中药对肝纤维化肝窦毛细血管化的抑制作用及其机制

Inhibitory effect and mechanism of traditional Chinese medicine on liver fibrosis and hepatic sinusoidal capillarization

摘要

肝窦毛细血管化是肝纤维化发生的先发事件，抑制肝窦毛细血管化能有效改善肝纤维化的病理进程。多项研究证实，中药在抑制肝窦毛细血管化方面作用显著。本文系统综述了相关中药的有效成分、单体及复方，总结其抑制肝窦毛细血管化的作用机制，并从中医角度分析中药干预肝窦毛细血管化的理论依据，旨在为肝纤维化的治疗提供思路补充和文献依据。

Abstract

Hepatic sinusoidal capillarization is the first event in the process of fibrogenesis， and inhibiting hepatic sinusoidal capillarization can effectively improve the pathological process of liver fibrosis. Various studies have shown that traditional Chinese medicine can significantly inhibit hepatic sinusoidal capillarization. This article systematically reviews the effective constituents， monomers， and compound prescriptions of traditional Chinese medicine， summarizes their mechanism of action in inhibiting hepatic sinusoidal capillarization， and analyzes the theoretical core of traditional Chinese medicine in inhibiting hepatic sinusoidal capillarization from the perspective of traditional Chinese medicine， in order to provide ideas and literature support for the treatment of liver fibrosis.

关键词

肝纤维化 / 肝窦毛细血管化 / 中草药 / 治疗学

Key words

Hepatic Fibrosis / Hepatic Sinusoidal Capillary Metaplasia / Drugs， Chinese Herbal / Therapeutics

肝窦毛细血管化是肝纤维化的重要病理特征，通常发生于肝纤维化之前^［1］。肝窦毛细血管化通过减弱肝窦与肝细胞之间的氧和营养物质交换，加重肝细胞的损伤，促使窦周隙的细胞外基质（extracellular matrix， ECM）沉积，从而加剧肝纤维化^［2-3］。因此，抑制肝窦毛细血管化是抗肝纤维化的有效途径。近年来，国内外学者围绕中药抑制肝窦毛细血管化开展了广泛研究。本文旨在对其作用机制进行归纳，并从中医角度分析其可抑制肝窦毛细血管化的理论内核，以期为今后肝纤维化的诊断和治疗提供新的思路。

1 肝窦毛细血管化在肝纤维化形成中的作用

肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell，LSEC）是一种广泛存在于肝窦的高度特异性的内皮细胞，其独特的结构和功能在肝脏的生理、病理变化中发挥重要作用^［4］。LSEC上的窗孔结构直接参与肝脏生理机能的运转。在生理条件下，LSEC细胞膜表面存在窗孔结构，且缺乏完整的基底膜，是肝细胞与肝窦之间进行物质转移和交换的重要通道^［5-6］。LSEC通过改变窗孔的直径和数量，调节肝窦内部的血液微循环。LSEC窗孔常聚集形成筛板，具有高度渗透性，在血液和有氧物质的交换中发挥关键作用，使得代谢产物、血浆蛋白、溶质及其他小于窗孔直径的乳糜颗粒等均可以自由通过，到达窦周隙，进而被肝细胞或肝星状细胞（hepatic stellate cell， HSC）吸收^［7］。

LSEC同时也是肝细胞免受损伤的第一道防线。在肝纤维化的形成过程中，LSEC的表型发生改变，包括LSEC窗孔减少或者消失，内皮下基底膜增厚，形成一种类似连续性毛细血管的结构，这种形态学上的改变被统称为肝窦毛细血管化^［8］。肝窦毛细血管化通过阻碍肝窦和肝细胞之间的氧及营养物质交换，持续加重肝细胞的损伤，促使窦周隙的ECM不断沉积，进一步加剧肝纤维化的发展^［9］。其中，LSEC窗孔的消失以及内皮下基底膜的增厚，是肝窦毛细血管化的两个重要病理特征。大量研究结果表明，在成人、鼠和兔的肝纤维化病理模型中，通常会观察到LSEC的失窗孔以及内皮下基底膜的出现^［10］。

