胰岛素样生长因子结合蛋白-3基因rs10225396位点多态性与肝细胞癌易感性的关联性分析

Association of insulin-like growth factor binding protein-3 gene polymorphism at the rs10225396 locus with susceptibility to hepatocellular carcinoma

摘要

目的 探究胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP3）基因单核苷酸多态性（SNP）位点rs10225396（A>G）与肝细胞癌易感性的关联，初步揭示其潜在的分子调控机制，为肝细胞癌的早期筛查和精准靶向治疗提供新的遗传生物标志物及理论依据。 方法 选取2009年1月—2016年8月延边大学附属医院和延边肿瘤医院收治的192例肝细胞癌患者（试验组）及同期在延边医院体检中心接受健康体检的190例健康人（对照组）为研究对象。采集研究对象的外周血，从全血中提取DNA后，将符合质量标准的DNA样本送至北京华大基因研究中心有限公司进行Mass ARRAY质谱分析，完成基因分型。计量资料两组间比较采用成组t检验，计数资料两组间比较采用χ²检验。应用二元Logistic回归模型分析IGFBP3基因rs10225396位点SNP与肝细胞癌易感性的关联并计算比值比（OR）及95%置信区间（CI），评估不同基因型携带者发生肝细胞癌的风险。 结果 IGFBP3 基因 rs10225396 位点存在 A、G 两种等位基因及 AA、AG、GG 三种基因型，其基因型分布符合Hardy-Weinberg 遗传平衡定律（χ²=0.072，P=0.789）。基因分层分析显示，在年龄<63岁、男性、有吸烟史、有饮酒史和朝鲜族人群中，IGFBP3基因rs10225396位点AA基因型携带者患肝细胞癌的风险显著增加（P值均<0.001）。二元 Logistic 回归分析显示，调整相关风险因素后，在共显性模型中，与AA基因型相比，AG、GG基因型人群患肝细胞癌的风险降低（P值均<0.001）；在显性模型中，与AA基因型相比，AG+GG基因型人群患肝细胞癌的风险降低（P<0.001）。 结论 通过对吉林省延边朝鲜族自治州地区肝细胞癌患者和健康人群的基因分型分析，证实IGFBP-3基因rs10225396位点的AA基因型与肝细胞癌易感性显著相关，该基因型在特定风险因素下可显著增加肝细胞癌的发生风险，为肝细胞癌的早期筛查和精准治疗提供了潜在的遗传标志物。

Abstract

Objective To investigate the association of the single nucleotide polymorphism （SNP） of the insulin-like growth factor binding protein-3 （IGFBP3） gene at rs10225396 （A>G） locus with the susceptibility to hepatocellular carcinoma， as well as its potential molecular regulatory mechanisms， and to provide novel genetic biomarkers and a theoretical basis for early screening and precise targeted therapy for hepatocellular carcinoma. Methods A total of 192 patients with hepatocellular carcinoma who were admitted to The Affiliated Hospital of Yanbian University and Yanbian Cancer Hospital from January 2009 to August 2016 were enrolled as experimental group， and 190 healthy individuals who underwent physical examination in Physical Examination Center of Yanbian Hospital during the same period of time were enrolled as control group. Peripheral blood samples were collected from all subjects， and after DNA was extracted from whole blood， the DNA samples meeting quality standards were sent to Beijing Genomics Institute Research Center Co.， Ltd.， for Mass ARRAY mass spectrometry， while genotyping was completed. The independent-samples t test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. A binary Logistic regression model was used to analyze the association of the SNP of the IGFBP3 gene at rs10225396 locus with the susceptibility to hepatocellular carcinoma， and odds ratio （OR） and 95% confidence interval （CI） were calculated to assess the risk of developing hepatocellular carcinoma in individuals carrying different genotypes. Results There were two alleles （G and A） at the rs10225396 locus of the IGFBP3 gene， yielding the three genotypes of AA， AG， and GG， and its genotype distribution was consistent with the Hardy-Weinberg equilibrium （χ²=0.072， P=0.789）. The stratified genetic analysis showed that carriers of the IGFBP3 rs10225396 AA genotype had a significant increased risk of hepatocellular carcinoma among individuals of age <63 years， male sex， smoking history， drinking history， and the Chinese Korean population （all P<0.001）. The binary Logistic regression analysis showed that after adjustment for related risk factors in the codominant model， the population with genotype AG and GG had a significant reduction in the risk of hepatocellular carcinoma compared with the population with genotype AA （P<0.001）， and in the dominant model， the population with genotype AG+GG had a significant reduction in the risk of hepatocellular carcinoma compared with the population with genotype AA （P<0.001）. Conclusion Through a genotyping analysis of hepatocellular carcinoma patients and healthy individuals in Yanbian Korean Autonomous Prefecture of Jilin Province， China， this study shows that genotype AA at rs10225396 locus of the IGFBP3 gene is significantly associated with the susceptibility to hepatocellular carcinoma， and this genotype can significantly increase the risk of developing hepatocellular carcinoma with the presence of specific risk factors， which provides a potential genetic marker for early screening and precise treatment of hepatocellular carcinoma.

