血清高尔基体蛋白73、缺氧诱导因子-1α及基质金属蛋白酶-9对乙型肝炎病毒相关肝细胞癌经导管肝动脉化疗栓塞治疗效果的预测价值

Value of serum Golgi protein 73， hypoxia-inducible factor-1α， and matrix metalloproteinase-9 in predicting the efficacy of transcatheter arterial chemoembolization in treatment of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma

摘要

目的 探讨乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）患者经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗前后血清高尔基体蛋白73（GP73）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平与疗效的关系。 方法 选取2023年1月—2025年10月在新疆医科大学第一附属医院首次接受TACE治疗的135例HBV相关HCC患者为研究对象，分别于TACE术前及术后1个月检测患者血清GP73、HIF-1α及MMP-9水平，术后根据疗效将患者分为缓解组与未缓解组。比较两组患者一般资料、治疗前后血清GP73、HIF-1α及MMP-9水平，采用Logistic回归分析TACE疗效的影响因素，采用受试者操作特征（ROC）曲线评估治疗前GP73、HIF-1α、MMP-9及其联合对TACE疗效的预测价值。计量资料两组间比较采用成组t检验，计数资料两组间比较采用χ²检验。 结果 治疗后，135例患者中缓解组78例（57.78%），未缓解组57例（42.22%）。治疗前，缓解组患者血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平均显著低于未缓解组（P值均<0.05）；治疗后，两组血清GP73、HIF-1α、MMP-9水平均较治疗前有所降低，且缓解组显著低于未缓解组（P值均<0.05）。二元Logistic回归分析显示，治疗前血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平升高是影响TACE疗效的独立危险因素（P值均<0.05）。ROC曲线分析结果显示，治疗前血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平单独预测TACE疗效的曲线下面积（AUC）分别为0.799、0.835和0.777，其中HIF-1α的预测价值最高；三者联合检测的AUC为0.950，约登指数为0.787，最佳临界值为0.39，敏感度为87.72%，特异度为91.03%。 结论 TACE治疗可降低HBV相关HCC患者血清GP73、HIF-1α及MMP-9水平，且疗效良好的患者下降更为显著。治疗前高水平的血清GP73、HIF-1α及MMP-9是TACE近期疗效不佳的独立危险因素，三者联合检测对TACE疗效具有较高的预测价值。

Abstract

Objective To investigate the association of the serum levels of Golgi protein 73 （GP73）， hypoxia-inducible factor-1α （HIF-1α）， and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） before and after transcatheter arterial chemoembolization （TACE） with the treatment outcome of patients with hepatitis B virus （HBV）-related hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods A total of 135 patients with HBV-related HCC who received TACE for the first time in The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2023 to October 2025 were enrolled as subjects， and the serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9 were measured before TACE and at 1 month after TACE. According to the treatment outcome after TACE， the patients were divided into remission group and non-remission group. The two groups were compared in terms of general information and the serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9 before and after treatment. The Logistic regression analysis was used to investigate the influencing factors for the efficacy of TACE， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to assess the value of the serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9 before treatment used alone or in combination in predicting the efficacy of TACE. The independent-samples t test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Results Among the 135 patients after treatment， 78 （57.78%） were enrolled in the remission group and 57 （42.22%） were enrolled in the non-remission group. Before treatment， the remission group had significantly lower serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9 than the non-remission group （all P<0.05）； after treatment， both groups had reductions in the serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9， and the remission group had significantly lower levels than the non-remission group （all P<0.05）. The binary Logistic regression analysis showed that increases in the serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9 before treatment were independent influencing factors for the efficacy of TACE （all P<0.05）. The ROC curve analysis showed that the serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9 before treatment used alone had an area under the ROC curve （AUC） of 0.799， 0.835， and 0.777， respectively， in predicting the efficacy of TACE， among which HIF-1α showed the highest predictive value， and the combination of these three indicators had an AUC of 0.950， a Youden index of 0.787， an optimal cut-off value of 0.39， a sensitivity of 87.72%， and a specificity of 91.03%. Conclusion TACE can reduce the serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9 in patients with HBV-related HCC， and patients with a good outcome tend to have greater reductions. The high serum levels of GP73， HIF-1α， and MMP-9 before treatment are independent risk factors for poor short-term efficacy of TACE， and the combination of these three indicators has a relatively high value in predicting the efficacy of TACE.

