盐酸奈必洛尔中潜在遗传毒性杂质的合成及检测方法的建立

摘要

目的:合成N-亚硝基奈必洛尔以获取该杂质对照品，开展原料药中N-亚硝基奈必洛尔的检测方法的建立及比较研究。方法:合成产物经高分辨质谱、核磁共振碳谱及核磁共振氢谱确证产物结构，差式扫描量热仪（differential scanning calorimeter, DSC）测定含量，用作对照品进行超高效液相色谱-四级杆-飞行时间高分辨质谱联用（ultra high performance liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry, UPLC Q-TOF）、超高效液相色谱-四级杆串联质谱联用（ultra high performance liquid chromatograph triple quadrupole mass spectrometry, UPLC-QQQ）、UPLC这3种仪器检测方法的研究。结果:合成N-亚硝基奈必洛尔，DSC测得产物含量均值99.26%。UPLC Q-TOF检测限为30 ng·mL^-1,定量限为60 ng·mL^-1;UPLC-QQQ和UPLC方法检测限分别为1及7.5 ng·mL^-1,定量限分别为3及15 ng·mL^-1,线性范围分别为3～300及15～300 ng·mL^-1,回收率范围分别为98.13%～105.93%及86.75%～92.01%,均符合要求。结论:该杂质合成方法具备可行性，开发的3种检测方法均简单方便、专属性良好，UPLC Q-TOF适用于限度检测，UPLC-QQQ及UPLC适用于定量检测，可为不同质量控制需求提供参考。

关键词

盐酸奈必洛尔 / 遗传毒性杂质 / 超高效液相色谱-串联质谱 / 含量测定 / 原料药相关亚硝胺杂质