Yes相关蛋白参与肝细胞癌发生发展的作用机制

Mechanism of action of Yes-associated protein in the development and progression of hepatocellular carcinoma

摘要

肝细胞癌（HCC）全球高发且病死率高。尽管目前手术、靶向药及免疫治疗不断发展，但因肿瘤异质性强、易转移且耐药率高等特点，患者5年生存率仍未显著提升。因此，寻找新的治疗靶点成为当务之急。Yes相关蛋白（YAP）的异常激活是HCC细胞增殖、转移及免疫逃逸的核心枢纽。本文系统综述了YAP在HCC中活化的多重调控机制，包括Hippo通路失活、G蛋白偶联受体信号激活及细胞外基质机械应力改变等对其入核功能的促进作用；归纳了YAP与Wnt通路等非经典通路的协同串扰关系，以及其通过上调程序性死亡配体1重塑免疫微环境、助力肿瘤免疫逃逸的具体作用；评述了YAP-TEA结构域转录因子抑制剂及蛋白降解靶向嵌合体等新技术的发展，并指出YAP多重调控机制的交叉作用是导致肿瘤异质性和治疗耐药的重要原因，未来靶向YAP调控网络的新型抑制剂开发、联合治疗策略及分子标志物检测体系构建，或成为推动HCC精准治疗的重要方向。

Abstract

Hepatocellular carcinoma （HCC） is highly prevalent worldwide with a high mortality rate. Despite the continuous advances in current treatment methods such as surgery， targeted drugs， and immunotherapy， there is still a lack of significant improvement in the 5-year survival rate of patients due to strong tumor heterogeneity， high metastatic potential， and a high drug resistance rate. Therefore， it is urgently needed to identify new therapeutic targets. The aberrant activation of Yes-associated protein （YAP） is a pivotal hub for cell proliferation， metastasis， and immune evasion of HCC. This article systematically reviews the multiple regulatory mechanisms underlying YAP activation in HCC， including the promotion of YAP nuclear translocation by Hippo pathway inactivation， G protein-coupled receptor signal activation， and changes in mechanical stress of extracellular matrix. Meanwhile， it summarizes the synergistic crosstalk between YAP and non-classical pathways such as the Wnt pathway， as well as its specific role in remodeling the immune microenvironment and facilitating tumor immune escape by upregulating programmed death ligand 1. In addition， it reviews the development of new technologies such as YAP-TEAD inhibitors and proteolysis-targeting chimera and points out that interactions between the multiple regulatory mechanisms of YAP is a key contributor to tumor heterogeneity and therapeutic resistance. Future research should focus on developing novel inhibitors targeting the YAP regulatory network， designing combined therapy strategies， and establishing molecular biomarker detection systems， which may become pivotal directions for promoting precise treatment of HCC.

Graphical abstract

关键词

癌， 肝细胞 / Yes相关蛋白 / 信号传导 / 肿瘤微环境

Key words

Carcinoma， Hepatocellular / Yes-associated Proteins / Signal Transduction / Tumor Microenvironment

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率持续处于较高水平，对人类健康构成重大威胁^［1］。慢性乙型/丙型肝炎、酒精性肝病以及代谢相关脂肪性肝病是HCC的主要诱因^［2］。近年来，尽管HCC的治疗手段不断进步，外科手术技术、局部消融技术及肝移植技术日趋成熟，多激酶抑制剂及免疫检查点抑制剂等全身性药物治疗也取得了重大突破^［3］，但HCC患者的总体预后仍不理想。因此，深入探索HCC发生发展的核心驱动机制并确定新型治疗靶点，成为当前HCC研究领域的关键课题。Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）作为Hippo通路的核心转录共激活因子，其促癌作用已在多种恶性肿瘤中得到证实，但多以单一促癌角色存在，如在胰腺癌^［4］、结直肠癌^［5］、肺癌^［6］、宫颈癌^［7］中，主要通过YAP-TEA结构域转录因子（TEA domain transcription factor，TEAD）复合物发挥作用，常与Wnt通路、Src激酶以及突变RIT1等关键信号节点形成协同调控网络，共同驱动肿瘤增殖、侵袭及耐药。而在HCC中，YAP的活化不仅受经典Hippo通路激酶的调控，更与肝脏慢性炎症、肝纤维化相关机械力学改变以及代谢紊乱等特有的病理微环境密切相关。针对HCC的治疗，需进一步区分YAP的不同功能亚型并实施分层干预策略，这与上述癌症单一的“通路阻断”治疗逻辑截然不同，凸显了YAP在HCC中作为复杂调控节点的独特属性。本文系统综述YAP在HCC中活化的多重调控机制及临床新技术的应用进展，旨在为未来精准治疗HCC提供新视角。