Graphical abstract

关键词

癌， 肝细胞 / 胰岛素样生长因子结合蛋白质3 / 多态性，单核苷酸

Key words

Carcinoma， Hepatocellular / Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 3 / Polymorphism， Single Nucleotide

原发性肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，具有起病隐匿、恶性程度高以及预后较差等特点。在我国，其发病率仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌和胃癌，位居第五位，且恶性肿瘤致死率排行第二，对我国乃至全球公众健康构成严重威胁^［1-3］。原发性肝癌根据病理类型可分为肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌；肝癌的危险因素通常与年龄、性别相关，并且在种族之间也存在一定差异，其中主要的发病因素包括肝炎病毒感染（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）、长期酗酒吸烟、不慎食用含有黄曲霉毒素的食物、过度饮酒、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、各种原因导致的肝硬化以及家族肝癌病史等^［4-5］。

胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP3）是胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF）信号通路的重要调节因子，是一种主要由肝脏产生的多功能蛋白，可以通过结合IGF阻止其与受体结合，以抑制生长和诱导细胞凋亡^［6］，其异常表达与多种癌症的发生发展密切相关^［7］。

调控组单核苷酸多态性（Regulome-single nucleotide polymorphism，Regulome-SNP）是近年来功能基因组学关注的重点，特指经Regulome-DB数据库整合多组学证据注释、具有明确调控功能的遗传变异^［8］。这类变异常位于增强子、启动子等调控区域^［9］。与传统的编码区变异不同，Regulome-SNP能够通过破坏或产生转录因子结合位点，直接干扰基因表达调控网络的稳定性，进而在个体对肿瘤的遗传易感性中发挥关键作用^［10］。

SNP是人类基因组中最丰富的遗传变异类型^［11-12］，约占可遗传变异的90%，形式包括单碱基替换、插入、缺失及转换等^［13］。已有研究发现，RYBP基因的SNP可能与肝细胞癌易感性及预后相关^［14］。

本研究旨在探讨IGFBP3基因的rs10225396位点3种不同基因型人群与肝细胞癌易感性的关系，以期为肝细胞癌的早期筛查提供依据，精准划分肝细胞癌风险人群，实现“早预警、早干预”，并为肝细胞癌的个体化预后评估和精准治疗提供重要依据。

1 资料与方法

1.1 研究方案

拟在延边大学附属医院和延边肿瘤医院收集接受治疗的肝细胞癌患者及在延边医院体检中心接受健康体检未患肝细胞癌的健康人群的血液样本，并完善其相关的临床基本信息。从全血中提取DNA，采用质谱分析获取基因位点的基因型和等位基因分布频率，并通过二元逻辑斯谛回归（logistic regression，Logistic回归）模型等方法分析Regulome-SNP位点IGFBP3 rs10225396与肝细胞癌易感性的相关性。

