肠道菌群-Toll样受体轴与代谢相关脂肪性肝病的关系

Association between the gut microbiota-Toll-like receptor axis and metabolic associated fatty liver disease

摘要

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的发病与肠道菌群紊乱密切相关。菌群失调可导致细菌衍生物（如脂多糖）易位，通过激活Toll样受体（TLR）及其下游信号通路，驱动肝脏炎症反应与代谢失衡。本文系统综述了肠道菌群-TLR在MAFLD中的作用机制，重点阐述了TLR2、TLR4等关键受体，以及TLR5、TLR7、TLR9等较少受关注成员的功能；总结了TLR激活后的下游信号事件，包括经典核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶通路，以及在MAFLD病理机制中日益受到关注的Janus激酶-信号转导与转录激活因子和磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路；最后归纳了以肠道菌群为靶点、通过调控肠道菌群-TLR信号轴治疗MAFLD的潜在干预策略，为临床防治提供了新思路。

Abstract

The pathogenesis of metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） is closely associated with gut microbiota dysbiosis. Dysbiosis can lead to translocation of bacterial derivatives （such as lipopolysaccharide）， which drives hepatic inflammatory response and metabolic imbalance by activating Toll-like receptors （TLR） and their downstream signaling pathways. This article systematically reviews the mechanism of action of the gut microbiota-TLR axis in MAFLD， and elaborates on the function of the key receptors such as TLR2 and TLR4 and the lesser-studied members （TLR5， TLR7， and TLR9）. This article also summarizes the downstream signaling events after TLR activation， including the canonical NF-κB and MAPK pathways， as well as the role of the JAK-STAT and PI3K-Akt pathways in the pathological mechanism of MAFLD. Finally， this article reviews the potential intervention strategies for MAFLD by targeting gut microbiota and regulating the gut microbiota-TLR signaling axis， in order to provide new ideas for clinical prevention and treatment.

Graphical abstract

关键词

代谢相关脂肪性肝病 / 胃肠道微生物组 / Toll样受体

Key words

Metabolic Associated Fatty Liver Disease / Gastrointestinal Microbiome / Toll-Like Receptor

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）曾被称为非酒精性脂肪性肝病，是全球最常见的慢性肝病，目前累及全球超过30%的人口^［1］。其病理生理学机制涉及肝脏脂肪过度积累、肝细胞功能障碍、炎症反应和纤维化形成，并可能增加肝细胞癌的发生风险。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、脂毒性及慢性炎症三者协同作用，共同构成MAFLD驱动全身代谢紊乱的核心调控网络，致使肝脏局部病变与全身代谢异常相互促进、密切关联^［2］。MAFLD的发病率通常与肥胖流行趋势相一致，但亦可见于瘦弱个体^［3］。从全球分布来看，该病在南美洲和中东地区的发病率最高，亚洲、美国和欧洲次之。亚洲地区MAFLD流行态势日趋严峻，与西方国家患病率的差距正迅速缩小。随着该地区肥胖、糖尿病等代谢危险因素的持续增加，MAFLD相关肝病负担预计将进一步加重^［4］。在我国，MAFLD患病率从21世纪初的约23.8%（95%CI：16.4%～31.2%）上升至2018年的32.9%（95%CI：28.9%～36.8%），已对我国医疗卫生系统造成显著负担^［5］。

肠道菌群是由原核生物、真核生物以及病毒组成的高度多样化微生物群落。日益增多的研究证据表明，肠道菌群失调与MAFLD的疾病进展密切相关。Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是一类存在于哺乳动物细胞表面的蛋白质，能够识别细菌产物，如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、肽聚糖等，并激活下游信号通路，进而介导炎症反应和免疫调节^［6］。在MAFLD的发病机制中，TLR活化后可能通过调节肠道菌群结构、改变肠道通透性、激活肝脏炎症反应等方式影响疾病的进展。因此，深入研究TLR下游信号通路在MAFLD中的作用，对于深入阐明疾病的发生发展机制和探索新的治疗策略具有重要意义。

