舒肝宁注射液治疗肝损伤的有效性和安全性临床分析

Efficacy and safety of Shuganning injection in treatment of liver injury： A clinical analysis

摘要

目的 观察舒肝宁注射液治疗肝损伤患者的临床转归，并与还原型谷胱甘肽（GSH）对比分析，探究舒肝宁注射液治疗肝损伤的有效性和安全性。 方法 选取2019年4月25日—2022年2月28日于国内6家中心（首都医科大学附属北京佑安医院、南阳市第一人民医院、西安交通大学第二附属医院、中国人民解放军总医院第五医学中心、河北医科大学第三医院、贵州医科大学附属医院）就诊的肝损伤患者175例，分为试验组89例，对照组86例，分别给予舒肝宁注射液和GSH治疗，疗程4周。记录两组患者治疗前后及停药8周后的肝功能、血生化、血脂、凝血、肝纤维化等指标检测结果，中医证候评分、超声影像学检查结果及治疗过程中的不良事件。两组之间计量资料比较采用Wilcoxon秩和检验；分类变量两组间比较采用χ²检验。患者治疗前与治疗第4周及停药后8周观察指标的比较采用配对Wilcoxon符号秩检验。中医证候疗效评价作为结局时，有效与显效合并分析，采用Logistic回归模型，计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。 结果 舒肝宁注射液治疗4周后，患者中医证候评分较治疗前显著下降（P<0.001），天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素水平均比治疗前明显下降（P值均<0.001），白蛋白水平较治疗前明显升高（P=0.002），且这些指标的显著改善在停药8周后依然存在。此外， 试验组中评价为有效+显效的人数占比显著高于对照组（48.31% vs 32.56%），差异有统计学意义（P=0.033）。试验组在治疗第1～4周和停药后8周的中医证候评分改变较对照组显著，差异均有统计学意义（P值均<0.05）。治疗第4周，试验组ALT水平降低程度显著大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；在停药后第8周，试验组ALT和AST水平降低程度显著大于对照组，差异有统计学意义（P值均<0.05）。试验组中1例（1.12%）患者发生不良事件，判定与病毒性肝炎疾病进展相关。 结论 舒肝宁注射液能有效改善肝损伤，远期疗效良好，不良反应发生率低。

Abstract

Objective To investigate the efficacy and safety of Shuganning injection in the treatment of liver injury by observing the clinical outcome of patients with liver injury after treatment with Shuganning injection and comparing it with reduced glutathione （GSH）. Methods This study was conducted among 175 patients with liver injury who attended 6 hospitals in China （Beijing YouAn Hospital， Capital Medical University； Nanyang First People’s Hospital； The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University； The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital； The Third Hospital of Hebei Medical University； The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University） from April 25， 2019 to February 28， 2022. The patients were divided into experimental group （89 patients treated with Shuganning injection） and control group （86 patients treated with GSH）， and the course of treatment was 4 weeks for both groups. Related indicators were recorded before treatment， after treatment， and after drug withdrawal for 8 weeks， including liver function parameters， blood biochemical parameters， blood lipids， coagulation profiles， liver fibrosis markers， traditional Chinese medicine （TCM） syndrome score， and ultrasound findings， as well as adverse events during treatment. The Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The Wilcoxon signed-rank test was used for comparison of observation indicators before treatment， at week 4 of treatment， and after drug withdrawal for 8 weeks. When the efficacy evaluation of TCM syndromes was used as the outcome， a pooled analysis was performed for the effective cases and the markedly effective cases， and a Logistic regression model was used to calculate the odds ratio （OR） and its 95%CI. Results After 4 weeks of treatment with Shuganning injection， the patients showed significant reductions in TCM syndrome score （P<0.001） and the levels of aspartate aminotransferase， alanine aminotransferase， total bilirubin， and direct bilirubin （all P<0.001） and a significant increase in the level of albumin （P=0.002）， and these significant improvements persisted after drug withdrawal for 8 weeks. Furthermore， compared with the control group， the experimental group had a significantly higher proportion of patients assessed as effective or markedly effective cases （48.31% vs 32.56%， P=0.033）. Compared with the control group， the experimental group had a significantly greater change in TCM syndrome score at weeks 1-4 of treatment and after drug withdrawal for 8 weeks （P<0.05）. At week 4 of treatment， the experimental group had a significantly greater reduction in alanine aminotransferase than the control group （P<0.05）， and at week 8 after drug withdrawal， the experimental group had a significantly greater reduction in alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase than the control group （all P<0.05）. One patient in the experimental group （1.12%） experienced an adverse event， which was determined to be associated with the progression of viral hepatitis. Conclusion Shuganning injection can effectively improve liver injury， with good long-term efficacy and a low incidence rate of adverse reactions.

