肝硬化失代偿的危险因素及列线图模型构建

Risk factors for decompensated liver cirrhosis and the construction of a nomogram prediction model

摘要

目的 探讨肝硬化患者发生失代偿的独立危险因素，构建基于列线图的风险评估模型，并与终末期肝病模型（MELD）、MELD-Na及MELD 3.0评分系统进行比较，评估其风险评估效能及临床价值。 方法 回顾性纳入2020年1月—2025年5月于山西医科大学第一医院就诊的514例肝硬化患者为研究对象，收集人口学资料、实验室指标等数据。按照是否失代偿分为代偿组（n=275）和失代偿组（n=239）。计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料两组间比较采用χ²检验。通过最小绝对收缩与选择算子回归筛选变量，采用多因素Logistic回归分析确定肝硬化失代偿的独立影响因素，并构建列线图模型。分别采用受试者操作特征曲线、校准曲线和临床决策曲线，从区分度、校准度和临床净获益3个维度评估模型性能。 结果 多因素Logistic回归分析结果显示，低血红蛋白［比值比（OR）=0.984，95%置信区间（CI）：0.969～0.999］、低淋巴细胞（OR=0.564，95%CI：0.383～0.830）、国际标准化比值（INR）（OR=3.131，95%CI：1.242～7.891）及低血清钠（OR=0.922，95%CI：0.872～0.975）是肝硬化患者发生失代偿事件的独立影响因素（P值均<0.05）。构建评估模型方程式：Logit（P）=截距值－0.016×血红蛋白－0.573×淋巴细胞+1.141×INR－0.081×血清钠。根据其构建的列线图风险评估模型展现出良好的区分度［受试者操作特征曲线下面积（AUC）=0.787，特异度77.8%，灵敏度67.4%］，其预测效能显著高于MELD评分（AUC=0.718）、MELD-Na评分（AUC=0.719）和MELD3.0评分（AUC=0.725）。校准曲线显示，模型评估风险概率与实际发生情况具有良好的一致性。临床决策曲线分析表明，在广泛的风险阈值范围内，该模型较MELD系列评分能提供更高的临床净获益。 结论 本研究成功构建并验证了一个包含血红蛋白、INR、淋巴细胞和血清钠的列线图风险评估模型。该模型具有良好的临床实用性，有助于临床早期识别肝硬化失代偿高危患者并优化干预策略。

Abstract

Objective To investigate the independent risk factors for decompensation in patients with liver cirrhosis， to construct a nomogram-based risk assessment model， and to assess its risk assessment performance and clinical value by comparing it with Model for End-Stage Liver Disease （MELD）， MELD combined with serum sodium concentration （MELD-Na）， and MELD 3.0 scoring system. Methods A retrospective analysis was performed for 514 patients with liver cirrhosis who attended The First Hospital of Shanxi Medical University from January 2020 to May 2025， and related data were collected， including demographic data and laboratory markers. According to the presence or absence of decompensation， the patients were divided into compensation group with 275 patients and decompensation group with 239 patients. The Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The least absolute shrinkage and selection operator regression analysis was used for screening of variables， and the multivariate logistic regression analysis was used to identify independent risk factors for decompensated liver cirrhosis and construct a nomogram model. The receiver operating characteristic （ROC） curve， calibration curve， and decision curve analysis were used to assess the discriminatory ability， calibration， and net clinical benefit of the model. Results The multivariate logistic regression analysis showed that low hemoglobin （odds ratio ［OR］=0.984， 95% confidence interval ［CI］： 0.969　—　0.999， P<0.05）， low lymphocytes （OR=0.564， 95%CI： 0.383　—　0.830， P<0.05）， high international normalized ratio （OR=3.131， 95%CI： 1.242　—　7.891， P<0.05）， and low serum sodium （OR=0.922， 95%CI： 0.872　—　0.975， P<0.05） were independent risk factors for decompensation events in patients with liver cirrhosis. Construct the prediction model equation： Logit（P）=intercept value－0.016×hemoglobin－0.573×lymphocytes+1.141×INR－0.081×serum sodium. The nomogram constructed based on these factors had a good discriminatory ability， with an area under the ROC curve （AUC） of 0.787， a specificity of 77.8%， and a sensitivity of 67.4%， and it had significantly better predictive performance than MELD score （AUC=0.718）， MELD-Na score （AUC=0.719）， and MELD 3.0 score （AUC=0.725）. The calibration curve showed good consistency between the probability of risk assessed by the model and the observed probability. The decision curve analysis showed that compared with the MELD-based scores， this model provided higher net clinical benefit across a wide range of risk thresholds. Conclusion This study successfully constructed and validated a nomogram risk assessment model incorporating hemoglobin， international normalized ratio， lymphocytes， and serum sodium. This model has good clinical practicability and can help to achieve early identification of high-risk patients with decompensated liver cirrhosis and optimize intervention strategies in clinical practice.