1 Hippo-YAP通路

Hippo通路是一条在进化上高度保守的信号转导通路，在维持组织器官大小、调控细胞增殖与凋亡平衡中发挥关键作用^［8］。YAP及其同源物TAZ是该通路的核心转录共激活因子。在生理状态下，Hippo激酶级联［哺乳动物不育系20样激酶1/2（mammalian sterile 20-like kinase 1/2，MST1/2）、大肿瘤抑制激酶1/2（large tumor suppressor kinase 1/2，LATS1/2）］通过磷酸化被激活，使YAP/TAZ的丝氨酸127位点发生磷酸化，进而与14-3-3蛋白结合并滞留于胞质，最终被泛素化降解。当Hippo通路被抑制或接收到促生长信号时，去磷酸化的YAP/TAZ会转运至细胞核，主要与TEAD结合，进而激活结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、富含半胱氨酸的血管生成诱导因子61（cysteine-rich angiogenic inducer 61，CYR61）等一系列促增殖、抗凋亡基因的表达，从而促进细胞增殖和组织生长^［8-9］。大量临床证据表明，YAP/TAZ在人类HCC组织中高频出现核聚集和高表达现象，且与肿瘤分级、血管浸润、转移和术后复发密切相关，提示YAP/TAZ是驱动HCC发生发展的核心癌基因，也是预测患者不良预后的独立危险因素，在HCC细胞系中敲低YAP可显著抑制细胞增殖、侵袭和转移能力^［9-10］，这些发现进一步巩固了YAP在HCC中的核心作用，也使其成为一个极具潜力的HCC治疗靶点。

2 Hippo-YAP在HCC中的调控机制

Hippo通路的激活受多种上游信号的调控，其中Motin家族成员血管动蛋白（angiomotin，AMOT）在维持细胞间接触抑制、调控Hippo通路活性中具有关键作用。AMOT基因位于人类Xq23染色体上，主要由AMOT-p80和AMOT-p130两种剪接形式组成，可通过磷酸化和翻译后修饰与Hippo通路的核心成分相互作用，从而调节Hippo信号转导^［10-12］。研究表明，AMOT-p130是YAP介导的肝上皮细胞增殖和肿瘤发生的必需条件^［11］。在HCC进展中，AMOT-p130的磷酸化与非磷酸化两种功能状态呈现出截然不同的作用：当AMOT-p130以支架蛋白形式发挥作用时，可促进LATS1/2对YAP的磷酸化，并使YAP滞留于细胞质中，减少CTGF、CYR61等下游增殖相关靶基因的激活，进而抑制肝上皮细胞的异常增殖，发挥潜在的抑癌作用^［11-12］；而当AMOT-p130处于非磷酸化状态时，则促进YAP的核定位和转录活性，增强YAP与TEAD的结合能力，并激活下游靶基因，推动肝上皮细胞的过度增殖，促进肿瘤的发生发展^［13］。此外，代谢感应器AMP活化的蛋白质激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）也是Hippo通路上游的重要调控因子。AMPK最初被认为是一种肿瘤抑制因子，在葡萄糖缺乏时，可与Hippo肿瘤抑制信号协同诱导致癌性YAP的磷酸化，进而抑制肿瘤细胞的生长和代谢^［14］。但随着研究的深入，发现AMPK在不同细胞状态下的癌症进展中也可发挥致癌作用，其在HCC中的具体作用机制仍有待进一步探索^［15］。

