滋肾活血方治疗原发性肝癌患者分子靶向药物相关蛋白尿的有效性评价

Efficacy of Zishen Huoxue Formula in treatment of molecular-targeted therapy-associated proteinuria in patients with primary liver cancer

摘要

目的 探索滋肾活血方干预对原发性肝癌患者分子靶向药物相关蛋白尿的影响，评估该组方治疗对靶向药物相关蛋白尿的临床效果，进而为临床用药提供依据。 方法 采用回顾性队列研究，收集2022年1月1日—2025年7月1日中国人民解放军总医院肝病医学部诊治的靶向药物相关蛋白尿的肝癌患者临床信息，以滋肾活血方治疗作为暴露因素，将累积治疗时间≥9周的病例作为中药组，未用中药治疗的病例作为对照组。将两组患者性别、年龄、24 h尿蛋白定量、尿素及肌酐以1∶1配比进行倾向性评分匹配。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ²检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析靶向药物相关蛋白尿改善的影响因素。 结果 共纳入137例靶向药物相关蛋白尿的肝癌患者，其中中药组34例，对照组103例。经6个月随访观察，发现中药组患者尿蛋白分级较对照组显著改善（χ²=9.261，P=0.016）。经倾向性评分匹配后，中药组与对照组各25例患者，随访观察6个月后，结果显示，中药组患者的尿蛋白分级（χ²=15.689，P<0.001）和24 h尿蛋白定量（Z=-3.075，P=0.002）与对照组相比，差异均有统计学意义。服用滋肾活血方累积治疗时间≥9周后，中药组患者的24 h尿蛋白定量与基线的差值显著大于对照组（t=-2.514，P=0.016），且其肝肾功能在滋肾活血方干预前后差异均无统计学意义（P值均>0.05）。多因素Logistic回归分析显示，滋肾活血方治疗是改善靶向药物相关蛋白尿的独立影响因素（比值比=2.901，95%置信区间：1.135～7.417，P=0.026）。 结论 滋肾活血方能有效改善肝癌患者靶向药物相关蛋白尿，且安全性良好，为中医药防治肝癌靶向药物相关不良反应提供了新的参考。

Abstract

Objective To investigate the effect of Zishen Huoxue Formula （ZSXHF） on molecular-targeted therapy-associated proteinuria in patients with primary liver cancer （PLC）， to assess the efficacy of ZSXHF in the treatment of molecular-targeted therapy-associated proteinuria， and to provide a basis for clinical medication. Methods A retrospective cohort study was conducted among the PLC patients with molecular-targeted therapy-associated proteinuria who were diagnosed and treated in The Department of Hepatology of Chinese PLA General Hospital， from January 1， 2022 to July 1， 2025. With ZSXHF treatment as the exposure factor， the patients with a cumulative treatment duration of ≥9 weeks were enrolled as traditional Chinese medicine （TCM） group， while those without TCM treatment were enrolled as control group. Propensity score matching was performed for the two groups at a ratio of 1∶1 based on sex， age， 24-hour urinary protein， blood urea nitrogen， and serum creatinine. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to investigate the influencing factors for promoting the improvement of targeted-therapy-associated proteinuria. Results A total of 137 PLC patients with targeted-therapy-associated proteinuria were enrolled， with 34 patients in the TCM group and 103 in the control group. After follow-up for 6 months， the TCM group had a significant improvement in urinary protein grade compared with the control group （χ²=9.261， P=0.016）. There were 25 patients in each group after propensity score matching， and after follow-up for 6 months， there were significant differences between the two groups in urinary protein grade （χ²=15.689， P<0.001） and 24-hour urinary protein （Z=-3.075， P=0.002）. After cumulative treatment with ZSXHF for ≥9 weeks， the TCM group had a significantly greater change in 24-hour urinary protein from baseline compared with the control group （t=-2.514， P=0.016）， while there were no significant differences in the changes in liver and renal function after ZSXHF intervention between the two groups （all P>0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that ZSXHF treatment （odds ratio=2.901， 95% confidence interval： 1.135 — 7.417， P=0.026） was an independent influencing factor for improvement in molecular-targeted therapy-associated proteinuria. Conclusion ZSHXF can effectively alleviate molecular-targeted therapy-associated proteinuria in PLC patients with a favorable safety profile， which provides a new reference for TCM prevention and treatment of molecular-targeted therapy-associated adverse reactions in PLC patients.