Graphical abstract

关键词

肝硬化 / 危险因素 / 终末期肝病模型 / 风险评估 / 列线图

Key words

Liver Cirrhosis / Risk Factors / Model for End-Stage Liver Disease / Nomogram

肝硬化是多种慢性肝病进展的终末阶段。近年来，随着乙型肝炎防治的普及，我国肝硬化病因谱正逐渐由病毒性向代谢相关脂肪性肝病演变^［1］。肝硬化进展至失代偿期后，患者常并发腹水、消化道出血及肝性脑病等，病死率显著升高且疾病负担沉重^［2-4］。

目前临床广泛应用的终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）及其衍生评分（MELD-Na、MELD 3.0），虽在预测病死率及指导肝移植分配方面表现优异^［5-8］，但由于其所纳入的指标主要反映肝脏合成与排泄功能，难以全面反映门静脉高压的严重程度，故在评估失代偿事件发生方面并非最优。为此，本研究旨在构建基于列线图的肝硬化失代偿发生风险评估模型，验证其效能并与MELD系列评分进行对比，以期为临床早期识别肝硬化失代偿高危患者提供一种更为精准、实用的评估工具。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月—2025年5月在山西医科大学第一医院肝胆外科就诊的肝硬化患者为研究对象。纳入标准：（1）符合《肝硬化临床诊治管理指南（2025版）》^［9］中的诊断标准，根据临床表现及体征、影像学资料或肝活检等诊断为肝硬化；（2）年龄≥18岁。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）有肝移植手术史；（3）临床资料记录不完整或存在明显错误。初步筛选符合条件的患者共596例，根据上述排除标准剔除82例后，最终纳入514例患者进行分析。

根据《肝硬化临床诊治管理指南（2025版）》^［9］，将纳入患者进一步划分为代偿期与失代偿期。失代偿期定义为：患者在肝硬化基础上，已出现门静脉高压相关的严重并发症之一，包括但不限于腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病及肝肾综合征等。

1.2 资料收集

通过医院电子病历系统收集患者的年龄、性别、肝病家族史等人口统计学资料。对于住院期间有重复检测的项目，选取其本次入院后的首次检查结果。实验室检测包括：白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、丙氨酸氨基转移酶、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶等。

1.3 模型评分计算公式

本研究按照以下公式分别计算MELD、MELD-Na、MELD 3.0评分^［10］：（1）MELD=9.57×ln［血清肌酐（mg/dL）］+3.78×ln［总胆红素（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+6.43；（2）MELD-Na=MELD+｛1.32×［137－Na（mmol/L）］｝－｛0.033×MELD×［137－钠（mmol/L）］｝；（3）MELD 3.0=1.33（性别）+4.56×ln［总胆红素（mg/dL）］+ 0.82×［137－钠（mmol/L）］－0.24×［137－钠（mmol/L）］×ln［总胆红素（mg/dL）］+9.09×ln（INR）+11.14×ln［血清肌酐（mg/dL）］+1.85×［3.5－白蛋白（g/dL）］－1.83×［3.5－白蛋白（g/dL）］×ln［血清肌酐（mg/dL）］+6。

其中，血清肌酐、总胆红素及INR若小于1，均设置为1；血清钠的上下限分别为125、137 mmol/L；血清白蛋白的上下限分别为1.5、3.5 g/dL；血清肌酐的上限为3 mg/dL。

