失代偿期肝硬化患者再代偿的长期预后

Long-term prognosis of recompensation in patients with decompensated liver cirrhosis

摘要

肝硬化再代偿指失代偿期肝硬化患者经病因治疗或对症治疗后，失代偿并发症消失，肝功能及临床表型恢复至代偿期状态的过程。近年来，随着肝硬化病因的有效控制和对失代偿并发症的治疗或预防，再代偿的临床意义日益受到关注。本文从再代偿的定义与诊断标准、影响因素、对长期预后的影响机制及临床管理策略几个方面展开综述，结合最新研究证据探讨其在改善患者生存质量、降低终末期事件风险中的核心价值，为优化肝硬化全程管理提供依据。

Abstract

Liver cirrhosis recompensation refers to the process in which patients with decompensated cirrhosis achieve the disappearance of decompensated complications and restoration of liver function and clinical phenotype to a compensated state after etiological treatment or symptomatic treatment. In recent years， with effective control of the etiology of cirrhosis and treatment or prevention of decompensated complications， the clinical significance of recompensation has gained increasing attention. This article elaborates on recompensation from the aspects of definition， diagnostic criteria， influencing factors， mechanisms affecting long-term prognosis， and clinical management strategies， and with reference to the latest research evidence， this article also discusses the core value of recompensation in improving quality of life and reducing the risk of end-stage events， in order to provide a basis for optimizing the comprehensive management of liver cirrhosis.

Graphical abstract

关键词

肝硬化再代偿 / 诊断 / 预后

Key words

Recompensated Cirrhosis / Diagnosis / Prognosis

随着病情的演变，肝硬化可分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。代偿期无明显临床症状，肝功能基本正常，而失代偿期主要表现为门静脉高压和肝功能严重损伤，患者常并发腹水、消化道出血、肝性脑病及肝肾综合征等^［1］。代偿期肝硬化患者通常中位生存期为10～12年，但一旦进展至失代偿期，预后急剧恶化，首次失代偿后，患者进一步发生失代偿事件的风险显著增加，5年病死率高达45%～85%，中位生存期仅为1～2年^［2-3］。肝硬化从代偿期到失代偿期的进展过程既往被认为是不可逆的，但已有多项研究发现，经过对肝硬化病因的有效控制和对失代偿并发症的治疗或预防，部分患者可发生“再代偿”（图1），再代偿患者肝功能恢复，临床状态趋于稳定，预后明显改善，生活质量提高^［4-6］。再代偿概念的提出挑战了“失代偿=不可逆”的传统认知，再代偿不仅意味着临床症状的缓解，更可能反映肝脏炎症-纤维化-再生动态平衡的重建。明确再代偿对长期预后的影响，有助于识别预后改善的关键人群，指导个体化治疗策略的制定。

1 肝硬化再代偿的定义与诊断标准

肝硬化失代偿后再代偿目前暂无明确定义且争议较大，不同国家/地区学者对其定义不同（表1）。2017年，中华医学会肝病学分会发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》^［7］，最先引入了失代偿期肝硬化再代偿的概念。2021年，Baveno Ⅶ共识提出失代偿期肝硬化的诊断标准，强调需停用药物治疗及预防相关失代偿事件，同时突出肝功能稳定改善的重要性，然而未明确提出肝功能稳定改善的临界值。我国学者研究表明，在恩替卡韦治疗的失代偿期乙型肝炎肝硬化人群中，终末期肝病模型（model of end-stage liver disease，MELD）评分<10分和/或蔡尔德-皮尤分级（Child-Pugh分级）A级［白蛋白（albumin，Alb）>35 g/L，国际标准化比值<1.50和总胆红素<34 μmol/L）］可作为肝功能检查稳定改善的标准，且治疗中MELD评分相较于基线MELD评分对再代偿风险的预测能力更优^［8］。

2 影响再代偿发生的因素

再代偿的发生是多因素交互作用的结果，其核心机制在于病因控制强度与肝脏修复潜力的平衡。再代偿发生率因病因不同而存在显著差异（表2），其中乙型肝炎肝硬化患者的再代偿率最高；其次是丙型肝炎性肝硬化，而在原发性胆汁性胆管炎肝硬化中最低^［14］。

