体共载时抗纤维化效能显著增强^［46］。一项体外研究表明，用10 μmol/L的木犀草素处理HSC，可显著下调α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白α1链的mRNA及蛋白表达，有效抑制HSC向肌成纤维细胞表型转化及细胞外基质合成，从而阻断纤维化进程中的核心环节^［47］。

2.5 调节脂代谢紊乱

脂代谢紊乱是肝损伤的核心驱动机制之一，其特征为脂肪酸合成异常导致甘油三酯蓄积。在这一过程中，腺苷酸活化蛋白激酶可通过磷酸化失活乙酰辅酶A羧化酶，抑制脂肪酸合成、促进氧化分解，以维持代谢稳态^［48-49］；与此同时，甾醇调节元件结合蛋白通过磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路调控血脂谱，其异常激活会显著改变血脂成分，加剧肝代谢紊乱，进一步促进肝损伤的发展^［50］。

在脂代谢调控方面，木犀草素对高脂饮食诱导的大鼠代谢功能障碍相关脂肪肝具有显著改善作用。Taweesap等^［5］研究显示，木犀草素可降低大鼠体重、空腹血糖、血清脂质及胰岛素水平，减轻肝脂肪变性，并通过激活脂联素/脂联素受体1-腺苷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体γ轴，以恢复代谢稳态。此外，研究证实，木犀草素在非酒精性脂肪性肝炎模型中可显著降低肝组织甘油三酯蓄积，以减少肝脏脂质积累，缓解非酒精性脂肪性肝炎^［51］。

2.6 调控肠-肝轴

肠-肝轴由肠道、肠道菌群及肝脏组成，通过门静脉建立双向关系：肠道衍生产物（如微生物相关分子模式、次级BA和膳食代谢物等）可经门静脉入肝，肝脏则将初级BA、抗菌分子等返送肠道^［52］。一旦肠道屏障受损，微生物产物（如LPS）将直接转移至门静脉，通过肠-肝轴到达肝组织，进而加剧肝损伤进程^［53］。

木犀草素可恢复肠道紧密连接蛋白1表达，增强肠道屏障功能，以减少LPS入体；同时，其可修复肠黏膜屏障，并上调细菌丰度，改善微生物群失衡，进而缓解肝损伤^［54］。研究表明，在大鼠高脂肪饮食模型中，通过补充木犀草素干预12周，可显著富集超过10%的肠道细菌种类，上调紧密连接蛋白1丰度并降低肠道通透性，减少血浆LPS入肝，抑制肝脏Toll样受体4/NF-κB炎症信号通路活化，改善肝脏脂肪堆积及炎症反应，有效阻止肝脏病变^［54］。Zou等^［55］研究表明，木犀草素可缓解镉暴露所致家禽肝肠损伤，通过上调肠道屏障相关基因表达以维持屏障完整性，调节肠道菌群以减少有害产物入肝；同时抑制肝纤维化通路（TGF-β/Smad2）、激活抗氧化通路（Nrf2/HO-1）及抑制炎症通路（NF-κB），并调节微量元素与血清指标，整体修复肠肝代谢互作，防治镉致肝肠损伤。木犀草素对肝损伤的保护作用总结见图1。

3 小结与展望

木犀草素在多种肝损伤模型中均表现出显著的保护作用，其机制通过多通路协同实现：激活Nrf2通路抑制氧化应激，并降低ROS/MDA水平，同时增强抗氧化酶活性；通过阻断NF-κB炎症信号及调节巨噬细胞极化（M1/M2平衡），发挥抗炎作用；在细胞死亡调控中，平衡Bax/Bcl-2比例以抑制凋亡、干预铁死亡（阻断铁依赖性脂质过氧化），并双向调节自噬进程；通过抑制HSC活化及细胞外基质生成延缓肝纤维化；通过激活腺苷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体γ通路，并调控脂联素信号以改善脂代谢紊乱；同时修复肠道屏障功能、重塑菌群结构，以减少LPS向肝脏迁移，进而调节肠-肝轴交互。

木犀草素作为一种具有多维度药理活性的天然化合物，在肝损伤防治领域潜力显著，其抗氧化、抗炎及调控细胞死亡等机制已为临床应用奠定理论基础。未来该化合物有望优先应用于非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎以及药物性肝损伤的防治。动物实验表明，木犀草素在5～800 mg/kg剂量范围内无明显毒性^{［30，56］}，但其可能影响CYP450等药物代谢酶活性，存在药物间相互作用风险，因此须重点关注^［57］。然而，木犀草素的临床应用仍面临较差的水溶性导致低生物利用度的主要瓶颈，借助纳米载体等技术提升溶解性与靶向性是关键突破口。目前，关于木犀草素的多数研究仍基于动物体内外实验，临床转化进程滞后，有待深入开展木犀草素治疗肝损伤的临床研究以验证疗效与安全性。为推进其向临床转化，未来需系统性开展大规模临床前药效与安全性评估，明确药代动力学特征及潜在毒性风险；同时应积极探索其与其他保肝药物的协同增效模式。在机制研究层面，需聚焦肠-肝轴动态调控、铁死亡等新兴靶点展开深度挖掘，以进一步阐明其多通路作用机制，为药物开发提供更精准的理论支撑。通过技术优化与跨阶段研究的协同推进，有望推动木犀草素从基础研究向临床应用的实质性跨越，为肝损伤治疗提供安全高效的新型策略。

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基金资助

黑龙江中医药大学科研基金项目(15041200003)