关键词

肝损伤 / 舒肝宁注射液 / 治疗结果

Key words

Liver Injury / Shuganning Injection / Treatment Outcome

病毒性肝炎肝损伤及药物性肝损伤是肝损伤的常见类型。甲型肝炎主要引起急性肝损伤；戊型肝炎不仅能引起急性肝损伤，还可进展为慢性肝损伤，已有慢性肝病背景的患者若感染戊型肝炎病毒，预后更差^［1-2］；乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎会持续造成肝细胞损伤，导致肝纤维化或肝硬化^［3］。药物性肝损伤是由药物或其代谢产物等所导致的肝损伤，其是不明原因肝损伤的重要病因。部分急性药物性肝损伤患者病情重症化或恶化，进展为急性或亚急性肝衰竭；部分患者呈现慢性化表现，最终转化为慢性肝损伤^［4］。研究表明，中草药不但可以有效改善患者肝功能，还可以增强机体免疫力，提高抗病毒能力^［5-7］。舒肝宁注射液以张仲景《伤寒论》中的名方“茵陈蒿汤”为组方基础，依据该方随症加减化裁而成，组方为：茵陈、黄芩、栀子、灵芝、板蓝根。舒肝宁注射液自上市以来，已有多年的临床用药史，在保肝、利胆、退黄方面应用广泛，安全性良好^［8-10］。此前已有研究初步显示舒肝宁对治疗肝胆系统损伤的潜在价值^［11-13］，但目前仍缺乏其在肝损伤治疗中的高级别临床证据。因此，笔者开展该项多中心临床对照研究，拟进一步评价舒肝宁注射液治疗肝损伤的临床有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

在2019年4月25日—2022年2月28日共入组来自国内6个中心（首都医科大学附属北京佑安医院、南阳市第一人民医院、西安交通大学第二附属医院、中国人民解放军总医院第五医学中心、河北医科大学第三医院、贵州医科大学附属医院）的肝损伤病例180例，失访5例，最终纳入研究患者175例。纳入标准：（1）年龄18～75岁；（2）各种原因所致肝损伤患者，包括甲型肝炎肝损伤、乙型肝炎肝损伤、丙型肝炎肝损伤、戊型肝炎肝损伤、药物性肝损伤、酒精性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病。排除标准：（1）合并严重的心血管、肾、内分泌、血液、神经系统疾病以及精神病、恶性肿瘤患者；（2）丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）>800 U/L，总胆红素（total bilirubin， TBil）>10倍正常值上限，凝血酶原活动度（prothrombin activity， PTA）<50%；（3）对舒肝宁注射液组方药物过敏者；（4）妊娠及哺乳期妇女。

1.2 研究方法

入组患者被随机分为对照组（n=89）和试验组（n=86）。对照组入组后使用谷胱甘肽（glutathione， GSH），1.2 g/次，1次/d，疗程4周；试验组入组后使用舒肝宁注射液，20 mL/次，1次/d，疗程4周；停药后观察8周。治疗期内同时使用多烯磷脂酰胆碱胶囊（易善复）456 mg/次，3次/d，口服，疗程4周，复方甘草酸苷注射液120 mg/次，1次/d，静脉输注，疗程4周；不使用其他保肝降酶药物。患者除保肝降酶药物以外的其他用药，由肝病专科医师根据患者病情决定并处方。由肝病专科医师根据患者病情评估抗病毒治疗指征，如需抗病毒治疗，则使用恩替卡韦0.5 mg/d方案进行抗病毒治疗。

1.3 观察指标

观察所有受试者在治疗前、治疗后1、2、3、4周和停药后8周情况并记录临床症状，检测肝功能、血生化、血脂、凝血功能、肝纤维化等指标，评估中医证候评分（参照慢性肝炎、肝硬化中医疗效评定行业标准和中药新药临床研究指导原则，采用积分值法作为中医证候疗效评定标准^［14-15］），观察指标包括胁痛、乏力、纳差、便溏、腹胀、口干苦、舌质、肋下痞块、蜘蛛痣、肝掌及肝病面容和超声影像学检查结果。中医证候疗效评价标准：5次随访中至少有1次治疗后中医证候积分值较治疗前下降40%～60%定义为有效，至少有1次治疗后中医证候积分值较治疗前下降≥60%定义为显效，5次随访均未达到“有效”标准定义为无效。记录患者治疗过程中的不良事件。