1 肠道菌群与MAFLD

人体微生态系统由细菌、真菌、病毒等数万亿微生物构成，共同维持肠道内环境稳态^［7］。肠道菌群失调可导致有害代谢产物和内毒素生成增多，诱发炎症反应，并引起肠道屏障通透性升高，形成“肠漏”，进而引发全身性炎症效应，损害机体健康^［8］。此外，菌群失调也被证实可促进肥胖、血脂异常、2型糖尿病等代谢性疾病的发生发展^［9］，提示其在代谢紊乱中可能发挥驱动作用。

MAFLD的发病与肠道菌群的结构改变密切相关。一项系统综述和荟萃分析显示，MAFLD患者的肠道菌群特征主要表现为菌群多样性降低、致病菌富集和有益菌减少^［10］。Jasirwan等^［11］的研究指出，厚壁菌门/拟杆菌门比例仅在肥胖人群中与肝脏脂肪变性呈正相关，而变形菌门是唯一与肝纤维化强相关的菌门。研究证实，在单纯性脂肪变性或代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）患者中，变形菌门（如埃希氏菌属）的丰度显著升高，厚壁菌门的丰度则明显降低^［12］。不同研究显示，MAFLD/MASH患者肠道内厚壁菌门的丰度存在差异：梭菌属、乳杆菌属和链球菌属呈富集趋势，而粪球菌属、真杆菌属和粪杆菌属则减少^［12］。Schwimmer等^［13］的研究指出，MAFLD患者肠道内拟杆菌门丰度整体呈增加趋势。

菌群失调的动物模型进一步证实了肠道菌群在MAFLD发生发展中的因果作用。将来自“高脂饮食易感供体小鼠”的肠道菌群移植给无菌小鼠，可使其更易发生MAFLD^［14］。其机制可能涉及菌群紊乱导致肠杆菌等革兰氏阴性条件致病菌富集，后者通过下调紧密连接蛋白表达、分泌蛋白酶、触发炎症、破坏黏膜层等方式损伤肠屏障、释放内毒素，进而激活肝脏炎症反应，从而推动MAFLD进展。

2 TLR活化对MAFLD的影响及潜在机制

TLR作为模式识别受体，在肠道菌群与肝损伤之间扮演着关键的连接角色。迄今为止，已在人类中鉴定出10种TLR（TLR1～TLR10）^［15］。TLR1～TLR6主要识别革兰氏阴性菌的细胞壁成分，如LPS、脂蛋白、肽聚糖^［16］等微生物相关分子模式；TLR3、TLR7～TLR9主要识别病毒RNA、细菌DNA或内源性核酸^［17］。肠道菌群紊乱可释放LPS、DNA等病原相关分子模式，这些物质经受损肠道屏障进入门静脉循环，进而激活肝脏TLR信号通路，触发肝内细胞炎症反应，促进肝纤维化发生^［18-20］。这一“肠-肝轴”的通讯机制已被证明是MAFLD发生的重要驱动力。

2.1 TLR活化对MAFLD发生发展的影响

TLR4是首个被发现的TLR，广泛分布于肝细胞、肝巨噬细胞和肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）中。TLR4活化后可诱导炎症、引发代谢紊乱、介导氧化应激，并参与IR、肝脏炎症损伤及肝纤维化修复，在MAFLD的发病机制中发挥关键作用^［21］。TLR4活化后可增加白细胞介素6等炎症因子的分泌，促进炎症小体激活，从而加剧MAFLD的病理进程^［22］。此外，TLR4可上调肝谷氨酰胺酶1的表达，促进肝脏内氨的积累，推动MAFLD向MASH进展^［23］。同时，TLR4信号可通过上调促纤维化基因（平滑肌肌动蛋白α、转化生长因子β、Ⅰ型/Ⅳ型胶原、基质金属蛋白酶9），激活HSC，促进胶原沉积和肝纤维化^［21］。这些机制共同确立了TLR4在MAFLD病理过程中的重要地位。

