高血糖对慢性乙型肝炎合并脂肪性肝病患者肝纤维化及终末期肝病的影响

Impact of hyperglycemia on liver fibrosis and end-stage liver disease in patients with comorbidities of chronic hepatitis B and steatotic liver disease

摘要

目的 分析慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪性肝病（SLD）患者的临床病理特征，探讨血糖升高对肝纤维化及终末期肝病发生风险的影响，为此类人群的临床管理提供依据。 方法 纳入2011年1月—2019年12月中国人民解放军总医院第五医学中心经肝活检确诊的成人CHB-SLD患者668例，以肝穿刺时间为起点、终末期肝病发生为终点，随访至2024年3月31日。采用1∶4倾向性评分匹配（PSM）平衡组间基线差异，最终纳入高血糖组患者82例，无高血糖组患者281例。比较两组患者的代谢特征、实验室指标及肝组织病理特征。非正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料2组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。通过多因素Logistic回归分析进展期肝纤维化的影响因素，运用Kaplan-Meier生存分析及Cox比例风险回归模型评估终末期肝病发生的影响因素。 结果 与无高血糖组相比，高血糖组患者代谢紊乱因素更多，肝脂肪变性程度更重，进展期肝纤维化的检出率更高（P值均<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，高血糖是进展期肝纤维化的危险因素（比值比=1.753，95%置信区间：1.017～3.023，P=0.043）。生存分析显示，高血糖增加了终末期肝病的发生风险（χ²=4.340，P=0.037）。多因素Cox回归证实，高血糖是进展期肝纤维化人群发生终末期肝病的代谢危险因素（校正风险比=3.208，95%置信区间：1.201～8.568，P=0.020）。 结论 高血糖可增加CHB-SLD患者进展期肝纤维化及终末期肝病的发生风险。对已合并进展期肝纤维化且高血糖水平的患者，应加强临床监测和管理。

Abstract

Objective To analyze the clinicopathological features of patients with comorbidities of chronic hepatitis B （CHB） and steatotic liver disease （SLD）， to investigate the impact of hyperglycemia on the risk of liver fibrosis and end-stage liver diseases （ESLD）， and to provide a basis for the clinical management of such population. Methods A total of 668 adult patients with CHB-SLD confirmed by liver biopsy in The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital from January 2011 to December 2019 were enrolled， and a retrospective cohort was established with the time of liver biopsy as the baseline and the onset of ESLD as the endpoint. All patients were followed up to March 31， 2024. Propensity score matching （PSM） was performed at a ratio of 1∶4 to balance baseline features between groups， resulting in 82 patients in the hyperglycemia group and 281 in the non-hyperglycemia group. The two groups were compared in terms of metabolic profiles， laboratory markers， and histopathological features. The Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed quantitative data between two groups. The chi-square test or Fisher exact test was used for comparison of categorical data between two groups. A multivariate Logistic regression analysis was used to investigate the influencing factors for advanced fibrosis （AF）， and the Kaplan-Meier survival analysis and the Cox proportional-hazards regression model were used to determine the influencing factors for the development of ESLD. Results Compared with the non-hyperglycemia group， the hyperglycemia group had a significantly higher number of factors for metabolic disorders， a significantly higher degree of hepatic steatosis， and a significantly higher detection rate of AF （all P<0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that hyperglycemia was a risk factor for AF （odds ratio = 1.753， 95% confidence interval ［CI］： 1.017　—　3.023， P=0.043）. The survival analysis showed that hyperglycemia increased the risk of ESLD （χ²=4.340， P=0.037）. The multivariate Cox regression analysis confirmed that hyperglycemia was a significant metabolic risk factor for ESLD in patients with AF （adjusted hazard ratio=3.208， 95%CI： 1.201　—　8.568， P=0.020）. Conclusion Hyperglycemia can increase the risk of AF and ESLD in CHB-SLD patients. Clinical monitoring and active management should be strengthened for patients who have already developed AF and hyperglycemia.

Graphical abstract

关键词

乙型肝炎， 慢性 / 脂肪肝 / 糖尿病 / 高血糖 / 终末期肝病 / 影响因素分析

Key words

Hepatitis B， Chronic / Fatty Liver / Diabetes Mellitus / Hyperglycemia / End Stage Liver Disease / Root Cause Analysis