纹状蛋白相互作用磷酸酶-激酶复合物（striatin-interacting phosphatase and kinase complex，STRIPAK）是一种非典型的蛋白磷酸酶2A复合体，可通过整合Hippo通路的多种细胞信号，进而调节细胞增殖和存活。MST1/2是Hippo通路核心激酶模块的关键调节因子，也是STRIPAK的下游效应器，可通过调节细胞生长、增殖与凋亡发挥肿瘤抑制作用。在HCC中，STRIPAK的表达上调，可通过蛋白磷酸酶2A介导MST1/2去磷酸化，降低MST1/2活性，进而抑制下游LATS1/2的激活，最终导致YAP/TAZ磷酸化，促进HCC细胞的生长和转移^［16-17］，提示STRIPAK复合物有望成为HCC治疗的潜在靶点。

3 非Hippo通路依赖性的调控机制

3.1 G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）信号级联：对YAP/TAZ活性的双向调控

GPCR信号级联在肿瘤生长、转移及免疫反应中发挥核心作用^［18］。不同类型的GPCR及其偶联的G蛋白对YAP活性具有双向调控作用：Gα12/13蛋白、Gαq/11蛋白偶联的受体，可通过激活溶血磷脂酸受体介导的细胞骨架重排抑制LATS，从而激活YAP；而Gαs蛋白偶联的受体则通过激活蛋白激酶A促进LATS介导的YAP抑制^［19］。神经肽FF受体2（neuropeptide FF receptor 2，NPFFR2）作为GPCR家族的成员，在75%的HCC组织中表达显著上调，可通过激活大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog，RAS）同源基因家族成员A（RhoA）/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶信号通路，促使YAP核转位，进而促进肝脏肿瘤恶性化，尤其在晚期HCC患者中，NPFFR2的表达上调更为显著，提示NPFFR2抑制剂有望成为晚期HCC治疗的潜在选择^［20］。

3.2 代谢重塑：YAP驱动的糖酵解与谷氨酰胺分解

肿瘤细胞具有独特的代谢特征，其中有氧糖酵解（即Warburg效应）是癌细胞适应缺氧、营养匮乏和基质硬化等恶劣微环境的核心代谢方式^［21-22］。Warburg效应最早在大鼠HCC模型中被观察到，后续研究证实其在HCC中显著增强，已成为HCC的核心代谢标志，其关键酶［如葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）］在HCC中高表达，可促进细胞增殖、侵袭和耐药等过程，驱动疾病进展^［23］。YAP可通过直接或间接调控代谢相关基因的表达，促进肿瘤细胞的糖酵解过程^［24］。例如，当细胞外基质（extracellular matrix，ECM）刚度增加时，YAP可间接激活c-Jun氨基末端激酶/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，促使自身去磷酸化并核定位，进而上调GLUT1等糖酵解分子表达，增强有氧糖酵解过程，加速HCC细胞迁移。同时，YAP是GLUT1的上游调控因子，其激活可上调GLUT1表达，增加葡萄糖摄取，增强有氧糖酵解，促进HCC细胞增殖^［25］。

谷氨酰胺（glutamine，Gln）是血浆中最丰富的氨基酸，可为癌细胞提供碳和氮源。中性氨基酸转运蛋白2、谷氨酰胺酶是Gln的重要转运体，可介导Gln的摄取，二者高表达与肿瘤进展和不良预后相关^［26］。研究证实，YAP可促进Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因突变型结直肠癌丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2、人表皮生长因子2阳性乳腺癌谷氨酰胺酶的表达，从而促进Gln的摄取和代谢，促进肿瘤生长和增殖，敲低YAP1或使用维替泊芬等抑制剂处理则会显著抑制Gln代谢^［27-28］。这一结果进一步印证了YAP驱动的Gln代谢对肿瘤代谢的调控作用。