关键词

癌，肝细胞 / 分子靶向治疗 / 蛋白尿 / 滋肾活血方

Key words

Carcinoma， Hepatocellular / Molecular Targeted Therapy / Proteinuria / Zishen Huoxue Formula

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，也是主要的肿瘤致死病因。数据显示，50%以上的肝癌患者初诊时已进展至中晚期，导致临床治疗困难，患者生存期较短^［1-2］。超过60%的中晚期肝癌患者在确诊时已经错失手术或微创等根治性治疗机会，仅能在肝功能允许的情况下，选择局部介入/放疗联合系统治疗。分子靶向药物是中晚期肝癌患者系统治疗的首选药物^［3-5］。尽管一线靶向药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼和阿帕替尼等）能够控制中晚期肝癌进展，延长患者生存时间，甚至部分患者可实现肿瘤部分或完全缓解，但仍有很多患者因发生较为严重的蛋白尿、腹泻和手足综合征等药物不良反应而停药、换药，以及终止靶向治疗^［3-8］。

蛋白尿是靶向药物的严重不良反应之一，当24 h尿蛋白定量≥2 g时，需中断靶向药物；若24 h尿蛋白定量≥3.5 g，患者将彻底终止靶向治疗^［9-12］。尽管启动血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors， ACEI）或醛固酮拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers， ARB）可作为患有高血压和靶向药物所致轻度蛋白尿患者的可选择治疗方案，但其疗效尚未在随机对照试验中得到验证^［10-13］。此外，对于不伴有高血压的靶向药物相关蛋白尿患者，目前尚无明确的治疗参考及推荐意见^［11-12］。多项研究表明，恶性肿瘤患者接受系统治疗（包括靶向药物）的过程中联合应用中药，不仅有助于控制肿瘤进展，还可降低靶向药物所致蛋白尿的发生风险^［14-16］。

滋肾活血方是中国人民解放军总医院肝病医学部治疗肝癌患者发生靶向药物相关蛋白尿的有效经验方。课题组前期通过调研发现，肝癌患者发生靶向药物相关蛋白尿的辨证分型多以肾阴亏虚、瘀血内阻为主^［17-18］。本研究采用回顾性队列设计，以发生靶向药物相关蛋白尿的肝癌患者为研究对象，以随访期间尿蛋白是否降级为主要观察指标，评价滋肾活血方对缓解靶向药物相关蛋白尿的有效性及安全性，旨在为后续临床应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2022年1月1日—2025年7月1日中国人民解放军总医院肝病医学部收治的发生靶向药物相关蛋白尿的肝癌病例。为减少样本偏倚，本研究采用以下措施：（1）制定标准化纳入/排除标准，并嵌入医院电子病历系统，确保病例筛选一致性；（2）由2名主治医师分别按照纳入/排除标准同步筛选病例，对筛选结果不一致的病例提交科室专家组讨论裁定；（3）通过倾向性评分匹配法平衡两组基线资料，最终依照治疗方式将患者分为两组。分组标准：将滋肾活血方治疗作为暴露因素，观察起点至观察终点之间为随访观察时间，将接受滋肾活血方治疗靶向药物相关蛋白尿累积时间≥9周的病例作为中药组，而未使用中药的病例作为对照组。因两个队列病例数相差较大，为了控制混杂因素及提高数据可靠性，将性别、年龄、24 h尿蛋白定量、尿素及肌酐作为匹配因素以1∶1配比进行倾向性评分匹配。

滋肾活血方药物组成：当归6 g、白芍15 g、生黄芪30 g、太子参15 g、麦冬15 g、五味子10 g、生白术15 g和防风15 g。通过当量换算制成配方颗粒剂，每袋10 g，每次1袋，每日2次，口服。

1.2 诊断标准

1.2.1 肝癌诊断标准

参照《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》^［19］，肝癌临床诊断标准应符合肝癌高危人群，且存在以下情况之一：（1）肝内结节直径≤1 cm，动态增强磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）、动态增强计算机体层成像（computed tomography， CT）、超声造影3种检查中至少1项检查与钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid， Gd-EOB-DTPA）增强MRI同时呈现“快进快出”的肝癌典型特征；（2）肝内结节直径1～2 cm，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影和Gd-EOB-DTPA增强MRI这4种检查中至少2项检查符合典型肝癌特征；（3）肝内结节直径>2 cm，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影和Gd-EOB-DTPA增强MRI中至少1项检查符合典型肝癌特征；（4）血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）水平持续升高，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影和Gd-EOB-DTPA增强MRI中至少1项检查符合典型肝癌特征。须注意，肝癌高危人群评分应符合我国研发的肝癌风险评估模型aMAP评分（age-male-ALBI-platelets scores）60～100分。