1.2 研究对象

收集2009年1月—2016年8月延边大学附属医院和延边肿瘤医院收治的正接受肝细胞癌治疗的中、晚期患者（试验组），以及同期在延边医院体检中心接受健康体检的健康人（对照组）。收集相应的临床基本信息，包括性别、年龄、民族、饮酒和吸烟史。所有受试对象挑选标准参考《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》^［2］：以血清甲胎蛋白联合肝脏超声显像作为筛查依据。两组研究对象的临床基本信息以及试验组患者的预后情况，均通过随访调查完成采集与记录。所有研究对象的病例标本均获得患者本人或授权委托人的同意，向患者或者患者家属告知研究目的，并签订知情同意书，定期随访患者的预后情况。

1.3 Regulome-SNP筛选

根据Regulome-DB、NCBI-SNP、Hapmap-SNP数据库和预测软件以及TRANSFAC 4.0预测软件，在IGFBP3基因的Regulome-SNP中筛选出SNP之间低连锁不平衡（r²<0.8）以及中国人群中次等位基因频率≥10%的rs102253961。

1.4 数据库分析

利用基因组浏览器（https：//www.ensembl.org/）确定SNP位点IGFBP3 rs10225396所在DNA序列位置；通过基因表达谱互动分析（http：//gepia.cancer-pku.cn/）、人类蛋白质图谱（https：//www.proteinatlas.org/）查询基因相关信息。

1.5 DNA提取、定量与测序

于清晨采集所有研究对象的空腹外周血样本，使用枸橼酸钠抗凝管进行储存，样本保存于卧式冷柜（BC/BD-429HEK；青岛海尔集团股份有限公司，青岛），温度设定为-20 ℃，以确保生物活性稳定。使用全血DNA提取试剂盒（KURABO公司，日本）并通过核酸分离系统（QuickGene-810；KURABO，FUJIFILM Corporation，日本）提取DNA，采用微量分光光度计（NanoDrop One C；Thermo Fisher Scientific，美国）测定DNA样本的浓度及污染度。合格标准：浓度>20 μmol，A₂₆₀/A₂₈₀：1.75～1.95。合格的DNA样本送交北京华大基因研究中心有限公司，进行MassARRAY SNP质谱为基础的基因分型，测序分型统计结果见图1。

1.6 统计学方法

采用SPSS 27.0.1软件进行数据统计分析，基因分型结果使用Typer 4.0解析。计量资料以\overline{x}±s表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料两组间比较采用χ²检验。对照组基因型分布采用拟合优度χ²检验进行Hardy-Weinberg平衡验证，以P>0.05表示样本群体分布符合遗传平衡，具有代表性。采用二元Logistic回归模型分析不同基因模型下基因多态性与肝细胞癌发病风险的关联，并计算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IGFBP3基因组特征及其SNP位点信息

为进一步解析IGFBP3基因的生物学特性及其临床相关性，通过Ensembl、GEPIA和HPA等公共数据库资源，对该基因的基因组定位、调控元件特征及其表达水平与肝细胞癌患者生存率的关联进行综合分析。结果显示，在Ensembl数据库中，rs10225396位点位于7号染色体上，处于短臂p21.3到长臂q21.11之间（图2）；进一步查询发现，rs10225396突变位点位于7号染色体的增强子调控元件中，基因坐标为（chr7： 47，120，523）（图3）；在HPA数据库中检索IGFBP3基因在肝细胞癌患者中的表达水平与生存率的关系，结果显示，肝细胞癌患者中IGFBP3基因高表达人群较低表达人群预后差，生存率更低，差异有统计学意义（P<0.001）（图4）。

2.2 一般情况

共纳入研究对象382例，其中试验组192例、对照组190例。试验组的吸烟、饮酒占比显著高于对照组，且试验组中朝鲜族占比更高，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。

2.3 IGFBP3 rs10225396分型峰值图

测序结果峰值图显示，当检测样本为IGFBP3基因的rs10225396 AA型时，仅在A碱基对应分子量位置有峰，而G碱基对应分子量处无峰（图5a）；当检测IGFBP3基因的rs10225396 AG型时，A、G碱基对应的分子量位置处均有峰（图5b）；当检测IGFBP3基因的rs10225396 GG型时，A碱基分子量位置无峰，仅有G碱基对应分子量位置有峰（图5c）。综上，该位点存在AA、AG和GG 3种基因型，且峰图信号清晰，分型结果明确直观地证明了实验技术的成功与数据的可靠性，可为后续的遗传关联分析提供可信的数据基础。