Graphical abstract

关键词

乙型肝炎病毒 / 癌， 肝细胞 / 经导管动脉化疗栓塞术 / 高尔基体蛋白73 / 缺氧诱导因子1， α亚基 / 基质金属蛋白酶9

Key words

Hepatitis B Virus / Carcinoma， Hepatocellular / Transcatheter Arterial Chemoembolization / Golgi Protein 73 / Hypoxia-Inducible Factor 1， alpha Subunit / Matrix Metalloproteinase 9

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）恶性程度高，早期缺乏特异性诊断手段，临床确诊时多已处于进展阶段，总体预后不佳，且呈现较高的复发风险及病死率。其中，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染被认为是其最为重要的病因学基础^［1-2］。对于不可切除的中期HCC，经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是标准的一线治疗方案^［3-4］。TACE通过对癌症患者的肿瘤血管进行超选择性栓塞，并结合局部高浓度化疗药物，诱导肿瘤缺血坏死^［5］。然而，TACE疗效存在显著的个体异质性，部分患者会出现TACE抵抗或治疗后快速进展，其潜在机制与治疗后肿瘤微环境的重塑密切相关，尤其是与缺氧诱导的血管生成和侵袭转移能力的增强有关^［6］。因此，深入研究TACE疗效差异的生物学标志物及分子机制，对预测疗效、筛选优势人群以及开发联合治疗策略具有重要意义。高尔基体蛋白73（Golgi protein 73，GP73）在正常肝组织中低表达，而在肝癌组织中表达显著上调，与肿瘤增殖、转移及不良预后相关^［7］。缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是细胞适应缺氧环境的核心调控因子，TACE术后肿瘤局部缺血缺氧可诱导HIF-1α高表达，进而促进肿瘤血管生成、侵袭及治疗抵抗^［8-9］。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）在生物学过程中可介导细胞外基质，尤其是基底膜结构的降解，恶性肿瘤细胞可诱导MMP-9表达以协助肿瘤穿出血管发生浸润转移，因此MMP-9与肿瘤侵袭、转移密切相关^［10］。目前，关于GP73、HIF-1α和MMP-9三者与HCC患者TACE疗效关联的综合研究尚不充分。因此，本研究旨在观察HBV相关HCC患者TACE治疗前后血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平的变化，并探讨治疗前上述指标水平对近期疗效的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2023年1月—2025年10月在新疆医科大学第一附属医院首次接受TACE治疗的135例HBV相关HCC患者为研究对象。纳入标准：（1）符合HBV相关HCC的诊断标准^［11］；（2）HBV表面抗原阳性；（3）首次接受TACE治疗，且符合TACE适应证^［12］；（4）蔡尔德-皮尤分级（Child-Pugh分级）为A级或B级；（5）患者及家属知晓研究内容，并签署知情同意书。本研究纳入患者均为中晚期HBV相关HCC患者［巴塞罗那肝癌临床分期（Barcelona clinic liver cancer staging，BCLC）为B期、C期］，无早期HCC患者。排除标准：（1）术前接受过其他抗肿瘤治疗方案（包括靶向免疫治疗）；（2）存在活动性感染或自身免疫性疾病；（3）合并其他恶性肿瘤。

1.2 TACE治疗方法

所有患者均行TACE治疗。取仰卧位，采用经皮改良Seldinger入路，自右侧股动脉完成穿刺并置入导管，行血管造影，采用数字减影血管造影技术明确肿瘤病灶位置及其供血血管的分布情况。超选择性插管至供血动脉近端，将化疗药物［奥沙利铂100 mg（齐鲁制药有限公司，国药准字H20093127）、表柔比星40 mg（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H19990279）］与碘化油（5～20 mL）混合制成乳剂进行栓塞，并根据血管造影情况适量推注明胶海绵颗粒栓塞剂进行充分栓塞。本研究所有患者TACE栓塞终点保持一致，均至肿瘤染色消失、血流停滞。手术结束后嘱患者右下肢制动6～8 h，静卧24 h。