1.4 统计学方法

使用Excel 2021建立数据库，采用RStudio 4.4.1软件进行数据分析。计量资料以M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料两组间比较采用χ²检验。选取单因素分析中差异有统计学意义的变量，纳入最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归模型，并使用十折交叉验证法筛选预测变量子集。根据LASSO回归筛选结果，以是否发生失代偿作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，以探讨肝硬化患者发生失代偿的独立影响因素，并构建列线图评估模型。使用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC曲线）下面积（area under curve，AUC）评价列线图模型的预测价值，通过DeLong检验比较模型间AUC的差异，采用Hosmer-Lemeshow检验评价模型的拟合优度，绘制校准曲线评价模型的一致性，采用临床决策曲线评价模型的临床实用性。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入514例肝硬化患者，中位年龄为58.00（51.00～64.00）岁，男320例（62.3%）、女194例（37.7%），有肝病家族史35例（6.8%），饮酒者81例（15.8%），病毒性肝硬化312例（60.7%）。按照是否失代偿分为代偿组（n=275）和失代偿组（n=239），两组在性别、有无肝病家族史、吸烟状况和肝硬化病因方面对比，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。在实验室检查指标方面，两组的白细胞、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、血小板、淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、总蛋白、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、肌酐、INR、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、血清钠、血清钙、尿酸、MELD评分、MELD-Na评分和MELD 3.0评分对比，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表2）。

2.2 LASSO回归筛选变量

将单因素分析中差异有统计学意义的26个变量（P<0.05）作为自变量，以是否发生失代偿为因变量，纳入LASSO回归模型。上述变量不包括MELD评分及其衍生指标。通过调整惩罚系数λ，初始纳入模型中的自变量系数被逐步压缩，将不重要变量的系数压缩至零，从而实现变量筛选并避免模型过度拟合。通过十折交叉验证法，确定最优的正则化参数λ为0.049 6（图1）。最终筛选出红细胞、血红蛋白、血小板、淋巴细胞、白蛋白、INR和血清钠7个评估肝硬化患者发生失代偿风险的自变量（图2）。

2.3 多因素Logistic回归分析与列线图模型构建

以LASSO回归筛选出的7个变量为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，血红蛋白、淋巴细胞、INR及血清钠是肝硬化患者发生失代偿的独立影响因素（P值均<0.05）（表3）。据此构建评估模型的方程表达式为：Logit（P）=截距值－0.016×血红蛋白－0.573×淋巴细胞+1.141×INR－0.081×血清钠。由此建立列线图风险评估模型，通过将上述4个变量的分数相加得到总分，总分越高，提示肝硬化患者发生失代偿的风险越高（图3）。

2.4 列线图评估模型的验证

采用ROC曲线分析列线图风险评估模型预测失代偿风险的能力，结果显示，AUC为0.787（95%CI：0.748～0.862），特异度为0.778（95%CI：0.727～0.825），灵敏度为0.674（95%CI：0.611～0.732）（图4）。通过DeLong检验进行两两比较，本研究所构建模型的AUC显著高于MELD 3.0评分（AUC=0.725，95%CI：0.682～0.769）、MELD-Na评分（AUC=0.719，95%CI：0.675～0.763）和传统的MELD评分（AUC=0.718，95%CI：0.674～0.762），差异均有统计学意义（P值均<0.05），表明本研究模型的整体风险评估效能具有显著优势。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，该列线图风险评估模型的拟合效果良好（χ²=4.285，P=0.831）。校准曲线分析显示，模型预测失代偿发生的实际值和预测值的一致性良好，模型的区分度较好（C-index=0.782）（图5）。

2.5 列线图评估模型的临床实用价值评估

为评估本研究列线图模型的临床实用价值，进一步采用决策曲线分析，并将其与MELD、MELD-Na及MELD 3.0评分进行比较（图6）。结果显示，在广阔且临床相关的风险阈值范围内，本模型的决策曲线始终高于“全员干预”和“全员不干预”两条基准线，展现出良好的临床应用基础。更为重要的是，本模型的曲线全程位于所有MELD系列评分曲线的上方，显示出一致且显著的净获益优势。

3 讨论

肝硬化失代偿是决定患者预后的重要转折点。研究表明，代偿期肝硬化患者进入失代偿期后，常伴有消化道出血、肝性脑病和腹水等严重并发症，其肝癌发生风险亦显著增加，其中位生存期也由12年降至2～4年^［11］。因此，早期识别肝硬化失代偿高危人群并实施分层管理，是改善临床结局的核心策略^［11］。本研究基于514例肝硬化患者的临床资料，成功构建了一个包含INR、血清钠、血红蛋白和淋巴细胞4项简易指标的风险评估列线图模型，并在评估肝硬化失代偿风险方面展现出优于传统MELD系列评分的综合效能。

