咪唑[1,2-a]嘧啶类人体尿酸盐转运体抑制剂的设计、合成与构效关系研究

楼金芳; 李大伟; 徐思聪; 陈强; 张金柱; 张剑; 李园园; 谭世界; 郭军凯; 邵谦; 刘雪松; 苗雷

doi:10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.20.012

中国新药杂志 ›› 2025, Vol. 34 ›› Issue (20) : 2217 -2223. DOI: 10.20251/j.cnki.1003-3734.2025.20.012

咪唑[1,2-a]嘧啶类人体尿酸盐转运体抑制剂的设计、合成与构效关系研究

楼金芳, 李大伟, 徐思聪, 陈强, 张金柱, 张剑, 李园园, 谭世界, 郭军凯, 邵谦, 刘雪松, 苗雷

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摘要

本研究旨在设计并合成具有人体尿酸盐转运体1（human urate anion transporter 1,hURAT1）抑制活性的苯溴马隆（benzbromarone,BBR）迭代分子并研究其构效关系。基于BBR的构效关系及肝毒性机制，利用计算机辅助药物设计（computer-aided drug design,CADD）技术进行结构优化，通过核磁共振氢谱（¹H-NMR）、液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）等手段进行结构确证。构建稳转细胞模型评估hURAT1抑制活性，获得以咪唑[1,2-a]嘧啶为核心骨架的一系列化合物，其中化合物1和化合物10具有较强的hURAT1抑制活性。本研究使用的迭代设计策略具有科学性，深化了对h URAT1抑制剂构效关系的认知，验证了该类化合物结构与抑制效果间的复杂性，为开发新一代抗高尿酸血症药物提供了重要参考。