2 中药抑制肝窦毛细血管化的作用机制

有效抑制肝窦毛细血管化是治疗肝纤维化的重要策略。多项研究表明，活血化瘀、通络消滞和温通血脉类中药具有抑制肝窦毛细血管化的效果，其主要通过抑制LSEC失窗孔、降解ECM和调节细胞因子等多个途径发挥作用。

2.1 抑制LSEC失窗孔

LSEC失窗孔是肝窦毛细血管化发生的明显特征，因此以LSEC窗孔为靶点，探索中药对LSEC窗孔的作用机制是一种重要的干预手段。研究发现，中药姜黄中的有效成分姜黄素可促使已分化的LSEC窗孔数量明显增多，基底膜减少，从而明显降低肝窦毛细血管化程度^［11］。中药单体虫草菌丝提取物可以有效减轻肝纤维化大鼠模型LSEC的损伤和其表型改变，抑制肝窦毛细血管化的形成，并显著增加LSEC窗孔数量^［12］。此外，中药复方扶正化瘀方可恢复LSEC窗孔结构，降低LSEC中血管性血友病因子和血小板-内皮细胞黏附分子蛋白的表达水平，从而逆转肝窦毛细血管化，发挥抗肝纤维化的作用^［13］。

另有研究指出，通过调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介导的一氧化氮合酶-可溶性鸟苷酸环化酶信号通路，有助于维持LSEC窗孔表型^［14］。此外，由纤维肌动蛋白构成的细胞骨架环也对LSEC的窗孔具有维持作用^［15］。然而，中药能否调控VEGF介导的一氧化氮合酶-可溶性鸟苷酸环化酶信号通路或者通过干预纤维肌动蛋白的表达以调控LSEC窗孔，目前尚未见相关报道，需要进一步探索。

2.2 降解ECM

在肝窦毛细血管化进程中，LSEC窗孔周围会形成一层连续性基底膜，进一步阻挡血液与肝细胞之间进行物质交换，从而加剧肝纤维化进程^［16］。LSEC的基底膜由胶原蛋白和层粘连蛋白组成，其形成源于ECM的过度沉积，具体包括激活的HSC和内皮细胞大量分泌的胶原蛋白，以及由肌成纤维细胞合成的层粘连蛋白^［17-18］。层粘连蛋白与胶原蛋白相互交联并在肝窦内异常沉积，形成基底膜结构。其中，胶原蛋白被广泛认为是导致基底膜形成的重要早期病理分子标志^［19］；而层粘连蛋白是肝窦基底膜的主要成分，其在基底膜沉积量越多，肝窦毛细血管化的病理程度越严重^［20］。因此，靶向降解基底膜中的主要成分已成为抑制肝窦毛细血管化的新方向。多项研究表明，中药可通过降解胶原蛋白或层粘连蛋白等基底膜的主要成分，阻止基底膜的形成，从而有效逆转肝窦毛细血管化，使肝窦恢复到正常的生理功能和形态。中药复方柔肝抑纤饮能够对由二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化模型产生有效作用，可显著降低基底膜主要成分胶原蛋白和层粘连蛋白的表达，其作用机制可能是通过抑制基底膜的生成，从而逆转肝窦毛细血管化^［21］。张永等^［22］研究显示，将柔肝抑纤饮联合二至丸干预肝纤维化大鼠模型后，LSEC失窗孔和内皮下连续性基底膜的形成明显减轻，其作用机制与降解基底膜胶原有关。此外，中药复方抗纤Ⅰ号胶囊被发现可以同时抑制层粘连蛋白、胶原蛋白的生成和沉积，从而消除肝窦毛细血管化，调节肝脏微循环，发挥抗肝损伤、恢复肝功能的作用^［23］。

ECM的形成和降解与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）/基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP）之间的平衡密切相关^［24］。HSC可分泌多种MMP（如MMP-1、MMP-2），活化后的HSC可大量表达MMP，一旦MMP降解ECM失衡，将加速肝窦毛细血管化的进程。目前，MMP表达升高被认为是HSC活性增强的标志，也预示着肝窦毛细血管化形成的开始^［25］。MMP与TIMP是调节ECM合成和降解平衡的重要因素。MMP-1是一种锌离子依赖酶，是MMP家族的成员之一，主要由HSC、巨噬细胞和肝细胞分泌，其功能主要是降解ECM，以Ⅰ、Ⅲ型胶原为主^［26］。通过上调MMP或下调TIMP的活性，有助于促进肝纤维化的逆转。研究发现，中药单体葱白提取物可通过促进MMP-2/TIMP-2的表达平衡，发挥抑制肝窦毛细血管化的作用^［27］。

