咪唑[1,2-a]嘧啶类人体尿酸盐转运体抑制剂的设计、合成与构效关系研究

摘要

本研究旨在设计并合成具有人体尿酸盐转运体1（human urate anion transporter 1,hURAT1）抑制活性的苯溴马隆（benzbromarone,BBR）迭代分子并研究其构效关系。基于BBR的构效关系及肝毒性机制，利用计算机辅助药物设计（computer-aided drug design,CADD）技术进行结构优化，通过核磁共振氢谱（¹H-NMR）、液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）等手段进行结构确证。构建稳转细胞模型评估hURAT1抑制活性，获得以咪唑[1,2-a]嘧啶为核心骨架的一系列化合物，其中化合物1和化合物10具有较强的hURAT1抑制活性。本研究使用的迭代设计策略具有科学性，深化了对h URAT1抑制剂构效关系的认知，验证了该类化合物结构与抑制效果间的复杂性，为开发新一代抗高尿酸血症药物提供了重要参考。

关键词

人体尿酸盐转运体1 / 分子设计 / 生物活性 / 计算机辅助药物设计 / 构效关系