3.3 机械应力：HCC中YAP/TAZ激活的关键微环境因素

ECM是肿瘤微环境的重要组成部分，可通过硬度、弹性等机械特性影响HCC细胞的生物学行为^［29］，ECM机械应力对HCC细胞的作用通常通过成纤维细胞对硬化ECM的机械感应完成。在HCC发展过程中，ECM的组成和结构发生改变，导致ECM硬度增加并形成“纤维化微环境”，这种机械特性的改变通过机械转导机制影响HCC细胞的增殖和转移^［30］。Hippo/YAP/TAZ通路是多种机械信号汇聚的枢纽，YAP/TAZ被激活后，会转位到细胞核并调控与细胞增殖相关基因的转录。具体而言，细胞可通过整合素受体感知ECM硬度的变化，聚集并激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B、MAPK/胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等多条促癌通路，导致YAP/TAZ激活，驱动HCC发展。此外，YAP/TAZ的激活也可独立于经典的Hippo通路，直接响应ECM机械应力，上调控制细胞增殖和生长的各种靶基因表达^［31］，影响HCC细胞的增殖和迁移。

3.4 表观遗传调控：靶向抑制YAP及其在HCC中的作用

微RNA（microRNA，miR）-375/YAP负反馈环在HCC发生发展及耐药中发挥重要作用。miR-375在HCC患者的肿瘤组织中表达下调^［32］，可直接靶向YAP mRNA的3'非翻译区，负向调控YAP的表达，进而抑制HCC细胞的增殖和侵袭；同时，miR-375的异位表达还能抑制YAP下游靶点CTGF mRNA的水平，干扰YAP信号输出。因此，miR-375是靶向Hippo-YAP信号轴、预防HCC发生发展的潜在治疗靶点^［33］。

长链非编码RNA肺腺癌转移相关转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）与YAP的相互作用亦受到关注。MALAT1在包括HCC在内的多种恶性肿瘤中呈高表达，其表达水平与肿瘤进展及患者不良预后显著相关^［34-36］。癌症干细胞作为介导肿瘤发生、转移、复发和耐药的关键细胞亚群，其干性维持依赖于YAP的调控^［34］，而MALAT1可通过竞争性内源RNA机制参与这一调控过程。研究发现，MALAT1在HCC干细胞中可作为竞争性内源RNA吸附miR-375，从而解除miR-375对YAP的转录抑制作用，YAP表达上调后进入细胞核，激活下游转录程序，上调髓细胞白血病1蛋白等干性因子，最终增强并维持HCC干细胞自我更新、成瘤和耐药等特性^［35］。MALAT1/miR-375/YAP1调控轴的发现，为HCC治疗提供了潜在的分子靶标。此外，临床数据研究显示，高表达的MALAT1与更短的总体生存期、无病生存期和无进展生存期显著相关，并与肿瘤尺寸、肿瘤-淋巴结-转移分期等不良临床病理特征呈正相关，提示MALAT1是一个强有力的预后预测因子，具备成为HCC预后标志物的临床应用潜力^［36］。

4 YAP与非经典信号通路的串扰

4.1 YAP与Wnt/β-联蛋白（β-catenin）通路的交互作用

生理状态下，Hippo通路可通过抑制YAP/TAZ活性，间接抑制Wnt/β-catenin通路的异常激活，维持细胞生理功能的稳定；而当肿瘤发生时，Hippo通路失活导致YAP/TAZ激活，激活的YAP与β-catenin相互作用，促进β-catenin核转位，二者协同激活下游靶基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。例如，YAP/TAZ与β-catenin可共同调控CTGF、CYR61等基因的表达，为肿瘤细胞的生长和转移提供有利微环境^［37］。此外，Wnt/β-catenin通路的激活也可反馈调节Hippo通路。研究表明，在活体脊椎动物模型中，Wnt/β-catenin信号通路通过β-catenin降解复合体的动态变化调控YAP/TAZ活性：Wnt激活可增强YAP/TAZ活性，而Wnt抑制则减弱其活性^［38］。这一结论与此前提出的模型相印证^［39］，对相关疾病尤其是癌症的研究具有潜在启示作用。在HCC患者中，15%～30%存在β-catenin编码基因连环蛋白β1功能获得性突变，T盒转录因子3（T-box transcription factor 3，TBX3）作为Wnt/β-catenin下游的抑癌因子，可通过TBX3-磷脂酶D1-YAP/TAZ轴抑制连环蛋白β1突变HCC的进展。因此，靶向Hippo-YAP/TAZ通路可能成为TBX3低表达型HCC的潜在治疗靶点^［40］。

