肠道微生物在慢性胰腺炎胰腺纤维化中的作用机制及相关治疗策略

Mechanism of action of gut microbiota in chronic pancreatitis fibrosis and related treatment strategies

摘要

慢性胰腺炎（CP）是以胰腺进行性炎症纤维化为核心病理特征的临床常见疾病。肠道菌群作为“人类第二基因组”，可通过肠-胰轴双向调控CP胰腺纤维化进程。本文系统阐述CP进程中肠道菌群的特征及其通过细菌易位、代谢产物、免疫调控网络及微生物-胰腺星状细胞交互作用介导胰腺纤维化的分子机制，重点剖析短链脂肪酸、炎症因子网络在胰腺星状细胞活化及细胞外基质沉积中的核心作用。同时，探讨益生菌、益生元和粪菌移植等靶向肠道微生态干预策略在防治CP胰腺纤维化中的潜在价值，并展望通过多组学技术筛选CP诊断标志物和新型治疗靶点的转化前景，旨在为CP的精准诊疗提供新思路。

Abstract

Chronic pancreatitis （CP） is a common disease in clinical practice characterized by progressive inflammatory fibrosis of the pancreas. Gut microbiota， known as the “second genome” of humans， bidirectionally modulates the progression of fibrosis in CP via the gut-pancreas axis. This article systematically elaborates on the characteristics of gut microbiota during the progression of CP and its molecular mechanism in mediating pancreatic fibrosis through bacterial translocation， metabolites， immune regulatory networks， and microbe-pancreatic stellate cell interactions， with a focus on the pivotal role of short-chain fatty acids and inflammatory cytokine networks in pancreatic stellate cell activation and extracellular matrix deposition. In addition， this article explores the potential value of gut microbiota-targeted interventions in the prevention and treatment of CP fibrosis， such as probiotics， prebiotics， and fecal microbiota transplantation， and discusses the translational potential of using multi-omics technologies to identify diagnostic biomarkers and novel therapeutic targets for CP， in order to provide new ideas for the precise diagnosis and treatment of CP.

Graphical abstract

关键词

胃肠道微生物组 / 胰腺炎， 慢性 / 纤维化 / 治疗学

Key words

Gastrointestinal Microbiome / Pancreatitis， Chronic / Fibrosi / Therapeutics

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是一种由遗传因素与环境因素共同作用导致的胰腺进行性炎症性疾病，其特征性病理改变包括胰腺腺泡细胞凋亡、胶原基质异常沉积及间质纤维化^［1］，部分重症患者可进一步发展为胰腺癌。据统计，CP的全球年发病率约为1/10 000，死亡率约为9/1 000万；我国CP的患病率为13/10万，且呈逐年上升趋势。CP纤维化的发生机制主要与胰腺星状细胞（pancreatic stellate cell，PSC）持续激活有关，在病理因素刺激下，PSC活化后分泌的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）合成显著超过降解，导致ECM过度沉积，进而导致胰腺小叶及腺泡间纤维组织增生^［2］。

胰腺-肠道微生态系统是由多种微生物构成的复杂微生态网络。在解剖学上，胰头部紧密嵌合于十二指肠降部形成的C形袢曲结构内，胰腺通过胰管系统与消化管相通，并借助胆总管通路实现与肝胆系统相连。这种特殊的解剖毗邻关系为病原体异位迁移提供了结构基础。微生物可通过逆行性迁移路径或血源性传播途径进入胰腺实质，参与胰腺组织微生态的病理重塑过程^［3］。基于16S rRNA基因测序等方法，已经证实胰腺组织内存在细菌及真菌等微生物，例如假单胞菌属、肠杆菌属、克雷伯菌属及不动杆菌属等^［4］。胰腺微生态与肠道微生态之间存在密切的交互作用。研究表明，胰腺腺泡细胞通过分泌抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）动态调节肠道微生物群落组成及短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）代谢谱^［5-8］。与此同时，肠道微生物通过代谢重塑作用产生菌群-宿主共代谢产物（如次级胆汁酸等），经门静脉系统实现对胰腺的反馈性调控。本文系统阐述肠道微生物与CP胰腺纤维化的相关性，深入探讨肠道微生物在CP胰腺纤维化进展中的潜在作用机制，旨在为CP的临床治疗提供新的理论依据和治疗策略。

