以酸敏感腙键为连接子的靶向NGR肽修饰阿霉素的合成与性能研究

摘要

目的:合成以NGR(Asn-Gly-Arg)序列为靶向肽，酸敏感腙键为连接子的阿霉素(doxorubicin, DOX)前药，并探究该前药对氨肽酶N过表达的肿瘤细胞的增殖抑制作用和靶向作用。方法:采用固相和液相相结合的方法合成DOX前药，优化其合成工艺并探究腙键的酸敏感性；采用人结肠癌细胞HT29(氨肽酶N不表达)和小鼠乳腺癌细胞4T1(氨肽酶N过表达)对DOX前药的细胞毒性和靶向性进行评价。结果:当肽酰肼和DOX的投料比为4∶1,反应时间为4 h时，可以得到纯度较高的DOX前药；DOX前药在甲醇中的稳定性高于在水中，并且酸性增强、稳定性降低，体现腙键的酸敏感性；DOX前药对氨肽酶N受体过表达的4T1细胞表现出选择性的细胞毒性。结论:合成的DOX前药对肿瘤细胞中过表达的氨肽酶N受体具有靶向作用，其结构中的腙键可在弱酸性的肿瘤微环境中特异性裂解释放DOX,从而赋予DOX双重靶向性，以减轻其对正常细胞的毒副作用。

关键词

多肽偶联药物 / NGR序列 / 阿霉素 / 氨肽酶N / 抗肿瘤药物