1.4 统计学方法

使用SPSS 21.0软件进行统计分析。不满足正态分布的计量资料采用M（P₂₅～P₇₅）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；分类变量两组间比较采用χ²检验。试验组患者治疗前与治疗第4 周及停药后8 周观察指标的比较采用配对Wilcoxon符号秩检验。

试验组与对照组治疗效果的评价通过比较两组患者观察指标的改变量来确定。观察指标的改变量为治疗后检测值减治疗前。采用Hodges-Lehmann方法计算治疗前后观察指标的中位差值及其95%置信区间（confidence interval，CI）。中医证候疗效评价作为结局时，有效与显效合并分析，采用Logistic回归模型，计算比值比（odds ratio， OR）及其95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

入组175例肝损伤患者的中位年龄为39.50岁，男性占比为57.71%。89例试验组中乙型肝炎肝损伤76例、药物性肝损伤8例、丙型肝炎肝损伤3例、酒精性肝损伤1例、非酒精性脂肪性肝病1例。86例对照组中乙型肝炎肝损伤76例、药物性肝损伤6例、非酒精性脂肪性肝病4例。试验组和对照组基线特征均衡性良好，各指标组间差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。

2.2 舒肝宁注射液治疗前后效果对比分析

试验组患者使用舒肝宁治疗4周后，其中医证候评分显著降低（P<0.001）；血清肝功能指标包括TBil、直接胆红素（direct bilirubin， DBil）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）、ALT、γ-谷氨酰转移酶（gamma glutamyltransferase，GGT）水平显著降低（P值均<0.05）；白蛋白（albumin， Alb）水平显著升高（P=0.002）；国际标准化比值（international normalized ratio， INR）显著降低；肝纤维化指标包括层粘连蛋白（laminin，LN）、Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen， Ⅳ-C）显著降低（P值均<0.05）（表2）。

远期疗效方面，与治疗前相比，舒肝宁治疗停药后8周患者的中医证候评分显著降低（P<0.001）；血清肝功能指标包括TBil、DBil、AST、ALT、GGT及TBA水平显著降低，Alb水平显著升高（P值均<0.05）；超声检查肝脏右叶斜径显著缩小（P=0.001）；凝血项指标PTA显著升高，INR显著降低（P值均<0.05）；肝纤维化指标透明质酸（hyaluronic acid， HA）、LN、Ⅲ型前胶原（type Ⅲ procollagen， Ⅲ-PC）、Ⅳ-C显著降低（P值均<0.05）；HDL-C水平显著升高（P=0.002）（表3）。

2.3 舒肝宁注射液与GSH疗效比较

试验组中评价为有效+显效的人数占比显著高于对照组（48.31% vs 32.56%），差异有统计学意义（OR=1.936，95% CI：1.048～3.573，P=0.033）。此外，试验组在治疗第1～4周和停药后8周的中医证候评分改变较对照组显著，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表4）。

在肝功能指标改变（与治疗前的差值）方面，治疗第4周，试验组患者的ALT水平降低程度显著大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。此外，在停药后的第8周，试验组患者的ALT和AST水平降低程度显著大于对照组，差异有统计学意义（P值均<0.05）。其他肝功能指标的改变程度在两组患者之间差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表5）。

在血脂指标和肝纤维化指标变化（治疗4周与治疗前的差值）方面，试验组与对照组之间差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表6）。

2.4 不良反应

试验组89例研究对象中1例患者发生不良事件，表现为肝损伤，严重程度为二级，判定与病毒性肝炎疾病进展相关，与试验药物可能无关；不良事件的发生率为1.12%。

3 讨论

慢性肝炎早期症状轻微且缺乏特异性，但随着病情进一步发展，炎症反应将导致肝组织坏死，甚至引起肝硬化、肝癌或肝衰竭等并发症，威胁患者的生命安全^［16-17］。慢性肝炎病程漫长，除了抗病毒治疗及免疫抑制等病因治疗，抗炎保肝在慢性肝炎的治疗中也十分关键^［18］。

传统中药“舒肝宁注射液”突出了中医辨证论治的“扶正祛邪”特色，即采用清热解毒、利湿退黄为主，益气扶正、保肝护肝为辅的辨证施治原则，在降低转氨酶、消退黄疸的同时，还能兼顾健脾、益气、扶正，真正体现了传统中药治疗肝病时“寓补肝于清热中，置护肝于解毒内”的辨证精髓。本研究证实：舒肝宁注射液可以改善肝损伤患者的中医证候评分，同时改善患者的肝功能，具有较好的临床效果。