1 肠道微生物群失调与CP的相关性

肠道作为人体最大的微生物储存库，其菌群组成复杂多样，主要由放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）^［9］组成。在CP患者中，因肠道动力和胰酶分泌功能减弱，细菌在肠道内停留时间过长且机体抑菌能力下降，进而引发肠道微生物群失调，其特征表现为细菌组成改变及相对丰度异常^［10］。研究发现，CP患者存在特征性菌群结构紊乱：在门水平上，放线菌门相对丰度减少，厚壁菌门定植能力减弱，而变形菌门出现异常增殖；在属水平上，变化更为显著，产丁酸功能菌属（如Faecalibacterium）的丰度下降与致病菌属（Shigella/Escherichia）的生态位扩张形成鲜明对比，这种菌群失衡指数与疾病严重程度呈显著正相关^［3］。一项纵向队列研究显示，随着CP病程延长，核心共生菌群（如产丙酸菌属Propionibacterium等）的基因丰度呈进行性下降^［11］。布氏瘤胃球菌（Ruminococcus bromii）作为结肠内淀粉代谢相关的关键功能菌，其定植水平下降将直接导致多糖水解酶活性受损，进而影响复杂碳水化合物的分解代谢过程，最终诱发肠道菌群失调^［12］。普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）可通过双重机制维持肠黏膜稳态：一方面，刺激黏蛋白及闭合蛋白等紧密连接蛋白的生物合成，以强化肠道机械屏障功能；另一方面，通过代谢丁酸盐，为肠上皮细胞提供主要能量来源，并下调肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6等促炎因子的表达水平，抑制辅助性T细胞（helper T cell，Th）17的极化反应，减轻肠道炎症反应。该菌被认为与小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial over growth，SIBO）存在显著相关性^［13］。李璇^［14］的研究表明，在CP小鼠模型中，肠道菌群紊乱可导致SCFA水平降低，减弱其对组蛋白去乙酰化酶1的抑制作用，进一步加重胰腺萎缩和纤维化；反之，CP患者因胰腺外分泌功能减弱，削弱肠道免疫屏障，导致肠道微生态失衡并继发SIBO。由此可见，CP患者肠道微生物结构和多样性的紊乱会造成机体代谢异常，进一步加重胰腺纤维化程度，并增加癌变的风险，导致机体陷入肠道屏障破坏与胰腺炎症反应的“恶性循环”^［15］。

2 肠道微生物调控胰腺纤维化的潜在机制

2.1 肠-胰轴与细菌易位

肠道微生物可通过易位至胰腺组织促进胰腺纤维化进程。生理状态下，肠道微生物通过分泌代谢产物维持肠道微生态平衡；而CP患者因胰腺内、外分泌功能受损，导致AMP合成减少、胃排空加速和小肠蠕动障碍，继而引发肠道微生物失调及SIBO。SIBO是一种近端消化道菌群生态失衡综合征，其特征性为空肠菌群负荷异常增加、菌群结构重构和代谢功能紊乱^［16］。当SIBO发生时，革兰氏阴性菌过度繁殖并通过产生大量脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）破坏肠道上皮细胞的紧密连接，进而增加肠道通透性，促使肠道微生物及其代谢产物经血液循环系统易位至胰腺。LPS可通过细胞Toll样受体4、IL-1受体相关激酶1诱导巨噬细胞的极化，进一步激活核因子κB信号通路，促进IL-6、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和肿瘤坏死因子-α等炎症介质以及促纤维化因子的释放，从而加速胰腺纤维化进程。SIBO与CP之间存在密切的病理联系，SIBO既是CP的重要临床表现，又是影响CP患者临床症状的重要因素之一^［17］。相关研究表明，SIBO在CP中的患病率高达14%～40%^［18-20］。在CP病理状态下，胰腺分泌功能障碍与肠道微生物生态失衡形成协同病理网络：腺泡细胞分泌功能受损致使AMP合成减少，菌群代谢产物通过通透性增加的肠壁进行易位，局部免疫细胞发生表型转换并释放促纤维化介质，最终加速腺体实质结构的渐进性退化^［21］。