1.3 血清指标检测

分别于TACE术前、治疗后（术后1个月）采集空腹静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法检测血清GP73、HIF-1α及MMP-9水平，试剂盒购自北京热景生物技术有限公司。

1.4 近期疗效评价

TACE术后依据改良实体瘤疗效评价标准^［13］进行近期疗效评价。（1）完全缓解：所有可测量靶病灶在动脉期影像中强化信号完全消失；（2）部分缓解：靶病灶动脉期强化区域最大径总和较基线水平下降≥30%；（3）疾病稳定：肿瘤影像学变化未满足部分缓解或疾病进展的判定标准；（4）疾病进展：靶病灶动脉期强化显影最大径总和增加≥20%，或影像学检查中出现新发病灶。将完全缓解和部分缓解的患者纳入缓解组，将疾病稳定和疾病进展的患者纳入未缓解组。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料两组间比较采用χ²检验。通过构建二元Logistic回归模型探讨影响TACE近期疗效的相关因素，采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估治疗前GP73、HIF-1α和MMP-9水平单独及联合检测对TACE疗效的预测价值，计算各指标的曲线下面积（area under the curve，AUC），并依据约登指数确定最佳截断值及其敏感度和特异度。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

135例患者中，男102例（75.56%），女33例（24.44%）；平均年龄（56.73±8.89）岁；Child-Pugh A级98例（72.59%），B级37例（27.41%）；BCLC分期B期82例（60.74%），C期53例（39.26%）。根据疗效评估结果，缓解组患者78例（57.78%），未缓解组57例（42.22%）。两组患者在年龄、性别、病程、Child-Pugh分级和BCLC分期方面比较，差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平比较

治疗前，缓解组患者血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平显著低于未缓解组（P值均<0.05）；治疗后，两组患者的血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平均较治疗前有所降低，且缓解组显著低于未缓解组（P值均<0.05）（表2）。

2.3 影响TACE疗效的多因素分析

Logistic回归分析结果显示，治疗前血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平升高是影响TACE疗效的独立危险因素（P值均<0.05）（表3）。

2.4 治疗前血清GP73、HIF-1α和MMP-9水平对TACE疗效的预测价值分析

ROC曲线分析结果显示，治疗前GP73、HIF-1α和MMP-9单独预测TACE疗效的AUC分别为0.799、0.835和0.777，其中HIF-1α的预测价值最高；三者联合检测的AUC为0.950，约登指数为0.787，最佳临界值为0.39，敏感度为87.72%，特异度为91.03%（表4，图1）。

3 讨论

HCC在全球范围内发病率较高，其高病死率与晚期诊断、治疗抵抗密切相关^［14］。本研究选取血清GP73、HIF-1α及MMP-9作为生物学观察指标，主要基于上述指标与HCC发生发展及TACE治疗机制之间的紧密关联。GP73是一种跨膜糖蛋白，在健康肝细胞中表达水平较低，而在HBV感染、肝纤维化及HCC进程中显著上调^［15］，其水平与肿瘤负荷、血管侵犯及不良预后相关，是HCC潜在的诊断与预后标志物^［16］。HIF-1α是细胞在低氧环境下参与特异性缺氧反应通路的核心转录因子，TACE术后的缺血缺氧可直接强烈诱导其表达，激活的HIF-1α进而促进血管内皮生长因子等靶基因转录，驱动肿瘤血管新生，并增强细胞侵袭和抗凋亡能力，是导致TACE抵抗的关键分子之一^［17-18］。MMP-9的主要功能是降解细胞外基质、破坏组织屏障，为肿瘤细胞的侵袭和转移创造条件，是癌细胞浸润转移的关键因子。因此，本研究综合评估上述指标治疗前后水平与HBV相关HCC患者TACE疗效的关系，并探讨其治疗前水平对TACE治疗效果的预测价值。