TLR2广泛分布于肝脏巨噬细胞和肝细胞中。目前关于TLR2对MAFLD影响的研究结论尚存在争议。多数研究认为TLR2促进MAFLD的发生发展。例如，研究指出，微塑料可通过激活肝细胞TLR2加剧肝损伤^［24］；LPS可通过活化肝细胞TLR2加重棕榈酸诱导的脂毒性，采用TLR2 干扰小RNA干预则可缓解此效应^［25］。另一方面，嗜黏蛋白阿克曼氏菌通过下调肝γδT细胞上的TLR2表达，减少肝γδT17细胞的数量，进而通过白细胞介素17调节肝巨噬细胞极化，最终抑制MASH的发展^［26］。然而，也有研究表明，TLR2介导的信号转导可能对肝损伤发挥保护作用。例如，AHCC是一种标准化培养的香菇菌丝体提取物，可同时活化TLR2来诱导细胞球蛋白表达，并阻断TLR4以减少胶原蛋白产生，从而抑制HSC的激活，延缓MAFLD进展^［27］。由此可见，TLR2在肝脏中的差异作用反映了MAFLD发病机制中TLR2功能的环境依赖性和复杂性，未来的治疗开发应着眼于细胞靶向性的TLR2调控，例如，研发能将TLR2拮抗剂特异性递送至特定细胞的纳米载体，精准抑制其有害信号，同时保留其生理条件下的有益功能。

除TLR2和TLR4外，其他TLR成员在MAFLD中的作用也有相关报道。TLR7信号可通过抑制小鼠的调节性T细胞促进MAFLD的发生发展^［28］。在MASH小鼠模型和患者血浆中，肝源性线粒体DNA可通过TLR9驱动MASH、肝纤维化和IR的发展^［29］。TLR5敲除的小鼠则表现出对高脂饮食诱导的肝脂肪变性的易感性增加^［30］。上述研究提示，不同TLR成员可能在疾病不同阶段及不同细胞类型中发挥特异或协同作用，为多靶点干预策略的制订提供了理论依据。

2.2 TLR活化影响MAFLD的致病通路

TLR的激活可通过多通路交叉作用，包括核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus激酶-信号转导与转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）通路以及磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B，PI3K-Akt）通路，共同导致肝脏炎症、脂质代谢失衡、IR及肝纤维化，最终促进MAFLD的发生（图1）。因此，深入理解TLR激活的具体信号通路对于指导MAFLD的个体化治疗以及研发针对MAFLD的新型药物至关重要。

NF-κB通路是TLR下游研究最为广泛的信号通路。NF-κB通路的激活机制分为两条途径：经典途径由促炎因子［如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α］或病原相关分子模式（如LPS）触发，促使NF-κB抑制蛋白泛素化降解，释放NF-κB入核并诱导靶基因转录；非经典途径则由白细胞分化抗原40配体或B细胞活化因子激活，介导p52/RelB二聚体入核以促进下游基因表达^［31］。NF-κB通过调控促炎细胞因子和代谢压力信号（如内质网应激）驱动慢性炎症，成为肥胖、IR等代谢性疾病的核心枢纽。研究表明，抑制肝脏线粒体抗病毒信号蛋白可降低肝脏中NF-κB的表达，进而降低促炎细胞因子TNF-α的循环水平以改善MAFLD^［32］。该发现不仅证实了NF-κB通路在MAFLD中的关键驱动作用，也提示靶向其上游信号分子有望成为潜在的干预策略。

MAPK通路是TLR下游另一条经典的信号通路，由MAP3K、MAP2K和MAPK三级激酶级联组成。在接收到TLR4等受体的刺激信号后，该通路被逐级磷酸化激活，并分化为细胞外调节蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶、p38等主要分支。激活的MAPK（如c-Jun氨基末端激酶和p38）能够使其下游的激活蛋白1转录因子复合物入核，促进促炎因子（如TNF-α等）和促纤维化相关基因的转录，引起强烈的炎症反应、肝细胞损伤、脂质代谢紊乱以及激活细胞死亡信号，从而驱动单纯性脂肪肝向MASH的进展^［33］。研究表明，c-Jun氨基末端激酶抑制剂J27可以显著缓解高脂饮食诱导的MAFLD^［34］。由此可见，MAPK是TLR下游的关键执行者。然而，MAPK各亚型在MAFLD不同阶段的动态作用及其与TLR的具体关联尚未完全阐明，针对其亚型的选择性调控是目前转化研究的重要策略。