4.2 YAP与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/RAS/RAF/MEK/ERK通路正反馈环

EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK信号通路是一条经典的促癌通路，与Hippo通路之间存在广泛的相互作用。其中，EGFR是一种典型的跨膜受体，可通过配体激发启动信号级联，激活下游效应器，促进肿瘤发展及耐药；HCC的癌症基因组图谱多平台分析显示，EGFR是RAS/RAF/MEK/ERK通路的主调节器^［41-42］，激活的EGFR/RAS信号可通过多种机制抑制Hippo通路，从而解除对下游效应因子YAP/TAZ的抑制，共同促进癌症发生和转移。例如，RAF可直接结合并抑制MST的激活；MAPK通路中的ERK/JNK（c-Jun 氨基末端激酶）磷酸化Ajuba等支架蛋白，进而抑制LATS活性，阻止YAP/TAZ失活。此外，激活的YAP/TAZ与TEAD结合后，可上调EGFR配体等成分的表达，形成一个强化自身信号并抑制Hippo的正反馈循环。这一正反馈循环是YAP介导索拉非尼耐药的核心机制，在HCC靶向治疗中发挥关键作用^［43-44］，也为联合使用YAP抑制剂与索拉非尼提供了坚实的理论依据。

4.3 YAP与转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）/SMAD通路的协同作用

TGF-β/SMAD信号通路在肿瘤中发挥双重作用：早期以抑癌效应为主，晚期则转向促癌功能。在肿瘤早期，该信号通路主要通过诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖发挥作用，例如，TGF-β靶基因CYR61在HCC组织和细胞系中的表达下调，且其低表达与患者不良预后显著相关。当Hippo信号失活时，TGF-β激活的SMAD蛋白可以与CYR61启动子上的YAP/TEAD4形成复合物，协同刺激CYR61基因转录，在HCC中发挥抑制作用^［45］。在HCC晚期，可通过上皮-间质转化促进肿瘤进展。SMAD2/3作为TGF-β信号通路的关键下游基因，其异常激活在HCC中具有明确促肿瘤作用：TGF-β可通过诱导SMAD2/3磷酸化，上调HepG2细胞中YAP/TAZ的表达，进而强力诱导上皮间质转化相关转录因子及间质蛋白的表达，推动HCC细胞从上皮表型向间质表型转换，促进肿瘤侵袭和转移^［46-47］。

5 YAP在肿瘤微环境重塑中的核心作用

在肿瘤发展过程中，YAP可通过直接或间接作用上调免疫抑制分子，介导肿瘤免疫逃逸。其中，YAP液-液相分离作为其功能激活的核心非经典调控机制，可显著放大这一免疫逃逸效应，并成为HCC免疫治疗耐药的关键驱动因素。在HCC患者中，YAP可直接结合程序性细胞死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）的启动子区域，促进其转录活性^［48-49］。同时，YAP通过液-液相分离形成无膜凝聚体，招募TEAD家族等转录共激活因子，协同增强PD-L1的转录效率，激活白细胞介素1β/趋化因子配体2通路，招募M2型巨噬细胞和辅助性T细胞2向肿瘤微环境浸润。此外，YAP液-液相分离驱动CTGF、CYR61等下游靶基因的高表达，诱导并加速巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化，最终导致CD8⁺ T细胞功能耗竭、肿瘤相关巨噬细胞浸润增加，使肿瘤细胞得以逃避机体免疫系统的监视与杀伤，进而削弱免疫检查点抑制剂的治疗效能^［50-51］。相反，YAP液-液相分离缺陷会导致其靶基因转录水平下降、肿瘤增殖减缓，并显著增强肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。这提示，阻断YAP-PD-L1通路能够逆转肿瘤免疫抑制微环境，为YAP抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用提供了充分的理论依据（图1，表1）。