舒肝宁注射液已在临床应用多年，用于湿热黄疸，症见面目俱黄、胸胁胀满、恶心呕吐、小便赤黄、乏力、纳差、便溏等证候。多年来广泛用于保肝利胆退黄治疗，而且有良好的安全性。既往临床试验证实，舒肝宁注射液具有退黄功效，可使升高的血清转氨酶显著降低，并能调节及增强机体免疫功能，保护肝脏、恢复肝细胞功能，同时兼具抗病毒、利胆、抗菌、消炎等作用，其疗效已经得到临床医生和患者的肯定^{［8-10， 19-20］}。舒肝宁注射液治疗肝损伤的机制已经在一些研究中得到证实。舒肝宁注射液通过激活肝细胞的法尼醇X受体，增加小异二聚体伴侣表达，从而发挥调控胆汁酸盐平衡的作用，同时抑制胆固醇7α-羟化酶和胆固醇12α-羟化酶等，减少疏水性胆汁酸合成，上调胆盐输出泵、多药耐药相关蛋白2的表达，促进胆汁酸盐的排出，最终改善肝损伤导致的肝内胆汁酸淤积^［21］。活性氧自由基引发的氧化应激是多种肝病发病的共同病理生理基础。氧化应激对肝脏的损伤效应主要体现为：膜脂质过氧化导致的生物膜功能改变、生物大分子共价结合及酶活性抑制，这些机制与细胞因子协同，诱发不同程度的肝损伤。氧化应激在脂肪肝、病毒性肝炎、肝纤维化等肝病中具有不容忽视的作用^［22］。研究证实，舒肝宁注射液可以降低肝脏活性氧及丙二醛水平，抑制氧化应激，减轻肝细胞凋亡及线粒体损伤^［23］。

本研究中，舒肝宁注射液治疗4周后，患者的中医证候评分显著降低，肝功能、凝血、血脂及肝纤维化指标均有显著改善。此外，在停药后8周，患者的中医证候评分及肝功能、凝血、血脂、肝纤维化指标较治疗前也显著改善，超声检查结果也较治疗前好转。试验组89例研究对象中，1例发生不良事件，判定与病毒性肝炎疾病进展相关，不良事件的发生率为1.12%。以上表明，舒肝宁注射液可以短期内有效改善慢性肝炎相关肝损伤，且远期效果良好，安全性较高。

目前，以GSH为代表的保肝类西药仍是临床治疗肝损伤的主要用药，GSH对各种原因引起的肝损伤均具有一定保护作用，能够参与体内三羧酸循环和糖代谢，激活巯基活性，清除组织中氧自由基，改善肝功能^［24］。然而，GSH价格较为昂贵，且可能引发毒副作用或并发症，严重时甚至可进展为全身性反应综合征及多器官功能障碍综合征^［25］。既往研究表明，舒肝宁和GSH对肝损伤均有效，但舒肝宁在降低胆红素和改善肝功能方面效果更显著。在一项纳入60例急性黄疸型病毒性肝炎患者的单中心研究中，治疗前舒肝宁组与GSH组患者ALT、AST及TBil水平无显著差异，但经4周治疗后舒肝宁组的ALT、AST及TBil水平显著低于GSH组^［26］。另一项纳入80例药物性肝损伤患者的研究显示，舒肝宁组和GSH组患者ALT、ALP、TBil水平均较治疗前显著下降，舒肝宁组患者各项指标较GSH组下降更明显^［27］。与既往研究相比，本研究为多中心研究且样本量更大，除了比较舒肝宁组和GSH组传统的肝损伤指标，还比较了中医证候评分，另外还对停药8周后的远期效果进行组间比较。研究发现使用舒肝宁治疗的患者中医证候评分及部分肝功能指标的改善在远期和近期均显著优于GSH治疗患者。因此，舒肝宁注射液对肝损伤的治疗效果优于传统保肝药GSH，在临床上有潜力替代GSH治疗肝损伤。

本研究存在以下局限性：首先，虽然与以往研究相比，本研究样本量大且为多中心研究，但是研究对象均来自中国，可能限制了研究结论在其他国家或种族人群中的实用性。未来的研究应纳入更大的样本量及跨国、跨种族的样本。其次，本研究表明舒肝宁注射液可以有效改善患者的肝损伤，但是仅进行描述性分析而未探究机制，未来需要进一步探索药物机制。

综上，本研究证实舒肝宁注射液可以显著改善肝损伤，并且有较好的远期疗效。舒肝宁注射液在改善中医证候评分及降低转氨酶水平等方面的功效显著优于传统治疗药物GSH，观察期间不良反应发生率低，安全性较好，值得临床进一步推广。

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基金资助

北京佑安医院横向课题(2018-060)

北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划人才项目(DFL20221501)