本研究纳入的4项指标分别从不同且互补的病理生理维度诠释了失代偿的发生风险。其中，INR和血清钠是评估肝功能及血流动力学的经典指标。INR直接反映肝脏合成功能衰竭程度以及凝血功能障碍，其延长提示患者的高出血风险，这不仅源于凝血因子缺乏，还与血小板减少及功能障碍密切相关^［12］。尤其是在门静脉高压背景下，INR升高已被证实是食管胃底静脉曲张破裂出血的独立预测因素^［13-14］。血清钠则是评估肝硬化患者血流动力学紊乱和预后的关键指标^［15］。低钠血症反映了稀释性血流动力学紊乱及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，与腹水、肝肾综合征的发生密切相关。已有多项研究证实，低钠血症是预测肝硬化患者短期和长期病死率的独立危险因素^［16-19］。

传统的MELD系列评分侧重于评估肝肾器官的衰竭程度，其构成指标刻画了肝脏合成、排泄及肾功能衰竭的终末状态^［20］。然而，失代偿的发生是一个动态过程，其早期驱动核心是门静脉高压的全身效应与全身性炎症免疫功能障碍^［21］。MELD系列评分对门静脉高压的直接全身影响及机体免疫状态的量化评估相对不足，这使其在评估以门静脉高压和全身炎症为早期驱动因素的失代偿事件方面存在固有局限^［22］。本研究创新性引入的血红蛋白与淋巴细胞恰好弥补了这一盲区^［23］。血红蛋白水平降低在肝硬化患者中十分常见，其发生机制复杂，涉及营养不良、脾功能亢进所致的红细胞破坏增加，以及门静脉高压所致的慢性或急性消化道失血^［24-25］。因此，血红蛋白不仅是全身营养状态的标志物，更是反映门静脉高压严重程度及其并发症风险的敏感指标。此外，淋巴细胞作为本模型的另一评估指标，反映了肝硬化相关免疫功能障碍的状态。肝硬化患者常处于持续的全身性炎症反应与免疫功能抑制并存的状态，淋巴细胞减少是免疫功能受损的直接体现，提示肝硬化患者对感染的易感性增加，而感染则是诱发肝硬化失代偿最常见的急性加重因素^［26-27］。本模型通过纳入血红蛋白与淋巴细胞，成功将门静脉高压的全身效应与全身性炎症免疫功能维度纳入评估体系，从而提升了对肝硬化患者失代偿风险评估的敏感度。

本研究通过多维度验证了模型的优越性与临床实用性。ROC曲线分析结果显示，本模型的区分度显著优于MELD、MELD-Na和MELD 3.0评分，表明其区分肝硬化患者发生失代偿风险的评估能力更强。校准曲线结果表明，模型预测的风险概率与实际观测概率具有高度一致性。决策曲线分析证实，在5%～70%的风险阈值区间内，应用本列线图模型指导临床干预所带来的净获益均显著高于传统评分模型。这种净获益使其可作为一种低成本、基于常规实验室指标和无需额外检查的门诊初筛与分流辅助工具，临床医师可据此快速甄别高危人群，合理建议其提前筛查或增加内镜等靶向筛查频率，以避免漏诊；而对低危患者则可适度延长随访间隔，从而优化医疗资源配置。

然而，本研究仍存在以下局限性：首先，本研究为单中心、横断面研究，模型基于同一时间点的数据构建，揭示的是指标与失代偿状态之间的关联，其用于前瞻性预测未来失代偿事件发生的效能尚未得到验证，且不可避免地存在选择偏倚；其次，本研究的样本量相对有限，且仅进行了内部验证，模型在更广泛、异质性人群中的普适性尚未得到证实。未来，亟待开展多中心、前瞻性的大样本研究，对该模型进行外部验证和优化。

综上所述，本研究构建并验证了一个整合多维度病理生理信息的新型风险评估模型。该模型在评估肝硬化失代偿风险方面优于MELD系列评分，且具备良好的校准度和临床净获益。其有望作为一项简便无创的辅助工具，为实现肝硬化患者的早期风险分层、针对性监测及预防性干预提供量化工具，从而助力延缓疾病进展、改善患者预后。

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基金资助

国家自然科学基金(82470693)

山西省重点研发计划(202302130501013)

山西省中央引导地方科技发展资金项目(YDZJSX2021B012)

山西省重点实验室项目(202204010931008)