2.4 Hardy-Weinberg遗传平衡检验

对382例研究对象的IGFBP3基因rs10225396数据进行拟合度检验，结果显示，SNP位点分布均符合Hardy-Weinberg平衡检验（χ²=0.072，P=0.789），说明本实验抽样具有代表性，提示样本无明显遗传偏倚，可用于后续关联分析。

2.5 IGFBP3基因rs10225396与肝细胞癌易感性关系分层分析

对参与本次受试人群的年龄、性别、吸烟/饮酒情况及民族进行分层分析，采用非条件Logistic回归分析，校正危险因素后根据显性模型统计分析（野生型基因AA/杂合型基因AG+突变型基因GG）。结果显示，在年龄<63岁、男性、有吸烟史、有饮酒史和朝鲜族人群中，IGFBP3基因rs10225396位点AA基因型携带者患肝细胞癌的风险显著增加（P值均<0.001）（表2）。

2.6 IGFBP3 rs10225396基因多态性与肝细胞癌易感性的关系

分析两组受试人群中基因多态性分布与肝细胞癌易感性的关系，在共显性模型中，试验组与对照组的基因型分布差异有统计学意义（P<0.001）；试验组中携带AA基因型的频率显著高于对照组，而携带GG基因型的频率则显著低于对照组（P值均<0.01）（表3）。通过非条件Logistic回归分析，校正年龄、性别、民族、吸烟/饮酒情况等因素后，在共显性模型中，与AA基因型相比，AG、GG基因型人群患肝细胞癌的风险降低（P值均<0.001）；在显性模型中，与AA基因型相比，AG+GG基因型人群患肝细胞癌的风险降低（P<0.001）（表4）。

3 讨论

原发性肝癌是全球范围内最常见且死亡率居高不下的恶性肿瘤之一，其起病隐匿、恶性程度高，多数患者就诊时已进展至中晚期，此时肿瘤组织较大甚至会形成血管内癌栓，难以实施根治性切除治疗，严重威胁患者的生命健康。研究显示，原发性肝癌的男性发病率高于女性，可能与男性有吸烟、饮酒习惯等危险因素暴露率较高相关^［15］。

研究发现，SNP与多种疾病的发生发展密切相关，已成为当前疾病机制研究的热点。已有研究明确证实SNP对肝细胞癌预后存在重要影响，例如，免疫相关的人类白细胞抗原基因，其DRB1 rs2647073、rs3997872位点与原发性肝癌患者的肿瘤临床病理特征及预后显著相关^［16］；代谢相关的SLC16A11、SLC16A13基因，其多态性与乙型肝炎相关肝癌的易感性显著相关^［17］。上述研究从免疫、代谢维度证实，特定基因的SNP可通过不同机制影响肝细胞癌预后。因此，本试验探究IGFBP3 rs10225396位点的SNP与肝细胞癌易感性的关联，对肝细胞癌的早期筛查、预后评估及临床治疗具有重要指导意义。

IGFBP3基因位于人类染色体7短臂1区2带3亚带，其编码的IGFBP3是一种由肝脏产生的多功能蛋白质，在正常细胞增生和恶性转化过程中发挥重要作用，其转录和翻译水平的改变可能与肿瘤的发生发展相关^［7］。已有研究证明，IGF轴在肿瘤发生发展中发挥核心调控作用，例如，大黄素通过靶向干预胰岛素样生长因子受体及其下游信号通路，抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原激活的蛋白激酶/胞外信号调节激酶通路等多方面诱导胃癌细胞凋亡^［18］；IGF信号轴通过自分泌、旁分泌和内分泌作用参与全身生理、合成及代谢过程，调控细胞增殖、分化与凋亡，并且可以作为癌症的治疗靶点，在多种肿瘤的发生发展中均发挥了重要作用^［19］。研究显示，IGFBP3能够通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路，发挥促进肝细胞癌细胞增殖的作用^［20］；也有研究证实，IGFBP3在肝癌细胞HepG2中过表达会促进肝癌细胞的迁移和增殖^［21］；但目前尚缺乏将IGFBP3基因与SNP位点结合探讨人群患肝细胞癌风险的研究。基于上述研究背景，IGFBP3与肝细胞癌具有一定相关性，故本研究进一步展开IGFBP-3基因rs10225396位点与肝细胞癌易感性的关联分析。

