粪菌移植治疗肝硬化腹水合并慢性腹泻1例报告

Fecal microbiota transplantation for the treatment of cirrhotic ascites with chronic diarrhea： A case report

摘要

粪菌移植（FMT）已广泛用于艰难梭菌感染等胃肠道疾病的治疗，但鲜见于肝硬化腹水诊疗中。本文报道1例口服胶囊FMT治疗肝硬化腹水合并慢性腹泻病例，短期疗效显著且无不良反应，以期为FMT应用于肝病治疗提供参考依据。

Abstract

Fecal microbiota transplantation （FMT） has been widely used in the treatment of gastrointestinal disorders， particularly Clostridium difficile infection， while there are few reports of its application in the diagnosis and treatment of cirrhotic ascites. This article reports a case of a patient with cirrhotic ascites and chronic diarrhea who received FMT with oral capsules， demonstrating significant short-term efficacy without any adverse reactions， in order to provide a reference for the application of FMT in the treatment of liver diseases.

关键词

肝硬化 / 腹水 / 腹泻 / 粪便微生物群移植

Key words

Liver Cirrhosis / Ascites / Diarrhea / Fecal Microbiota Transplantation

肝硬化腹水是失代偿期肝硬化的常见并发症，其治疗整体预后不佳^［1］。研究证实，肠道微生物菌群参与多种肝脏疾病的发病机制，微生态调节治疗可明显改善肝功能^［2-4］。粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一种将健康供体的粪便菌群移植到患者肠道内，快速且直接地重建肠道微生态的新兴医疗技术，其适应证主要包括艰难梭菌感染、炎症性肠病^［5］、肠易激综合征及便秘、肥胖、2型糖尿病等，但在肝硬化腹水中的应用鲜见报道。本文报道1例通过口服胶囊FMT治疗肝硬化腹水合并慢性腹泻患者，以期为肝硬化腹水的诊疗干预提供新思路。

1 病例资料

患者女性，52岁，主因“间断腹泻10多年，伴腹胀、双下肢水肿半年，乏力2个月”于2025年6月20日收治于山西医科大学第一医院消化内科。患者10年前无明显诱因出现间断腹泻，初始表现为每个月持续2～3 d、每日3～5次水样便，自行口服氟哌酸、庆大霉素后好转。期间曾于多家医院就诊，粪便常规及致病菌培养、胃肠镜及胶囊内镜、计算机体层成像等检查均未见明显异常，考虑为慢性腹泻，给予马来酸曲美布丁、蒙脱石散等治疗后好转。2024年12月，患者因“腹泻加重，腹胀伴双下肢水肿1个月”就诊于某医院，完善相关检查后诊断为原发性胆汁性胆管炎、失代偿期肝硬化、食管静脉曲张、腹水形成、低蛋白血症和电解质紊乱，给予利尿、护肝、纠正低蛋白血症和腹腔穿刺术加放腹水等治疗后好转出院。2025年3月，患者腹泻、腹胀症状再次加重，伴乏力，对症治疗后好转。此次入院3天前，患者再次出现腹泻、腹胀及乏力症状，大便每日2～6次，为水样便，未见鲜血及黏液。

既往史：患者34年前诊断为“肺结核”，自诉已治愈。10年前肺结核复发，规律治疗14个月，已治愈。

查体：体温36.5 ℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，血压98/58 mmHg，身高148 cm，体重35 kg，体重指数16.19 kg/m²。神志清楚，表情忧虑，体型消瘦。腹部膨隆，腹壁可见静脉曲张，腹壁紧张度增加，全腹无压痛、反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性，肠鸣音3～5次/min。双下肢对称性凹陷性水肿。