此外，TLR还可以激活其他信号通路。JAK-STAT通路是白细胞介素6、干扰素γ等细胞因子释放的核心调控途径。目前，TLR对JAK-STAT通路的调控主要以间接机制为主，即TLR激活后促使细胞因子释放，进而激活JAK-STAT通路^［35］，但其直接调控机制的研究仍较为匮乏。PI3K-Akt通路是胰岛素信号的核心传导者。在免疫和炎症反应中，TLR与PI3K-Akt通路之间存在交叉调控关系^［36］。例如，硫酸盐还原菌的部分结构可被TLR2识别，激活PI3K-Akt通路，最终导致促炎因子TNF-α和诱导型一氧化氮合酶的大量表达，驱动炎症反应^［37］。而在重症胰腺炎中，激活PI3K-Akt通路可以抑制TLR4及其下游的炎症信号，从而减轻炎症^［38］。由此可见，TLR通路在激活炎症反应的同时，可激活PI3K-Akt通路；而PI3K-Akt在特定背景下又可负反馈抑制TLR信号，避免炎症反应过度，维持免疫稳态。因此，在炎症活跃期适度激活其负反馈机制，有助于减轻组织损伤；而在肝纤维化进程中，则需抑制其促炎活化效应。

3 基于肠道菌群-TLR的MAFLD干预措施

3.1 益生菌、益生元与后生元

益生菌可通过调节肠道菌群稳态对MAFLD发挥防治作用。例如，乳酸杆菌和双歧杆菌已被证实可稳定肠道黏膜免疫功能^［39］；鼠李糖乳杆菌GG可通过上调TLR负调控因子抑制NF-κB通路，减少白细胞介素1β等促炎因子的产生；此外，多种乳酸菌菌株及混合益生菌还可促进抗菌肽分泌，进一步维持肠道稳态^［40］。另有研究指出，某些乳酸杆菌表面的鞭毛蛋白可能在肠上皮中触发TLR介导的免疫反应^［41］。

益生元是一类人体难以消化吸收的膳食成分，通过选择性提高益生菌等特定菌群活性以改善宿主健康。研究显示，接受益生元治疗的MASH患者，其肝脏脂肪变性程度的改善显著优于安慰剂组^［42］。

后生元指肠道菌群或发酵食品产生的有益代谢物（如丁酸），可改善肠道健康并减少肝脏脂肪堆积、炎症反应和肝纤维化^［43］。一项随机对照研究显示，联合补充丁酸、维生素D3与锌可显著降低脂肪肝指数^［44］；在感染后肠易激综合征的肠组织外植体中，乳酸杆菌来源的后生元可显著降低TLR4蛋白表达，而活菌制剂则无此效应^［45］，提示后生元可能通过直接下调TLR4的表达，降低组织对病原相关分子模式的敏感性，从而缓解炎症反应。

由此可见，相比于益生菌和益生元，后生元作为无活菌的代谢产物混合物，可避免在炎症状态下通过TLR途径过度激活免疫系统，有望成为更安全的MAFLD干预策略。

3.2 粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）

FMT可用于治疗MAFLD。动物研究表明，对肥胖个体进行健康瘦供体的FMT可减轻其体重、脂肪量并改善代谢综合征相关指标^［46］。在FMT处理的大鼠模型中，肝脏TLR4和TLR9的表达明显下调，循环促炎因子如白细胞介素1β的水平显著降低^［47］，表明FMT能够通过下调TLR4和TLR9的表达来限制全身性炎症。目前，FMT尚未获批用于临床治疗MAFLD，已有随机临床试验尝试将其应用于肥胖、代谢综合征及MAFLD^［48］。受限于样本量小、供受体异质性等原因，FMT单一干预对MAFLD病理改善的效果有限，但长期应用可能有助于减少肝脏脂肪堆积^［48-49］。