本研究首次开展了延边朝鲜族自治州这一少数民族聚集地关于IGFBP3基因rs10225396位点与肝细胞癌易感性的分析，揭示了该位点AA基因型为肝细胞癌的危险因素。在显性遗传模型中，以AA基因型为参照，携带G等位基因的AG+GG基因型与肝细胞癌风险降低显著相关（调整OR=0.356，95%CI：0.227～0.560，P<0.001），即AA基因型携带者的肝细胞癌发生风险更高；肝细胞癌的发病并非单一因素导致，而是遗传代谢与环境暴露等因素的共同结果^［22］。现有的SNP与肝细胞癌易感性的分析中，很少考虑民族与肝细胞癌的关系，本研究聚焦于朝鲜族聚集的延边地区，基于分层分析结果发现，携带AA基因型的朝鲜族人群患肝细胞癌的风险显著增高，这可能与朝鲜族人民喜食酱制品、腌制品及辛辣食物，且长期大量饮酒相关^［23-24］；进一步通过分层分析发现，在年龄<63岁、男性、有吸烟史/饮酒史和朝鲜族人群中，携带IGFBP3基因rs10225396位点AA基因型者患肝细胞癌的风险更高。综上可知，暴露于肝细胞癌危险因素的AA基因型携带者患肝细胞癌的风险更高，可初步证明IGFBP3基因rs10225396可能为肝细胞癌的易感位点。因此，该位点有望纳入肝细胞癌发病潜在遗传标志物，提醒该基因型人群日常生活中需要注意生活习惯，做到早发现、早治疗，弥补当前对于肝细胞癌早期筛查仅依靠检测甲胎蛋白及腹部超声的不足，提高检出率，降低肝细胞癌对人群的健康危害。

基于分层分析结果发现，rs10225396位点位于7号染色体的增强子区域，而增强子的核心功能为通过与转录因子结合，增强基因的转录活性。据此推测，当rs10225396位点AA基因型携带者暴露于上述危险因素时，该位点可能通过改变增强子调控元件的序列特征，增强其与正向转录因子及共激活因子的结合亲和力，进而上调增强子对靶基因IGFBP3的转录激活效应，最终增加肝细胞癌的发生风险。

综上所述，本研究分析了SNP位点IGFBP3 rs10225396（A>G）与肝细胞癌易感性的关联，研究结果表明，在年龄<63岁、男性、有吸烟史/饮酒史及朝鲜族人群中，IGFBP3 rs10225396 AA 基因型携带者患肝细胞癌的风险显著高于其他基因型携带者。本研究虽明确了该位点AA基因型与肝细胞癌发病风险的相关性及IGFBP3的潜在调控作用，但受地域、样本量及研究设计等因素限制，仍存在一定不足。后期将通过荧光素酶报告基因实验，验证AA基因型中IGFBP3的表达水平是否显著高于AG、GG基因型，同时拟通过ChIP-qPCR检测AA基因型携带者增强子与转录因子的结合效率，进一步明确增强子调控IGFBP3的分子机制；最终还将构建IGFBP3 rs10225396 AA、AG、GG基因型细胞系，从体内体外两个层面进一步验证本研究结论。因此，IGFBP3 rs10225396位点有望成为肝细胞癌早期筛查的潜在遗传生物标志物，后续将继续完善相关实验并扩大样本量，验证其是否可作为肝细胞癌精准靶向治疗的新靶点。

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基金资助

吉林省自然科学基金(20200201413JC)