2.1 病因学因素

2.1.1 病毒性肝硬化

（1）乙型肝炎肝硬化：随着强效低耐药核苷（酸）类药物的应用，超过85%的慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者可实现长期、持续的病毒学应答^［23-24］。有效的抗病毒治疗可减少肝硬化失代偿的发生，并可使一部分失代偿期肝硬化再代偿。研究显示，抗病毒治疗可促进乙型肝炎失代偿期肝硬化患者腹水消退，抗病毒治疗1年后77.6%患者腹水消退，5年时达80.8%，基线丙氨酸氨基转移酶<46.1 U/L和HBV DNA<5 log₁₀ IU/mL是再代偿的预测因子^［4］。另有研究表明，恩替卡韦抗病毒治疗第24周时，血清Alb≥34 g/L可预测患者在120周内实现再代偿；在120周内实现再代偿的患者，86.8%能够长期维持稳定^［25］。（2）丙型肝炎肝硬化：随着泛基因型直接抗病毒药物（direct antiviral drug，DAA）的应用，慢性丙型肝炎的抗病毒治疗更加高效，持续病毒学应答（sustained viral response，SVR）率可达90%以上^［26］。DAA治疗实现SVR后可显著提高再代偿率和改善肝功能。有研究纳入10个欧洲中心的361例失代偿期肝硬化患者，分析再代偿与临床结局（肝细胞癌、门静脉血栓形成和肝脏相关死亡）之间的关联，结果显示，从治疗开始的中位随访8.4年期间，132例患者（36.6%）实现再代偿^［17］。一项前瞻性评估89例接受DAA治疗的Child-Pugh B级丙型肝炎肝硬化患者的研究显示，在11个月的中位观察时间内，61.8%的患者逆转至Child-Pugh A级，实现再代偿^［27］。由此可见，抗病毒治疗为失代偿期肝硬化患者提供了改善预后和实现再代偿的有效途径。

2.1.2 酒精性肝硬化

在酒精性肝硬化的治疗中，持续的戒酒与患者的预后改善密切相关。Thomas Reiberger团队^［19］研究发现，在中位随访36.3个月期间，戒酒患者中31.1%实现再代偿，1年、2年和5年的累积再代偿率分别为12.3%、23.4%和33.8%。早期戒酒（失代偿后1个月内）显著增加再代偿的可能性。此外，再代偿显著降低肝病相关病死率和全因死亡率，且在再代偿组中无患者发生肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。因此，早期戒酒对改善酒精性肝硬化患者预后具有关键作用。

2.2 治疗干预因素

门静脉高压症的改善与肝脏再代偿、疾病稳定密切相关，门静脉宽度增加及门静脉血栓形成是失代偿期乙型肝炎肝硬化患者发生再代偿的危险因素。经颈静脉肝内门体分流术是降低门静脉压力的有效策略，术后12个月，24％的患者实现再代偿^［28］。其次，血清Alb水平与再代偿的发生密切相关。研究发现，Alb水平是乙型/丙型肝炎肝硬化失代偿期患者发生再代偿的影响因素，Alb水平越高，越容易发生再代偿，Alb<25.9 g/L组、25.9～34.8 g/L组和>34.8 g/L组再代偿发生率分别为20.3%、36.6%和53.3%；此外，研究也发现血红蛋白水平越高的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者越容易出现再代偿^［29］。因此，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，应积极预防并治疗贫血、输注白蛋白，增加再代偿发生的概率，改善患者预后。

2.3 宿主因素

（1）年龄与性别：年龄较小的患者（如≤53岁）再代偿概率相对较高，考虑为年轻肝脏的再生能力和修复能力较强；女性患者再代偿发生率高于男性，这可能与雌激素的抗纤维化作用有关^{［30- 31］}。（2）遗传易感性：PNPLA3 rs738409-GG基因型非酒精性脂肪性肝病患者的肝硬化发生率较高，且可能对治疗反应较差^［32］，再代偿成功率可能相对较低。（3）肝脏储备功能：MELD评分<20分和血清白蛋白≥32 g/L被认为是患者实现肝硬化再代偿的独立预测因素，二者同时满足时实现再代偿的概率可以高达70%^［33］，提示剩余肝细胞数量与功能是修复的基础。