入院时实验室检查：（1）血常规：白细胞4.3×10⁹/L，血红蛋白104 g/L，血小板82×10⁹/L，网织红细胞5.1%；（2）肝功能及电解质：丙氨酸氨基转移酶31 U/L，天冬氨酸氨基转移酶38 U/L，碱性磷酸酶232 U/L，γ-谷氨酰转移酶32 U/L，总蛋白53.4 g/L，白蛋白25.5 g/L，血清前白蛋白64 mg/L，总胆红素35.7 μmol/L，直接胆红素24.4 μmol/L，钠133 mmol/L，钾2.72 mmol/L；（3）细胞因子：白细胞介素（interleukin，IL）-4 217.42 pg/mL（正常参考范围：0～3 pg/mL），IL-6 12.68 pg/mL（正常参考范围：0～5.3 pg/mL），IL-10 7.95 pg/mL（正常参考范围：0～4.91 pg/mL）；（4）凝血指标：凝血酶原时间17.5 s，凝血酶原活动度65%。（5）腹水成分分析：比重1.010，黄色、清亮，白细胞175×10⁶/L，单核细胞95%，雷瓦特实验阴性，腺苷脱氨酶4.00 U/L，结核杆菌抗体、结核杆菌复合群、结核分枝杆菌DNA和腹水培养等均阴性；（6）腹泻相关检查：粪便常规显示，黄色水样便、镜检未见红白细胞、潜血阴性；粪便培养+药敏未见特殊异常；粪菌16S rRNA检测：未检出艰难梭菌，肠道菌群失调（三度失衡），双歧杆菌属、乳酪杆菌属、黏液杆菌属、酪酸梭菌等益生菌相对丰度显著降低；细菌代谢能力相关的营养物质未见明显异常；（7）营养相关指标：铁2.3 μmol/L，叶酸8.4 nmol/L，维生素B₁₂ 67 pmol/L；（8）其他：结核抗体、结核菌素试验、结核杆菌感染T细胞斑点试验和肿瘤指标等未见异常。

影像学检查：胃镜显示，食管静脉曲张（Le_m D1.0 Rf₀）、慢性非萎缩性胃炎。肠镜显示，回肠末端炎症。胸腹部CT：（1）考虑双肺陈旧性结核、右肺上叶毁损肺。（2）主动脉及左右冠状动脉钙化；肝硬化、门静脉高压伴侧支循环形成，脾大、胆囊及部分胃肠壁继发性改变、腹水及渗出，腹壁皮下水肿；胆囊结石，胆囊炎。

结合病史及相关检查结果，患者诊断为：（1）原发性胆汁性胆管炎，失代偿期肝硬化，门静脉高压、食管静脉曲张、腹水形成和低蛋白血症；（2）慢性腹泻，肠道菌群失调（三度失衡）；（3）营养不良，铁、叶酸以及维生素B₁₂缺乏；（4）低钾血症；（5）胆囊结石伴胆囊炎；（6）陈旧性肺结核，右肺上叶毁损肺。

诊疗经过：入院后给予熊去氧胆酸500 mg/d口服，静脉输注还原型谷胱甘肽1.8 g/d保肝治疗，静脉输注人血白蛋白10～20 g/d纠正低蛋白血症，口服螺内酯60 mg/d、静脉注射托拉塞米5～10 mg（依血钾给药）利尿治疗，给予口服酪酸梭菌活菌胶囊+蒙脱石散调节肠道菌群、止泻治疗，并纠正低钾血症、补充铁、叶酸、维生素B₁₂、肠内营养支持等对症治疗。住院治疗5 d后，复查患者肝功能、电解质指标较前好转，双下肢水肿明显好转，腹胀改善不明显，遂留置腹腔引流管放腹水治疗。患者仍存在腹泻症状，大便每日6～10次。经评估后，于2025年6月28日开始进行液体活菌胶囊FMT治疗（周期6 d，20粒/d），移植前后均无不良反应。本病例使用上海承葛生物科技有限公司的FMT胶囊（供体编号：225052202M；产品批号：2539672048；成分：冻干粪菌粉末；胶囊壳：羟丙基甲基纤维素肠溶明胶），患者需在服用胶囊前4 h和服用后2 h严格禁食。术后规范饮食食谱（表1），以最大限度地提高移植菌群的存活率和定植成功率。移植后第3天，患者腹泻较前明显好转，大便逐渐成形，次数减少至每日1～2次。院外继续口服熊去氧胆酸500 mg/d、呋塞米10 mg/d和螺内酯40 mg/d，利尿剂于半月后减停。于出院后1周、1个月、2个月复查，大便成形，1～2次/d，腹胀、腹泻症状好转，复查结果见表2。

2 讨论

腹水是失代偿期肝硬化患者常见的并发症，也是肝硬化自然病程中疾病进展的重要标志^［6］。目前，我国肝硬化腹水的一线治疗是病因治疗、合理限盐及应用传统利尿药；二线治疗是合理应用缩血管活性药物、腹腔穿刺大量放腹水及人血白蛋白、经颈静脉肝内门体静脉分流术；三线治疗是肝移植、姑息性治疗、腹水引流泵或肾脏替代治疗等，但总体预后不佳^［1］。研究证实，肝硬化患者存在严重的肠道微生态系统紊乱。我国相关指南提出，肝纤维化、肝硬化患者，尤其是失代偿期肝硬化，均属于FMT的适应证，FMT将成为一种安全、有效且便捷的肝硬化治疗方法^［7］。本病例通过口服胶囊FMT治疗肝硬化腹水合并慢性腹泻，取得了良好疗效，提示纠正紊乱的肠道微生态可以改善肝硬化腹水及其伴随的肠道症状，为此类患者的诊疗提供了新思路。