本研究结果显示，治疗前未缓解组患者的血清GP73、HIF-1α及MMP-9水平均显著高于缓解组。这表明，在TACE治疗前，肿瘤可能已处于一个更具侵袭性、更适应缺氧应激的恶性状态，而这种基础状态可能为TACE治疗反应不佳奠定基础。已有研究证实，HIF-1α高表达患者的HCC预后较差^［19］。另有研究指出，HBV感染与原发性肝癌患者TACE术后复发转移密切相关，且通过上调GP73水平而发挥作用^［20］。治疗后，两组患者血清GP73、HIF-1α及MMP-9水平均较治疗前下降，提示TACE治疗可在一定程度上抑制肿瘤的恶性进展。然而，缓解组的下降幅度更为显著，治疗后其各项指标水平仍显著低于未缓解组。这提示治疗有效的患者，其肿瘤负荷减轻、缺氧微环境改善及侵袭潜能受到抑制，从而在血清标志物水平上表现为更大幅度的下降。

二元Logistic回归分析显示，治疗前高水平的GP73、HIF-1α和MMP-9是TACE近期疗效不佳的独立危险因素，提示三者可能共同构成一个促进TACE抵抗的分子网络。其潜在机制可能是：TACE造成的急性缺氧可强烈激活HIF-1α^［21］，而HIF-1α的水平变化已被证实是TACE治疗效果及预后的影响因子^［22］。高表达的HIF-1α不仅直接促进血管生成和上皮-间质转化^［23］，还能上调GP73的表达^［24］。相关研究显示，血清GP73在感染HBV的HCC患者中呈高表达，是导致HCC患者TACE术后无进展生存率下降的危险因素^［25］。此外，HIF-1α及肿瘤微环境中的炎症因子等也可诱导MMP-9高表达，加速细胞外基质降解，为肿瘤细胞逃逸和远处播散开辟通路^［26］。研究指出，术前高MMP-9水平与HBV相关HCC患者术后不良生存相关^［27］。因此，治疗前处于高GP73、HIF-1α和MMP-9水平的肿瘤，可能对TACE诱导的缺氧具有更强的适应和反击能力，更易发生上皮-间质转化和侵袭转移，从而导致治疗效果不佳。

ROC曲线分析结果显示，HIF-1α在单一标志物中表现出较高的预测价值（AUC=0.835），这一结果与缺氧反应通路在TACE疗效调控中的核心地位相符。已有研究证实，HIF-1α高表达可增加HBV相关HCC患者的侵袭转移风险^［28］，且其治疗前后的变化率与不良预后密切相关^［29］，充分体现了其在TACE疗效评估及预后判断中的临床价值。更为重要的是，当GP73、HIF-1α及MMP-9三者联合检测时，预测效能显著提升，AUC高达0.950，敏感度为87.72%，特异度为91.03%。联合检测可全面覆盖肿瘤恶性特征、缺氧适应能力、血管生成潜力及侵袭转移能力等多维度信息，相比单一标志物能更精准地识别TACE治疗反应欠佳的患者。

本研究的局限性在于疗效观察时间较短，未能评估上述血清标志物对患者长期无进展生存期和总生存期的预测价值。此外，研究仅检测血清水平，未能同步分析肿瘤组织中上述蛋白的表达及其与血清水平的相关性，限制了对其来源和调控机制的深入探讨。未来研究应延长随访时间，并将这些标志物与肿瘤基因组特征、影像学特征（如灌注参数）相结合，以构建更完善的预测体系。

综上所述，本研究结果表明，TACE治疗可降低HBV相关HCC患者血清GP73、HIF-1α及MMP-9水平，且疗效良好者下降更为显著。治疗前高水平的血清GP73、HIF-1α及MMP-9是TACE近期疗效不佳的独立危险因素。三者联合检测对TACE疗效具有较高的预测价值，有望成为一种有效的临床工具，用于术前识别TACE潜在抵抗患者，从而指导更为个体化的治疗决策。

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基金资助

新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目(2022D01C490)