儿科用热毒宁注射液刚离乳Beagle犬单次及4周重复给药毒性试验伴随毒代动力学试验研究

摘要

目的:研究儿科用热毒宁注射液（Reduning, RDN）对刚离乳(postnatal day₄₉,PND₄₉)Beagle犬单次和4周静脉给药长期毒性及伴随毒代动力学，为临床儿童用药风险评估提供参考。方法:单次给药毒性研究中，刚离乳Beagle犬窝内分组后24 h内给药RDN原液30 mL·kg^-1(生药78 g·kg^-1)。4周重复给药毒性研究中，刚离乳Beagle犬窝间分组后给予RDN原液2.0,5.0和10.0 mL·kg^-1·d^-1,进行临床观察及生长发育、认知能力和神经行为、生殖功能指标、免疫指标以及组织病理学检查。首次和末次给药后检测血浆中主要成分栀子苷和绿原酸的含量，计算T_max,t_1/2,AUC和C_max等毒代动力学参数。结果:在单次给药毒性研究及4周重复给药毒性研究中，仅见各剂量组刚离乳Beagle犬出现间歇性排稀便、呕吐和流涎等与药理作用放大相关的体征，未发现与儿科用RDN相关的明显毒性体征。伴随毒代动力学研究结果表明，栀子苷和绿原酸在体内的暴露及消除过程呈线性动力学特征，无蓄积倾向。结论:儿科用RDN注射液最大耐受量（maximum tolerated dose, MTD）>78 g·kg^-1生药，在4周重复给药毒性研究中的最大无有害作用剂量（no observed adverse effect level, NOAEL）为生药26.0 g·kg^-1,是犬等效剂量的10倍，临床剂量的20倍，药效学剂量的33.3倍。

关键词

热毒宁注射液 / 中药注射剂 / 儿科用药 / 刚离乳动物试验 / Beagle犬 / 安全性评价