3.3 工程菌

工程菌是指通过基因工程技术人为改造遗传物质的微生物（主要是细菌），使其能够特异性表达靶向分子。例如，工程菌大肠埃希氏菌Nissle 1917（Escherichia coli Nissle 1917，EcN）-金属硫蛋白（metallothionein，MT）通过将MT基因插入pET28a质粒并转化至EcN株，以缓解镉暴露引起的肝损伤，实验显示MT表达可直接抑制TLR4/NF-κB通路的活化，减轻肝脏炎症和氧化应激。此外，EcN还能特异性调节肠道菌群，促进益生菌丰度增加，间接降低肠道炎症，并经由肠-肝轴减轻肝损伤^［50］。尽管目前大多相关研究仍处于临床前阶段，但利用工程菌靶向肠道菌群-TLR轴无疑为MAFLD的针对性治疗开辟了极具前景的新方向。

3.4 噬菌体

肠道病毒组主要由噬菌体组成，其数量远超细菌（约10∶1）。噬菌体通过调控细菌群落影响宿主健康。动物研究显示，肺炎克雷伯菌可诱发脂肪性肝炎，而靶向该菌的噬菌体治疗能显著缓解小鼠肝损伤^［51］。另外，噬菌体鸡尾酒疗法可成功治疗酒精性肝炎模型，降低粪肠球菌毒素水平并减轻肝损伤^［52］。由此可见，噬菌体疗法通过设计与递送特异性靶向此类细菌的噬菌体鸡尾酒，能有效削减肠道内致病菌载量，从源头减少LPS的产生与易位。此举直接削弱了对肝脏TLR4通路的异常激活，有助于缓解下游的慢性炎症反应与肝细胞损伤，为干预MAFLD的疾病进程提供了一种极具针对性的策略。未来还可对噬菌体进行基因改造，使其在感染特定肠道细菌后，裂解细菌同时表达并释放有益分子，如修复肠道屏障的蛋白质或抗炎因子，实现双重作用。

3.5 直接药物作用

动物研究表明，花生皮提取物、京尼平苷和异槲皮素的混合物通过调节肠道微生物群，减少革兰氏阴性菌的主要代谢产物、抑制TLR4/NF-κB信号通路，从而预防肥胖小鼠MAFLD的发生^［53］。随着对MAFLD免疫微环境与肠-肝轴相互作用机制的深入理解，靶向肠道菌群-TLR轴的药物研发有望成为未来对抗MAFLD的重要方向。

综上所述，TLR在MAFLD中表现出复杂且具双向性的免疫调节作用。一方面，针对TLR4、TLR7相关通路的治疗可以改善MAFLD；另一方面，TLR2、TLR5在肝病特定背景下可能发挥保护作用，提示基于TLR信号通路及宿主遗传背景的个体化治疗策略至关重要。进一步地，通过肠道菌群干预，如特异性靶向某些TLR配体（如LPS、鞭毛蛋白等）或富产有益代谢物（如短链脂肪酸）的功能菌群，可实现对TLR通路的精细调节，避免非特异性激活或抑制，从而为MAFLD的个体化免疫治疗提供新思路。

4 展望

肠道菌群失调可导致肠屏障功能受损，致使细菌及其代谢产物经门静脉入肝，通过激活TLR信号通路，驱动局部炎症反应、肝细胞损伤、代谢紊乱及肝纤维化进程，构成MAFLD发生与发展的重要病理基础。未来研究应深入解析MAFLD中特异性致病菌群及其代谢产物对TLR各亚型的精准调控机制，阐明TLR激活后下游信号在肝细胞、肝巨噬细胞、HSC等不同肝脏细胞类型中的异质性传递规律，以促进基础研究向临床干预的转化。在此基础上，综合运用益生菌、FMT、工程菌等微生态干预策略重建TLR信号稳态，并结合多组学整合分析与人工智能建模，有望深化对MAFLD发病机制的认知，推动其早期预警与个体化防治的精准医学进程。

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基金资助

江苏省自然科学基金(SBK20250408076)