2.2 肠道微生物代谢产物

SCFA是肠道微生物的重要代谢产物，由肠道中厌氧菌发酵膳食纤维和碳水化合物产生，主要包括乙酸、丙酸和丁酸等，在维持肠道健康中发挥关键作用。胰腺抗菌调节肽作为腺泡源性免疫活性肽，通过调控巨噬细胞表型重编程及TGF-β分泌动态平衡发挥抗炎效应，其生物合成受SCFA精密调控^［22］。SCFA通过作用于核因子κB信号轴，抑制中性粒细胞趋化因子及巨噬细胞炎症小体激活，并调节Th亚群的分化格局，重塑胰腺局部免疫微环境。功能组学分析证实，SCFA可通过增强肠上皮再生能力、修复紧密连接复合体及促进β细胞AMP合成等机制，维持肠-胰轴稳态^［23］。在LEW1.WR1糖尿病模型中，SCFA干预可显著降低γ干扰素、IL-12p40与信号转导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）1磷酸化水平，延缓1型糖尿病自身免疫进程^［24］。此外，乙酸可通过激活G蛋白偶联受体43改善胰岛素信号转导障碍；丙酸则通过肠-肝轴调控葡萄糖异生关键酶活性，协同多肽YY和胰高血糖素样肽-1促进β细胞增殖，多维度缓解2型糖尿病的胰岛素抵抗^［25-26］。

2.3 肠道微生物调控PSC活化促纤维化

肠道微生物与PSC之间存在密切的相互作用，这一过程由肠-胰腺轴介导。肠道微生物通过代谢产物、免疫调节和细菌易位等机制，直接或间接影响PSC的活化与功能，在胰腺炎症、纤维化以及癌症进程中发挥重要作用。PSC是胰腺小叶间和腺泡周围的一类细胞，富含维生素A的脂滴，占胰腺实质细胞总数的4%～7%。PSC与肝星状细胞在功能特征上展现出显著同源性，其活化在胰腺纤维化进程中发挥至关重要的作用。在正常胰腺组织中，PSC呈静止状态，表达胶质纤维酸性蛋白和波形蛋白；当受到刺激激活后，则转化为肌成纤维样细胞，表达α-平滑肌肌动蛋白并促进ECM过度分泌，从而造成胰腺内部的持续性纤维化^［27-28］。PSC的活化状态受微环境多重调控网络支配，其核心机制涉及跨细胞通讯与信号级联放大^［29］。在胰腺组织损伤初期，腺泡细胞与浸润性免疫细胞（巨噬细胞/中性粒细胞）协同释放TGF-β、血小板源性生长因子等促纤维化介质，通过受体酪氨酸激酶通路触发PSC表型转化^［30］。活化的PSC获得自主分泌功能，生成结缔组织生长因子、内皮素-1等信号分子，通过自分泌环路与邻近细胞旁分泌交互形成持续激活的正反馈回路。这种细胞间级联放大的病理对话机制，最终加速胰腺间质内胶原代谢稳态失衡，推动纤维化进程向不可逆方向发展^［31］。研究表明，SCFA可增强PSC的抗氧化能力，抑制其活化，进而发挥胰腺抗纤维化作用^［32］。其机制可能与透明质酸合酶2受到TGF-β1/MeCP2轴的调控有关，下调的MeCP2抑制了PSC的迁移和增殖^［33］。另外，PSC活化还受到微RNA（microRNA，miRNA）的调控。研究发现，miR-21上调可激活TGF-β1，促进细胞内信号转导介质（Sma and Mad related protein，Smad）信号通路，引起ECM合成增加；而miR-148a表达增加则可降低Smad5表达，进而抑制PSC活化^［34］。