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）是全球范围内的重要公共卫生问题之一^［1］。与此同时，代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease， MASLD）的患病率与发病率近年持续攀升，该病曾被称为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）^［2］。据统计，全球成人NAFLD患病率约为32.4%^［3］，我国约为29.8%^［4］，其相关肝癌的发病率亦逐年增加^［5］。肝组织脂肪变性是MASLD/NAFLD的病理基础。在临床实践中，CHB合并脂肪性肝病（steatotic liver disease， SLD）的患者日益增多^［6］。目前，此类患者进展至终末期肝病的影响因素尚不明晰。本研究旨在分析CHB-SLD患者的代谢与病理特征，探讨糖尿病对进展期肝纤维化及不良肝病预后的影响，以期为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2011年1月—2019年12月中国人民解放军总医院第五医学中心收治并经皮肝穿刺活检的CHB-SLD患者临床资料。纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^［1］的CHB诊断标准；（2）符合《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》^［7］的SLD诊断标准；（3）年龄>18岁；（4）行经皮肝穿刺活检。排除标准：（1）合并其他病毒性肝炎或人类免疫缺陷病毒感染；（2）既往有恶性肿瘤病史；（3）妊娠或哺乳期；（4）患有遗传代谢、自身免疫紊乱及其他非传染性肝病；（5）临床资料不完整或穿刺组织过少；（6）未按时复诊或随访时间<6个月。按照《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》^［7］，将空腹血糖≥6.1 mmol/L或已确诊为2型糖尿病（服用或未服用降糖药）者纳入高血糖组；空腹血糖<6.1 mmol/L者纳入无高血糖组。

1.2 观察指标

（1）人口学特征：性别、年龄、饮酒史（乙醇摄入量依据《酒精性肝病防治指南（2018年更新版）》^［8］换算）及用药史。（2）代谢指标：体重指数（body mass index， BMI）、空腹血糖/糖尿病、甘油三酯、高密度脂蛋白和血压等。（3）实验室指标：血常规、肝功能及乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）相关指标等。

1.3 组织病理

所有肝组织切片重新评估，采用Ishak评分系统行炎症活动度分级及肝纤维化分期^［9］。炎症活动度：0～4分为无/轻度（G0～1），5～18分为中重度（G2～4）；肝纤维化分期：0～2分为无/轻度肝纤维化（F0～2），3～6分为进展期肝纤维化/肝硬化（F3～4）。采用NAFLD活动度评分系统（NAFLD activity score， NAS）行MASLD评分^［10］：0～2分为脂肪性肝病，3～4分为交界性脂肪性肝炎，5～8分为脂肪性肝炎。

1.4 随访方法

研究起点定义为穿刺活检时间，终点为终末期肝病确诊时间或随访截止时间（2024年3月31日）。终末期肝病包括失代偿期肝硬化、肝癌、肝移植或因肝脏相关疾病死亡。未在本中心接受复查或随访时间不足6个月者定义为失访。所有终点事件均通过本院电子病历系统及相关辅助检查结果进行核实判定。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。非正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料2组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。采用多因素二元Logistic回归分析进展期肝纤维化的影响因素。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行Log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型分析终末期肝病预后的影响因素。基于年龄与性别进行倾向评分匹配（propensity score matching， PSM），比例设为1∶4，卡钳值设为0.02。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHB-SLD患者人口学特征

本研究共选取CHB-SLD患者1 021例，根据纳入与排除标准，最终纳入668例患者（表1），其中男性约占82%（548/668），中位年龄38岁，平均BMI为26.5 kg/m²。代谢危险因素广泛存在（91.9%，614/668），其中高血糖、超重/肥胖、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白及高血压病的患病率分别为12.4%、78.1%、34.1%、64.4%和12.4%；15.6%（104/668）的患者合并酒精性肝病（alcoholic liver disease， ALD）。根据SLD病因诊断进行分类^［7］，77.7%（519/668）诊断为CHB-MASLD，14.2%（95/668）为CHB-MASLD-ALD，1.3%（9/668）为CHB-SLD-ALD，CHB-隐匿性SLD占比为6.7%（45/668）。

2.2 代谢及病毒学特征

经PSM后，共纳入363例CHB-SLD患者，其中高血糖组82例，无高血糖组281例。两组间年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）；高血糖组BMI（P=0.006）、超重/肥胖人群比例（P=0.015）、空腹血糖（P<0.001）、高血压（P<0.001）、高甘油三酯血症（P=0.006）及丙氨酸氨基转移酶水平（P=0.027）均显著高于无高血糖组（表1）。

2.3 肝组织病理特征

668例患者中，27.7%为中重度脂肪变性，12.6%观察到肝细胞气球样变，6.4%见窦周纤维化，6.3%符合脂肪性肝炎诊断，36.7%为进展期肝纤维化。PSM后高血糖组肝细胞中重度脂肪变性程度（P=0.003）、窦周纤维化发生率（P=0.017）、NAS（P=0.012）及进展期肝纤维化（P=0.009）显著高于无高血糖组（表2）。

2.4 进展期肝纤维化发生的影响因素

多因素Logistic回归分析基线时进展期肝纤维化的影响因素，结果显示，年龄［比值比（odds ratio， OR）=1.025，95%置信区间（confidence interval， CI）：1.003～1.048］、高血糖（OR=1.753，95%CI：1.017～3.023）及炎症活动度G2～4（OR=5.288，95%CI：3.442～8.123）是进展期肝纤维化发生的独立危险因素（P值均<0.05）；PLT是进展期肝纤维化的保护因素（OR=0.991，95%CI：0.987～0.994，P<0.001）（表3）。