2.3 调节细胞因子

2.3.1 血管生成素（angiopoietin，Ang）/血管生成素受体2（tek receptor tyrosine kinase，Tie2）

Ang在血管生成、成熟、重塑和维持中发挥重要作用，其中Ang-1和Ang-2已被证明与血管生成密切相关。Tie2是一种酪氨酸激酶受体，与其配体Ang结合后，可在血管内皮细胞表面上特异性表达。Ang/Tie2系统在肝窦毛细血管化中发挥重要作用，主要通过对LSEC的调控促进血管的形成和肝脏的发育^［28］。Ang-1主要由血管平滑肌细胞合成，通过旁分泌作用与附近内皮细胞膜上的Tie2特异性结合，引起Tie2磷酸化和信号传递，从而抑制内皮细胞凋亡，减少血管的萎缩和退化^［29］。研究发现，中药复方芪术颗粒能通过调控Ang-1、Ang-2/Tie2的mRNA表达，阻断肝窦毛细血管化的形成，从而减缓肝纤维化进程^［30］。

2.3.2 VEGF/血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）

肝损伤时，HSC和LSEC均可大量分泌VEGF，而VEGF对肝窦毛细血管化的形成具有重要意义。大量分泌的VEGF与VEGFR-1/VEGFR-2结合，激活VEGF信号通路，通过丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶信号通路，促进内皮细胞的增殖和血管新生，从而加速肝窦毛细血管化的形成和肝纤维化的恶化^［31］。其中，VEGFR-2是VEGF信号通路的主要传导受体。研究发现，中药复方疏肝健脾活血方可以逆转肝纤维化进程中LSEC的失窗孔化，其机制可能与下调VEGF表达及促进VEGFR-2蛋白降解，进而抑制VEGF信号通路有关^［32］。

2.3.3 整合素

整合素是一类细胞黏附分子，主要介导细胞与ECM、细胞与细胞间的黏附和细胞内外的信息传递，具有调节细胞增殖、生长及分化等作用^［33］。整合素αvβ3是多种ECM的受体，在正常肝组织表达较低，但在HSC活化和血管新生时表达上调，是HSC活化和血管新生的共同生物标志^［34］。上调LSEC整合素αvβ3，可引起肝窦毛细血管化，因此靶向抑制其表达是逆转肝窦毛细血管化的新途径。研究显示，中药复方芪术颗粒对肝纤维化大鼠肝窦微血管增生具有抑制作用，可减轻肝窦毛细血管化，从而抑制肝纤维化，其机制与抑制Ang/Tie2介导的整合素αvβ3-FAK-Ras/MAPK、ILK/AKT信号通路有关^［35］。进一步研究证实，芪术颗粒能通过抑制LSEC整合素αvβ3-FAK-Ras/MAPK信号通路，发挥抗肝纤维化作用^［36］。

有研究表明，白细胞衍生趋化因子2（leukocyte cell-derived chemotaxin 2，LECT2）通过结合Tie1驱动肝窦毛细血管化和门静脉血管新生，进而促进肝纤维化进展。在LECT2基因敲除小鼠中，肝纤维化程度显著减轻；利用腺相关病毒敲低小鼠体内LECT2表达，亦对肝纤维化有明显的治疗效果^［37］。也有研究发现，VEGF165能恢复LSEC窗孔结构，改善细胞骨架排列，减轻肝窦毛细血管化，并逆转肝硬化大鼠模型的超微结构损伤^［38］。目前，中药在这些方面的机制研究尚未见报道，有待进一步探索。