6 靶向YAP通路的治疗策略与临床转化前景

随着对YAP信号网络调控机制及致癌作用的深入探索，靶向YAP通路已成为当前HCC治疗领域的核心研究方向。其中，直接靶向YAP-TEAD是目前研究最成熟的治疗靶点。维替泊芬是首个被发现可阻断YAP-TEAD结合、抑制YAP诱导致癌因子生长的小分子^［52］，但因其受效价低、选择性差及光毒性强的限制，目前暂不推荐作为HCC标准治疗方案。相比之下，借助高通量筛选与结构导向设计开发的YAPD93A、TED-347、DC-TEADin02等新一代抑制剂，可直接结合YAP或TEAD的关键结构域，破坏二者相互作用，从而有效抑制YAP活性，展现出强效抑瘤效果^［53］。此外，新型吲哚基TEAD共价抑制剂CV-4-26，可通过与TEAD2的Cys380残基共价结合，阻断YAP-TEAD相互作用，下调靶基因表达，诱导细胞周期阻滞与凋亡，在实验中，其对HCC异种移植瘤生长的抑制率达75%，与索拉非尼联用时抑制率可提升至93%，为HCC尤其是YAP高激活的难治性HCC亚型治疗提供了潜在候选药物^［54］。

蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）、纳米递送系统等新技术的兴起，为YAP通路治疗突破传统局限提供了全新解决方案。PROTAC技术通过设计“双功能嵌合体分子”，一端结合靶蛋白（YAP、TAZ或TEAD），另一端招募E3泛素连接酶，引导靶蛋白泛素化降解，从而实现更彻底的通路抑制，有望克服抑制剂耐药问题^［55］。研究证实，PROTAC分子40可高效实现TEAD靶向降解，对Hippo通路异常激活的癌细胞具有显著的增殖抑制、细胞周期调控及促凋亡作用，且在动物模型中展现出优异的抗肿瘤疗效和良好的安全性，已成为TEAD过度激活相关癌症的潜在治疗候选分子^［56］。纳米递送系统则有效解决了YAP特异性核酸药物体内稳定性差、靶向性不足的问题，如靶向去唾液酸糖蛋白受体的半乳糖基化纳米颗粒和衍生物已在实验中用于递送小干扰RNA和miRNA至肝细胞，且证实其在人类肝细胞系及鼠的肝脏中显示出高效转导能力，目前正被探索用于肝恶性肿瘤的治疗，但仍需进一步临床验证以明确其临床价值^［57］。

7 小结与展望

YAP异常活化是肿瘤发生发展的核心驱动力，其入核激活受多重机制调控：经典Hippo通路失活解除对其的磷酸化抑制，GPCR信号异常激活传递促活化信号，ECM机械应力的改变则通过细胞骨架传导推动其入核。此外，YAP还与Wnt等非经典通路协同串扰，并通过上调PD-L1表达、招募M2型巨噬细胞构建免疫抑制微环境，助力肿瘤免疫逃逸。在干预策略方面，YAP-TEAD转录复合物抑制剂及PROTAC等新技术展现出潜在治疗价值，但其临床转化仍面临多重挑战：其一，YAP兼具促癌与维持肝脏再生、肠道稳态等生理功能，其双重角色导致治疗窗口狭窄，系统性抑制易引发肝损伤、肠道萎缩等副作用；其二，激活机制异质性强，核内相分离特性进一步增加了干预难度。此外，YAP无典型酶活性结构域导致直接靶向药物匮乏，与程序性细胞死亡受体1抑制剂的协同作用机制不明，加之HCC病因差异与肝硬化影响，疗效难以预测。因此，未来研究应聚焦于3个方向：（1）开发特异性靶向YAP液-液相分离或YAP-TEAD相互作用的新型药物，提高干预精准性；（2）解析不同病因HCC中YAP的激活机制差异，构建基于YAP活性的分子分型体系，实现精准分层治疗；（3）探索“间接靶向上游调控通路”的治疗策略，在避免干扰YAP生理功能的同时阻断其促癌信号。只有突破这些核心瓶颈，才能推动YAP靶向治疗从基础研究走向HCC临床实践的转化。

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