2.5 不良结局

以终末期肝病发生为终点，随访至2024年3月31日，中位随访时间为80（48～115）个月。随访期间，28例患者发生肝癌和/或失代偿期肝硬化，无肝移植和死亡病例。PSM前，高血糖组与无高血糖组的终末期肝病累积发生率分别为10.84%、3.25%，差异有统计学意义（χ²=10.785，P=0.014）（图1a）；PSM后，2组分别为9.76%、4.63%，差异有统计学意义（χ²=4.340，P=0.037）（图1b）。PSM前，在进展期肝纤维化（F3～4）亚组中，高血糖与无高血糖患者终末期肝病累积发生率分别为18.60%、5.45%，差异有统计学意义（χ²=10.134，P=0.002）（图1c）。生存分析结果表明，高血糖（糖尿病及血糖升高）增加了CHB-SLD人群及F3～4亚组人群的终末期肝病发生风险。

2.6 终末期肝病发生的影响因素

PSM前，多因素Cox回归分析显示，血小板［风险比（hazard ratio， HR）=0.99，P=0.003］和白蛋白（HR=0.88，P=0.011）是CHB-SLD患者终末期肝病发生的保护因素；肝纤维化分期≥F3（HR=3.60，P=0.004）是CHB-SLD患者终末期肝病发生的危险因素（表4）。PSM后，多因素Cox回归分析亦表明，血小板［校正风险比（adjusted hazard ratio， aHR）=0.99，P=0.014］和白蛋白（aHR=0.88，P=0.029）水平与终末期肝病发生风险呈负向关联；肝纤维化分期≥F3是终末期肝病发生的独立危险因素（HR=3.01，P=0.016）（表4）。

2.7 F3～4亚组人群终末期肝病发生的影响因素

对入组时已经为进展期肝纤维化（F3～4）的245例患者进行Cox回归分析，结果显示，高血糖增加此类患者终末期肝病发生风险（aHR=3.208，P=0.020）（表5）。

3 讨论

HBV感染是发生肝硬化或肝癌的常见原因^［1］。SLD是由易感基因、表观遗传、酒精和生活方式等多因素作用所致的高度异质性疾病，包括MASLD、ALD和隐源性SLD等^［7］。在临床实践中，CHB伴SLD的患者常见，Meta分析估算CHB患者中SLD的患病率约为34.9%^［11］，与普通人群接近^［12］。我国慢性HBV感染者约8 600万例^［1］，据此推算，CHB-SLD患病人数约达3 000万。因此，明确此类患者的临床管理策略具有迫切性。

糖尿病是MASLD重要的代谢紊乱因素，可增加肝硬化及肝癌的发生风险^［13-14］。本研究证实，糖尿病及血糖升高是CHB-SLD患者进展期肝纤维化发生的独立危险因素。该结论与多中心回顾性分析^［15］及健康人群前瞻性研究结果一致^［16］。研究表明，肝硬化患者中糖尿病及血糖控制不佳可增加肝癌发生风险并降低生存时间^［17-19］。本研究中，高血糖状态与全人群终末期肝病的发生无显著关系（P=0.062），可能与单中心设计、纳入样本量有限及阳性事件数量少有关。值得注意的是，糖尿病及血糖升高对已存在进展期肝纤维化的患者终末期肝病风险效应显著增强，猜测高血糖状态可能在病毒性肝损伤的基础上进一步加重了肝细胞损伤，从而加速向肝硬化进展并促进肝癌的发生^［20］。基于此，对CHB-SLD患者，尤其是合并高血糖（糖尿病及血糖升高）及进展期肝纤维化者，应加强监控力度，缩短监测周期，以实现不良事件的早发现、早干预及早治疗。

近年来，MASLD与肝病不良预后的关系成为研究热点。有研究认为，MASLD与肝癌发生无明显相关性^［21］；另有研究则认为CHB合并MASLD者具有更高的死亡风险和肝移植必要性，肝病不良事件的发生率增加^［22］；还有报道认为脂肪变性是肝癌发生的保护因素^［23］。本研究发现，CHB-SLD患者中脂肪变性程度与终末期肝病发生无显著相关性（P=0.333）。不同临床研究纳入的人群生活习惯、遗传背景及代谢特征等差异性，即人群选择偏倚可能是研究结论不一致的主要原因。有研究发现，SLD是CHB患者肝癌发生的危险因素，但在平衡代谢因素后，其与肝癌发生的关系并不确切^［24］。这凸显了在临床工作中，仔细甄别CHB-SLD高危人群的必要性。

本研究的优势在于随访时间较长，且以肝组织病理学作为评估炎症与肝纤维化的标准，同时采用PSM控制基线差异，提高了结论的可靠性。然而，本研究为单中心回顾性设计，存在不可避免的人群选择偏倚；随访期间体重、血糖及血压等代谢指标的动态变化未纳入分析，限制了结论的推广性。未来需开展多中心、大样本及前瞻性研究进一步验证。

综上所述，高血糖（糖尿病及血糖升高）可增加CHB合并SLD患者进展期肝纤维化的发生风险，进展期肝纤维化是终末期肝病发生的独立危险因素。对于罹患糖尿病及血糖升高并已有进展期肝纤维化的CHB患者，应给予更为密切的监控和管理。

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基金资助

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