胰腺纤维化的分子调控网络涉及多维度细胞因子交互作用。IL-17A通过旁分泌机制激活TGF-β及IL-1β的转录调控网络，驱动PSC表型转化，形成纤维化核心启动环节^［35］。IL-6/JAK/STAT3信号轴在病理进程中发挥中枢调控作用：STAT3磷酸化级联反应激活PSC并促进TGF-β1自分泌，TGF-β1/Smad2/3复合物核转位增强胶原蛋白Ⅰ合成，建立IL-6正反馈环路，形成纤维化-炎症恶性循环^［36］（图1）。此外，IL-6的细胞毒性作用可导致胰岛β细胞线粒体功能障碍，其血清浓度动态变化与CP继发糖尿病具有显著临床相关性^［37］。病原相关分子模式（如LPS）及病毒刺激诱导的IL-15，通过STAT5信号通路促进CD49⁺、CD3⁺、自然杀伤细胞扩增，增强γ干扰素介导的抗纤维化细胞毒性应答^［38］。雨蛙素-偶氮甲烷诱导的胰腺癌前病变模型研究显示，IL-15免疫调节可显著降低胰腺组织中嗜酸粒细胞浸润，改善恶性表型特征并逆转上皮-间质转化相关分子的异常表达^［39］。

3 基于肠道微生物与CP胰腺纤维化关系的治疗探索

3.1 益生菌和益生元的应用

益生菌可以改善肠道微生态紊乱，该作用已在2型糖尿病、肠易激综合征和急性胰腺炎等疾病中得到证实^［40-41］。对CP儿童肠道微生物特征的分析发现，CP患儿存在特征性菌群失调模式，表现为肠道菌群中益生菌显著耗竭。这种益生元菌群的生态位缺失可能通过微生物-免疫轴失衡机制，进一步加剧胰腺功能障碍^［42］。在接受Frey手术的慢性钙化性胰腺炎患者中，使用益生菌与益生元结合的生物制剂，可显著减少脓毒性并发症，缩短住院时间，并降低抗生素的使用需求^［43］。此外，益生菌可以通过直接竞争和产生细菌素等方式阻止病原菌群的生长，缓解SIBO进展^［44］。动物实验显示，益生菌有助于肠黏膜的修复和重建，研究人员在大鼠实验中观察到有丝分裂象，以及益生菌显著改善了菌群失调导致的绒毛结构损伤和隐窝处炎性细胞的浸润^［45］。另一方面，益生菌能够提高SCFA水平。研究表明，使用新型益生菌Akkermansia muciniphila活菌干预CP小鼠后，其肠道中的SCFA浓度显著升高，并经循环系统迁移至胰腺，通过抑制组蛋白去乙酰化酶1和激活G蛋白偶联受体41，有效缓解CP进程^［46］。

3.2 粪便微生物群移植

除益生菌和益生元制剂的应用外，粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）作为针对肠道微生物失调的靶向治疗策略，在疾病诊疗中表现出积极有效的作用。FMT是将粪便微生物群从健康的、经过筛选的供体转移到受体，通过建立稳定、复杂的微生物群以改善微生态失调和肠道通透性，恢复肠黏膜屏障的结构和功能^［47-49］。目前，FMT相关研究多聚焦于艰难梭菌的治疗，尤其是复发性或难治性感染^［50］。FMT作为复发性艰难梭菌感染的一线治疗方案，其临床应答率高达90%^［51-52］。其作用机制为FMT可以修复肠道结构损伤，增加肠细胞间的紧密连接蛋白表达，从而增强肠道屏障功能^［53］。

4 小结与展望

肠道菌群在CP胰腺纤维化中发挥双向调控作用。在病理状态下，肠道菌群失调及SIBO的发生导致肠道屏障破坏，致病菌及其代谢产物易位至胰腺，从而进一步加重CP。而肠道益生菌可通过调节肠道微生物紊乱和产生SCFA等有益代谢产物，修复肠黏膜损伤，缓解CP进程。目前，针对肠道菌群与CP胰腺纤维化的临床及基础研究仍较匮乏，其与宿主遗传背景、环境因素的交互机制尚未明确，需通过大样本队列研究和分子机制研究深入阐明菌群在CP病程中的动态作用。未来，靶向肠道微生态以恢复SCFA水平、加固肠道屏障、抑制有害菌易位及调控关键信号通路或通过调节miRNA干预PSC活化，有望成为逆转胰腺纤维化的创新策略。深入研究菌群特征谱、特定菌株功能及其代谢产物（如次级胆汁酸）与纤维化靶点的精确互作机制，将为开发基于微生物组的CP精准诊疗提供新方向。

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基金资助

甘肃省科技重大专项计划项目(24ZDFA005)

甘肃省卫生行业优秀青年人才和骨干人才项目(GSWSQN2023-01)