3 再代偿对长期预后的影响

再代偿的核心价值在于显著降低终末期肝病事件风险，改善生存质量。以下从并发症复发、肝癌发生率、生存率及生活质量4个方面展开分析。

3.1 并发症复发风险降低

腹水、静脉曲张破裂及肝性脑病是失代偿期肝硬化的典型并发症，亦是患者住院治疗的主要原因。并发症的改善有助于减少住院次数，改善患者生活质量。

门静脉高压是导致腹水及食管胃底静脉曲张破裂出血的重要病理基础，门静脉高压的改善可以显著降低腹水发生率和出血风险。研究发现，酒精性肝硬化患者戒酒≥3个月后获得再代偿者中，41%患者临床显著门静脉高压得到缓解，研究进一步发现，肝脏硬度≥25 kPa预测临床显著门静脉高压持续存在的特异度可达100%^［6］。另有研究纳入首次发生腹水和/或静脉曲张出血的初治 HBV 相关失代偿期患者，抗HBV治疗5年，比较以腹水或出血为首发的失代偿事件，结果显示，腹水组5年再代偿率显著高于出血组（63.3% vs 46.5%），腹水组再代偿患者二次失代偿率低于出血组，但两组患者长期预后均更佳（5年的病死率/肝移植率）^［15］。失代偿期丙型肝炎肝硬化患者经DAA治疗12周实现SVR后，随访12个月，肝硬化腹水、食管胃静脉曲张出血及肝性脑病的改善率分别达35%、27%和48%^［34］。因此，获得再代偿具有更加现实的临床意义。

失代偿期肝硬化再代偿维持时间并不统一，受病因、初始失代偿严重程度、治疗依从性等因素影响。有研究连续随访观察203例失代偿期肝硬化再代偿患者12个月，49.75%患者出现再次失代偿。初次失代偿时高血清胆碱酯酶水平、治疗6个月时HBV DNA转阴，是再代偿患者免于再次失代偿的保护因素；而初次失代偿时多种并发症、血清肌酐升高、治疗6个月时Child-Pugh评分偏高，则是再代偿状态后发生再次失代偿的危险因素^［35］。

3.2 HCC发生率降低

随着肝硬化进展至失代偿期，患者的HCC发生率亦明显升高。研究发现，经过积极治疗达到再代偿后，患者的HCC发生率亦有所降低^［28］。再代偿患者的3年病死率和肝移植发生率为2.9%，HCC发生率为12.6%；未实现再代偿患者的3年病死率和肝移植发生率为27.3%，肝癌发生率为37.7%^［36］。无论是抗病毒治疗，还是接受经颈静脉肝内门体分流术，实现再代偿的失代偿期肝硬化患者，HCC 发生率均明显下降^{［28， 37］}。

但另有部分研究显示，在病因得到有效控制或清除后，HCC的发生风险虽显著下降，但并未完全消失^［18］。再代偿后肝脏相关死亡（4.2/100人年 vs 8.8/100人年）和静脉血栓发生率（2.7/100人年 vs 5.4/100人年）显著低于未再代偿状态，但HCC发生率仍较高（3.9/100人年 vs 5.5/100人年）^［17］。在丙型肝炎相关肝硬化患者中，63.4%的基线失代偿患者在SVR后1年内实现再代偿，HCC风险在再代偿组与未再代偿组间无显著差异^［38］。一项针对丙型肝炎相关肝硬化的回顾性队列研究（n＝19 768）显示，获得SVR后，HCC发生率随时间呈下降趋势：SVR后1～2年为2.71/100人年，2～4年降至2.11/100人年，4～6年进一步下降至1.65/100人年，但在SVR时间超过6年后，风险趋于稳定，不再持续下降。而非肝硬化患者的HCC年发病率始终维持在0.23/100人年～0.27/100人年的低水平状态^［39］，提示尽管失代偿期肝硬化患者实现再代偿，但其肝癌发生率仍较高。Hofer等^［21］在研究熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎患者的再代偿潜力时发现，即使实现再代偿，仍有部分患者进展为HCC或门静脉血栓等并发症。

上述结果提示，即使患者已实现持续病毒学应答或者临床再代偿，仍存在HCC发生的长期风险。因此，持续、规律的肝癌筛查（包括影像学检查和甲胎蛋白监测）仍是此类患者长期随访管理的重要组成部分。