目前，国内外关于FMT治疗肝硬化腹水的研究较少。Sharma等^［8］在一项FMT治疗酒精相关急慢性肝衰竭的研究中发现，FMT组患者在治疗90 d后腹水消退率达到100%，而标准护理组的腹水消退率仅为40%。另一项关于FMT治疗酒精性肝硬化的研究结果显示，在6个月的长期随访中，FMT治疗组患者的腹水发生率为25.5%，而已酮可可碱治疗组患者的腹水发生率为56%^［9］。以上研究结果提示，FMT对肝硬化腹水存在较为持久的治疗效果，这可能与其阻断肝硬化腹水形成机制相关。

FMT治疗肝硬化腹水形成的相关机制主要包括以下三个方面：（1）纠正肠道菌群失衡，减轻炎症与肝损伤。肝硬化患者常存在肠道菌群紊乱，表现为有益菌（如Lachnospiraceace、Sutterellaceae、Ruminococcaceae、Bifidobacteriaceae等）丰度减少，而有害菌（如Proteobacteria、Veillonella、Streptoccoccaceae等）丰度增加^［10-11］。这种菌群失调通过肠-肝轴作用，导致肠壁通透性增加、内毒素经门静脉进入肝脏，激活肝脏中各种炎性细胞因子及其信号通路，诱导IL-6、IL-7A、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1等促炎、促肝纤维化细胞因子表达水平升高，加速肝硬化进程^［7，12］。而FMT可以通过纠正肠道菌群紊乱、改善肠道屏障功能、减少细菌及内毒素易位，减轻全身炎症反应，延缓肝硬化进程，从而减少腹水形成。（2）调节代谢与血管功能，改善门静脉高压。FMT可能通过调节短链脂肪酸代谢及胆汁酸代谢，改善全身血管阻力^［13-14］。门静脉高压是肝硬化腹水形成的主要原因及始动因素，其发展与肠道菌群失调相关。近期研究表明，FMT通过丁酸盐介导的组蛋白脱乙酰酶3的抑制作用，以及在肝窦内皮细胞激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶信号通路，缓解肝硬化门静脉高压^［15］。此外，肠道菌群也参与胆汁酸代谢，胆汁酸可通过激活其受体（如G蛋白偶联受体5、法尼酯X受体）调节血管内皮细胞功能，促进一氧化氮释放，改善血管内皮功能^［16］。（3）调节肠道免疫平衡。FMT可以调节肠道免疫微循环，恢复免疫系统平衡。例如，FMT可以通过肠-肝免疫轴调节T细胞亚群比例，减少炎症因子的产生，从而减轻肝脏和血管炎症损伤，间接改善门静脉高压状态^［17-18］。

本例患者为肝硬化腹水合并慢性腹泻，存在门静脉高压、免疫功能紊乱和肠道菌群失调等特征，近半年病情反复。在接受FMT治疗后2个月随访期间，其腹泻症状及肝硬化腹水均明显好转，提示其病情可能与肠道菌群失调、肠-肝轴紊乱相关。由此推测，患者慢性腹泻导致的肠道菌群失调可能通过肠-肝轴加速了肝硬化进程及腹水形成，而FMT通过纠正肠道菌群紊乱缓解了疾病进展。由于维持肠道菌群稳态有利于缓解肝硬化腹水及预防腹泻复发，因此需特别关注FMT前后的合理膳食。建议患者采取少食多餐、从稀到稠、从细到粗、食材从简单到多样的饮食原则，避免过度添加调味料及辛辣刺激性食物，忌高盐高脂饮食，忌食用保健品及提高免疫功能的食物（如木耳、香菇、红枣和人参等）；在后期推荐低纤维的地中海饮食结构^［19-20］。

综上所述，慢性腹泻导致肠道菌群失调可能加速肝硬化进程、促进腹水形成，本例患者采用口服胶囊FMT治疗肝硬化腹水合并慢性腹泻，短期内疗效显著且无副作用，但其长期疗效和安全性还需进一步观察。本篇病例报道可为FMT治疗肝硬化腹水尤其是合并肠道菌群失调的患者提供新的思路和方法。

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基金资助

山西省基础研究计划青年科学研究项目(202303021222347)