1.2.2 肝癌分期标准

参照《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》^［19］，巴塞罗那肝癌临床分期（Barcelona clinic liver cancer， BCLC）分为0期、A期、B期、C期和D期5个阶段，中国肝癌分期（China liver cancer staging， CNLC）分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期4个阶段。

1.2.3 蛋白尿的定义

定性标准：尿常规中尿蛋白定性试验阳性；定量标准：尿蛋白定量试验≥100 mg/24 h。符合定性标准或定量标准其一即可^［20］。

1.3 纳入标准

（1）年龄≥18岁；（2）蛋白尿临床诊断符合蛋白尿定义；（3）肝癌临床诊断符合肝癌诊断标准且已接受靶向药物治疗；（4）治疗前3个月内未使用其他中药治疗药物及疗法；（5）已签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）合并心、肾、肺、内分泌、血液、代谢及胃肠道严重原发病者；（2）肝功能Child-Pugh分级为C级；（3）糖尿病、高血压等继发因素或原发性肾小球疾病所引起的尿蛋白患者；（4）使用靶向药物前已出现尿蛋白患者；（5）孕妇或哺乳期妇女；（6）临床诊疗及随访资料不完整；（7）随访未达到观察终点；（8）患者联合西药和滋肾活血方治疗时，服用滋肾活血方的累积用药时长<9周，或在随访期间服用除滋肾活血方之外的其他中药。

1.5 资料收集

一般资料：性别、年龄、就诊编号、现病史、既往史及治疗史；实验室检查：尿常规、24 h尿蛋白定量、尿素、血肌酐、血清白蛋白、丙氨酸氨基转移酶（alanine amino-transferase， ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase， AST）、总胆红素（total bilirubin， TBil）、国际标准化比值（international normalized ratio， INR）和AFP；影像学及病理学检查；Child-Pugh分级。

1.6 观察指标

以肝癌患者首次使用靶向药的时间为观察起点，随访时间至少6个月。主要观察指标为尿常规中尿蛋白是否降级，即尿蛋白（+++）降为尿蛋白（++/+），或者尿蛋白（++）降为尿蛋白（+），或尿蛋白未检出。同时，随访期间因各种原因中断靶向治疗，亦或发生死亡视为观察终点。

1.7 统计学方法

应用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ²检验。使用倾向性评分匹配平衡不同组间患者的基线差异，容差设为0.02。通过单因素和多因素Logistic回归分析，筛选靶向药物相关蛋白尿是否降级的独立影响因素，计算比值比（odds ratio， OR）及95%置信区间（confidence interval， CI）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究最终纳入137例应用靶向药物后出现蛋白尿的肝癌患者，其中中药组34例，对照组103例。入组患者使用的靶向药物包括仑伐替尼（n=117）、贝伐珠单抗（n=9）、多纳非尼（n=8）、瑞戈非尼（n=5）、索拉非尼（n=3）、阿帕替尼（n=2）及安罗替尼（n=1）。其中，21例患者因蛋白尿换用靶向药物，仅2例为中药组患者（5.9%），其余患者均来自对照组（18.4%）。此外，8例患者因严重蛋白尿而终止靶向治疗，其中中药组患者2例（5.9%），对照组患者6例（5.8%）。

两组患者的年龄、性别、服用ACEI/ARB占比以及基线尿蛋白分级、尿素、血肌酐、血清白蛋白、ALT、AST、TBil、INR和AFP差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。随访6个月后，中药组患者尿蛋白分级情况和血肌酐水平均较对照组显著改善（P值均<0.05）（表2）。

2.2 倾向性评分匹配后两组患者临床资料比较

经倾向性评分匹配后，中药组与对照组各25例患者，两组年龄、性别、BCLC分期和CNLC分期、基线时的尿蛋白分级与24 h尿蛋白定量、尿素、血肌酐、血清白蛋白、ALT、AST、TBil以及AFP水平差异均无统计学意义（P值均>0.05）；尽管两组患者基线时INR水平存在差异（P=0.034），但Child-Pugh分级差异无统计学意义（P>0.05）（表3），表明匹配后两组患者肝功能水平基本均衡。满足随访时间后观察发现，中药组患者的尿蛋白分级、24 h尿蛋白定量显著优于对照组（P值均<0.05）；中药组患者24 h尿蛋白定量与基线的差值显著大于对照组（P=0.016）；中药组和对照组患者的尿素、血肌酐、血清白蛋白、ALT、AST、TBil、INR及AFP水平差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表3）。