3.3 生存率显著提高

失代偿期肝硬化再代偿后，随着并发症的改善，患者生存率明显提高。然而，不同病因及治疗方式对再代偿结局的影响存在差异。一项纳入4 701例接受核苷（酸）类似物治疗的乙型肝炎相关肝硬化患者的研究，采用时序依赖性竞争风险模型分析发现，再代偿期患者的无肝移植生存率与代偿期患者接近（5年生存率分别为76%与89.3%）^［5］。在再代偿期与代偿期患者HCC消融术后，两组HCC无复发生存期和总生存期也无显著差异（5年总生存期：73.4% vs 83.7%，P=0.363），再代偿期患者也无术后肝衰竭或再失代偿事件^［40］。酒精性肝硬化患者中，通过戒酒实现再代偿的患者，肝脏相关死亡风险降低>90%^［20］。Zhou等^［41］比较了腹腔镜脾切除联合门奇静脉断流术与内镜治疗失代偿期肝硬化患者胃食管静脉曲张出血和脾功能亢进的效果，结果显示，门奇静脉断流术组再代偿率显著高于内镜组（73.0% vs 32.8%），且再代偿介导了腹腔镜脾切除联合门奇静脉断流术对生存期的改善作用（3年、5年、8年间接效应占比分别为43.3%、32.4%、16.4%）。

尽管失代偿期肝硬化再代偿后，患者的生存率可以显著提高，但部分研究发现仍有患者再次失代偿，出现不稳定再代偿表现，Xia等^［42］研究发现，77.8%的乙型肝炎相关失代偿患者实现再代偿，其中24.3%表现为不稳定性再代偿，不稳定性再代偿患者5年HCC发生率或全因死亡率（14.7%）显著高于稳定性再代偿组（10.1%）。此外，不同再代偿阶段患者的生存率存在显著差异，有研究根据再代偿状态不同将再代偿分为3个时期（暂时再代偿、稳定再代偿和长期再代偿），暂时再代偿期患者由于病情尚未稳定，其再代偿率较低且稳定性较差，生存率仍低；稳定再代偿患者病情相对稳定，并发症再发风险降低，患者生存率明显提升，3～5年生存率可达60%～80%^［43］。长期代偿期患者病情高度稳定，并发症发生风险显著降低，5年及以上生存率可达70%～90%，部分患者可长期维持稳定状态^［42］。

3.4 生活质量与心理状态改善

失代偿期患者由于各种并发症（如腹水、消化道出血、肝性脑病等），普遍存在严重的心理障碍和生活质量下降^［44］。再代偿可显著降低炎症因子（白细胞介素6、白细胞介素10）水平，使其恢复至代偿期患者水平^［45］。再代偿的实现，伴随病因的清除及并发症的有效控制，显著降低了患者的痛苦与焦虑，改善了患者的生活质量^［46］。

3.5 再代偿后随访监测

欧洲肝病学会2023年版指南^［47］指出，再代偿后临床管理的核心在于维持病因控制，预防并发症复发及延缓肝纤维化进展。应根据再代偿的不同分期制定差异化的监测策略：（1）暂时再代偿（持续时间6～12个月），需要频繁监测并发症，特别是急性期并发症，如每日监测电解质、评估腹水量等；（2）稳定再代偿（持续时间12～24个月），监测频率适当降低，延长至3～5个月；（3）长期再代偿（持续时间>24个月），更侧重于定期筛查严重并发症（如HCC）以及基础病管理（如糖尿病、高血压等），每6个月进行超声检查和甲胎蛋白监测^［36］。

4 挑战与结论

失代偿期肝硬化再代偿患者虽病情相对稳定，但仍存在并发症复发及HCC发生风险，不同分期的再代偿患者风险存在差异^［43］。此外，肝脏硬度值动态变化与肝脏失代偿及肝癌风险相关，肝脏硬度≥15 kPa或≥20 kPa的患者风险显著增加^［48］。因此，失代偿期肝硬化即使实现再代偿，也为非永久状态，可能出现再次失代偿，需要进行长期监测。

综上所述，肝硬化再代偿是病因控制与肝脏修复共同作用的结果，其核心特征为持续无并发症且肝功能稳定。大量证据表明，再代偿可显著提高患者生存率、降低并发症复发风险并改善生活质量。因此，临床实践中应尽早启动肝硬化患者的病因治疗和并发症管理，以促进肝硬化逆转、预防失代偿及促进再代偿。此外，定期检测白蛋白、胆红素、血常规等指标亦十分必要，积极补充白蛋白、纠正贫血，可提高再代偿发生率。目前许多研究关于再代偿对HCC发生的影响报道不一致，部分患者再代偿后仍可能再次失代偿，需更长随访时间以更准确判断预后。

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基金资助

广东省医学科学技术研究基金(A2024653)

广州市市校（院）企联合资助项目(2025A03J3731)

广州市市校（院）企联合资助项目(2024A03J0860)

广州医科大学科研能力提升计划重大临床研究项目(GMUCR2024-02027)