综上所述，中药在抗肝纤维化方面效果显著，可通过多靶点抑制肝窦毛细血管化以实现抗肝纤维化的作用，其中既涉及单味中药，也包含中药复方，具体作用机制详见表1、2。

3 中药抑制肝窦毛细血管化的理论分析

脉络学说是系统探讨血管病变的重要理论。吴以岭团队应用脉络学说探讨疾病的防治，提出了“脉络瘀阻，脉络绌急”的病机观点，指出各种因素引起络脉气血运行不畅，引发的脉络收引、挛缩状态与西医学的微血管病变相符^［43］。肝窦毛细血管化的实质是肝内血管重构，破坏了肝内血管中血液的正常流通，这与肝络脉气血运行不畅、络脉凝瘀的病理状态相似，提示这可能是活血通络类中药抑制肝窦毛细血管化的理论内核。

中医临床对肝纤维化以“肝积”“胁痛”“鼓胀”等为辨治范畴，核心病机为肝络瘀滞。络脉遍布全身，沟通内外表里，内入脏腑、筋和骨，外出肌肉、皮肤和毛孔，形成具有渗灌气血、互渗津血和贯通营卫的网络系统。肝藏血，主疏泄，依赖于肝络的疏通畅达，调节气机升降与气血出入。当病理因素伤肝时，致肝气不用、疏泄不及和络气不通，久则血流滞涩，形成脉络瘀阻。肝窦是调节肝内血流、进行物质交换以及为肝细胞提供营养的主要场所，LSEC通过改变窗孔的直径调节肝窦内微循环。在病理因素的刺激下，HSC发生活化，合成、释放大量ECM，过度沉积于肝窦，导致肝窦毛细血管化，从而影响肝脏的血液微循环，加重肝细胞的损伤，促进肝纤维化的形成。由此可见，肝络与肝窦的生理功能，以及肝络瘀阻与肝窦毛细血管化的病理机制均较为契合。肝络与肝窦在形态和功能上具有相似性，均是供精微物质流通的微小通道，具有微观性、通利性，以及维系物质交换和信息交流的生理功能。在肝纤维化发生过程中，肝络瘀滞的基本病机与ECM沉积致肝窦毛细血管化的病理机制相契合，均表现为微观通道被病理产物阻滞，导致“气血津液”或“营养物质”输布不畅，进而引起肝脏的病理改变^［44］。

4 小结与展望

肝纤维化的形成机制复杂，研究内容广泛。近年来，研究肝纤维化的效应细胞主要包括HSC、肝巨噬细胞等，研究方向包括炎症、免疫激活、血管生成、细胞转化、自噬、铁死亡等。以LSEC为靶点，从肝窦毛细血管化角度探索肝纤维化的发病机制和治疗策略，已成为一个重要的研究方向，相关研究成果对于深化肝纤维化病理机制的认识、推动精准诊断和靶向治疗具有重要意义。近年来，西药在抑制肝窦毛细血管化方面已取得一定进展，但仍面临诸多挑战。例如缺乏针对LSEC窗孔修复、基底膜降解的特异性靶点药物；同时，存在肝毒性风险及全身副作用等问题。中药在抑制肝窦毛细血管化方面具有独特优势，具有多途径、多靶点抑制肝窦毛细血管化的作用特点，包括抑制LSEC失窗孔、降解基底膜成分和调控细胞因子等，在肝纤维化治疗中展现出良好的应用前景，可有效弥补西药治疗所带来的部分缺陷。

然而，中药相关研究仍存在一定局限：（1）相关基础研究对肝窦毛血管化的中医证候模型复制不全面，大样本的临床观察研究较缺乏，中药调控肝窦毛细血管化的机制有待深入挖掘；（2）中药能否实现持续的肝窦毛细血管化逆转，尚缺乏大规模循证支持。未来研究可从以下方面开展：在基础研究方面，构建肝纤维化与气虚血瘀证的病证结合模型；在生物技术手段上，深入探索中药的生物机制，包括多组学整合分析策略的应用；在临床研究方面，开展芪术颗粒、疏肝健脾活血方等复方的多中心随机对照试验以及大规模循证研究。此外，联合西药靶向治疗，以协同逆转肝窦微循环障碍、减少副作用，也是未来研究的重要方向。

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基金资助

宁夏自然科学基金(2023AAC5040)

宁夏医科大学校级科研项目(NXT2022015)

宁夏医科大学中医学院一流学科建设项目(ZY0019110305)