抗精神病药临床试验的非劣效界值确定

摘要

目的:抗精神病药的临床试验兼具患者管理和伦理学的特殊性，应增加相关非劣效试验，其中非劣效界值的选择成为难题。本研究以阳性对照药阿立哌唑为例，探讨合理的非劣效界值及其选择方法，为抗精神病药同类研究设计提供参考。方法:选择阳性与阴性症状量表总分（PANSS）下降值为分析指标，参考美国FDA推荐的固定界值法（the fixed margin method）,结合临床专家共识，确定非劣效界值（M₂）。首先，基于阿立哌唑与安慰剂对照研究的文献数据，通过模型化荟萃分析（MBMA）,获得阿立哌唑净效应（扣除安慰剂效应）的药效特征并探索影响因素，为不同疗程的数据合并分析提供依据。其次，通过Meta分析，纳入阿立哌唑与安慰剂对照研究的文献数据，估算阿立哌唑治疗效应及其95%CI,将95%CI的绝对值下限作为净效应（entire effect,M₁）。随后，收集文献中抗精神病药临床试验的M₂取值范围，估算其相应的样本量，结合临床可接受样本量的专家共识确定M₂。结果:MBMA提示，阿立哌唑治疗6周时已接近疗效平台。通过Meta分析，获得阿立哌唑治疗6周后的净效应为11.39 （95%CI:9.72,13.06）,即M₁为9.72。当前临床文献中，精神分裂症的非劣效临床试验M₂取值较宽，分布在5～8之间。对于仿制药，假设单侧α=0.025,把握度（power）为80%,公共标准差SD为18,每组样本量估算为122例，所对应的M₂为6.5,类似于美国FDA的临床终点生物等效试验，可达到桥接目的。对于创新药，以大约50%的M₁（9.72）作为非劣效界值时，即M₂为5,每组对应的样本量应为205例，考虑到患者管理和照料的难度，此为临床可接受的样本量。结论:设计以PANSS下降值为疗效指标、阿立哌唑为对照的抗精神病药非劣效试验，仿制药的M₂可取6.5,创新药可取5.0。本研究为其他阳性对照药在同类试验设计中，M₂的选取提供了重要依据和启发。

关键词

精神分裂症 / 阿立哌唑 / 非劣效界值 / 非劣效试验