2.3 影响因素分析

单因素Logistic回归分析显示，滋肾活血方治疗和基线低白蛋白血症（血清白蛋白<35 g/L）与尿蛋白是否降级有关（P值均<0.05）；进一步多因素Logistic回归分析发现，滋肾活血方治疗（OR=2.901，95%CI：1.135～7.417，P=0.026）和基线低白蛋白血症（OR=0.305，95%CI：0.115～0.807，P=0.017）是尿蛋白是否降级的独立影响因素，其中服用滋肾活血方是尿蛋白降级的促进因素，而基线低白蛋白血症是尿蛋白降级的阻碍因素（表4）。

3 讨论

当前，以仑伐替尼、贝伐珠单抗和索拉非尼等为代表的靶向药物已成为中晚期肝癌患者系统治疗的基石药物^{［5，19，21］}。然而，蛋白尿是此类药物的常见严重不良反应，发生率为20%～40%，严重者可导致靶向治疗中断甚至失败，对肝癌患者的远期生存造成负面影响^{［3-8，22］}。目前针对靶向药物相关蛋白尿的特效药物匮乏，治疗指南尚未形成统一推荐^［10-12］。

中医根据临床表现，将蛋白尿归属于“尿浊”“水肿”范畴。《素问·六节藏象论》载：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”。蛋白尿为人体精微物质，若脾肾不能统摄、固藏精微，则会致精微外泄，继而发病。此外，血瘀、湿热均与蛋白尿的发生发展密切相关，既是导致该疾病的主要病因，也是加重疾病进展的重要病机^［23-24］。基于上述认识，结合课题组前期临床观察，肝癌患者发生靶向药物相关蛋白尿时，常见虚、瘀和湿等证候要素，加重肾、肝和脾损伤，辨证分型多见肾阴亏虚、瘀血内阻证，治则以滋肾活血、健脾利湿为核心。

本研究发现，经滋肾活血方治疗后，中药组的尿蛋白分级较对照组获得显著改善（χ²=9.261，P=0.016）。通过倾向性评分匹配控制混杂因素后，中药组干预后24 h尿蛋白定量与基线的差值明显大于对照组（t=-2.514，P=0.016）。此外，多因素Logistic回归分析进一步证实，滋肾活血方治疗是靶向药物相关蛋白尿下降的促进性因素（OR=2.901，95%CI：1.135～7.417，P=0.026）。滋肾活血方精准契合肝癌发生靶向药物相关蛋白尿中医辨证为肾亏血瘀患者的核心病机和证型。方中生黄芪、当归和白芍调气和血，取自黄芪桂枝五物汤柔肝健脾、宣营卫而行瘀阻；太子参、麦冬和五味子为生脉散组成，治以滋肾养阴、益气收摄；生白术、防风健脾祛风，联合白芍以达痛泻要方之法，取柔肝健脾、祛风胜湿之效。既往文献报道，血管内皮生长因子抑制剂的使用会导致肾小球足细胞损伤而产生蛋白尿，且调节性T细胞和巨噬细胞是人类肾脏维持免疫代谢稳态的主要组成部分，一旦失衡将导致进一步肾损伤^［25-28］。研究提示，当归、芍药可改善足细胞结构完整性，黄芪、白术、防风可通过下调肾组织磷酸化核转录因子-κB P65蛋白发挥保护作用，太子参、麦冬、五味子则可调节肾病患者体内白细胞介素17A和成纤维细胞生长因子23水平，以修复肾小球分子屏障损伤，以上药理研究是减缓蛋白尿的可能机制^［29-31］。

此外，本研究结果显示，基线低白蛋白血症与尿蛋白降低存在关联（OR=0.305，95%CI：0.115～0.807，P=0.017），预示基线低白蛋白血症的出现可能使尿蛋白改善更加困难。相关研究报道，高水平的基线血清白蛋白与早期原发性膜性肾病患者发生蛋白尿自发性缓解显著相关，这可能是因为血清白蛋白能够反映肾小球滤过屏障的完整性和整体肾功能状态^［32］。低蛋白血症可能通过加剧肾小球滤过屏障损伤、炎症状态和免疫紊乱、血流动力学改变等，加重尿蛋白^［33-34］。尽管如此，上述研究多聚焦于原发性肾病所致尿蛋白，针对肝癌患者靶向药物相关蛋白尿的研究尚未涉及，亟需进一步探索。

本研究为单中心、小样本的队列研究，其回顾性设计可能存在选择偏倚，具有一定局限性。未来研究需通过前瞻性、随机对照试验进一步验证滋肾活血方改善肝癌靶向药物相关蛋白尿的效果，并结合基础实验加以疗效验证和机制解析。

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基金资助

癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项(2024ZD0526203)

国家自然科学基金(82104702)